JP2013177450A - 17−(3−ヒドロキシプロピル)−3,17−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による3−オキソ−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトンの生成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I)の17(3−ヒドロキシプロピル)−3、17−ジヒドロキシアンドロスタンの無金属酸化による式(II)の3−オキソ−プレグナン−21,17−カルボラクトン及び式(III)の3−オキソ−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトンの生成方法に関する。さらに、本発明は、6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトン(IV)のジクロロメタン・1/2溶媒化合物、及びドロスピレノンの生成方法にも関する。
【選択図】なし
Description
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり;
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素、メチル又はエチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R13は、水素、メチル又はエチルであり;
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される17−(3−ヒドロキシプロピル)−3,17−ヒドロキシアンドロスタンが、触媒量の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩と反応せしめられ、下記式II:
臭化物の添加を伴わない場合、第二アルコールのその対応するケトンへのTEMPO−触媒された酸化は、より高い過剰の次亜塩素酸と必要とする[3〜4モル当量のCa(OCl)2、従って6〜8モル当量のOCl-(S. Tori など. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466)。
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム又はtert−ブチル次亜塩素酸塩が好ましくは、酸化剤として使用される。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体(TEMPO誘導体)が触媒量で使用され、それによりその量は好ましくは、1〜5モル%、特に好ましくは1〜1.5モル%である。
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素又はメチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−17α−プレグナン−21,17−カルボラクトン、及び下記式III a:
で表される3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトンの生成のために特に適切であり、ここで出発材料として、下記一般式Ia:
で表される17−(3−ヒドロキシプロピル)−3,17−ジヒドロキシアンドロスタンが使用される。
式IIa及びIII a[式中、R6a, R7a, R9, R11が水素であり;
R6b及びR7bが共に、-CH2基であり;
R10がメチルであり;
R15及びR16が共に-CH2基である]
の化合物の生成が特に適切であり、ここで式Ibの化合物が出発材料として使用される。
他方では、IbはIIbに酸化され得、そしてpH<5で酸性条件下での作業される反応混合物による同じポットにおいてIII bに直接的に転換され得る。
生成方法:
一般的操作方法1(GOP1):式IIの化合物の合成:
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g(1mモル)のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(230.7mモル)及び8.20g(82mモル)の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、12.5g(76.5mモル)のリン酸ナトリウム及び10.6g(55.8mモル)の二硫化ナトリウム(Na2S2O5)及び121mlの水から成る水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
式Iの化合物76.9mモルを、135mlのジクロロメタンに溶解するか又は懸濁する。最初に、0.15g(1mモル)のTEMPOを、15℃で前記混合物に添加した。114mlの水中、134gの15.25%の次亜塩素酸ナトリウム水溶液(230.7mモル)及び8.20g(82mモル)の炭酸水素カリウムから成る溶液の添加を実施し、ここで9.1のpH値を設定する。反応の完結の後、過剰の酸化剤を、121mlの水中、10.6g(55.8mモル)の二硫化ナトリウム(Na2S2O5)の水溶液を添加することにより、15℃で急冷する。
GPO1に従って得られた式II(R5=OH)の化合物0.1モルを、65mlのテトラヒドロフラン又はジオキサンに懸濁し、そして5mlの20%硫酸の添加により、pH=1に酸性化する。室温で、反応混合物の撹拌を、脱水の完結まで、続ける。
式III の生成物の単離を、90mlの水の添加による沈殿により実施する。沈殿された生成物を、濾過し、水により中性に洗浄し、そして乾燥する。
GOP1に従って、30g(0.0769モル)の17α−(3−ヒドロキシプロピル)−6β,7β;15β,16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β,5β,17β−トリオールを反応せしめる。反応の間、生成物6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトンが、そのジクロロメタン・1/2溶媒化合物の形で蓄積する。過剰の酸化剤を破壊した後、及びGOP1に従って作業した後、27gの6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物(0.0630モル)(82%の理論値)を単離する。[α]D 20=-61°(C=1.0;CHCl3);融点=121℃;
IR: θ= 3483 cm-1 (OH); θ= 1757 cm-1 (C=O, ラクトン);θ = 1708 cm-1 (C=O);θ= 1200 cm-1 (0-C=O); θ= 1011 cm-1 (C-O)。
GOP2に従って、30g(0.0769モル)の17α−(3−ヒドロキシプロピル)−6β,7β;15β,16β−ジメチレン−アンドロスタン−3β,5β,17β−トリオールを反応せしめる。過剰の酸化剤を、GOP2に従って破壊した後、その反応混合物を、10%硫酸溶液により、pH=1に酸性化し、そして25℃で30分間、撹拌する。GOP2に従って作業した後、21.5gの6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−エン−21,17−カルボラクトン(0.059モル)(76.7%の理論値)を単離する。
GOP3に従って、30g(70.25mモル)の6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトンジクロロメタン・1/2溶媒化合物(例1からの)を反応し、24.30gのドロスピレノン(収率:94.5%)を得る。
Claims (23)
- 下記式II:
R6aは、水素、R5と共に二重結合、又はR7aと共に-CH2基であり;
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素、メチル又はエチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R13は、水素、メチル又はエチルであり;
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−プレグナン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、下記式I:
で表される化合物と、少なくとも3モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、触媒量の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で少なくとも8.0のpHで反応せしめることを含んで成る方法。 - 下記式IIa:
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素又はメチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−17α−プレグナン−21,17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia:
で表される化合物が反応せしめられる請求項1記載の方法。 - 下記式III :
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素、メチル又はエチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R13は、水素、メチル又はエチルであり;
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトンの生成方法であって、
a)下記一般式I:
R6a、R6b、R7a、R7b、R10、R11、R13、R15、R16は一般式III におけるのと同じ意味を有する]
で表される化合物と、少なくとも3モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は2相ジクロロメタン−水混合物中、1〜5モル%の2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpH及び0〜15℃の温度で反応せしめ、下記式II:
で表される化合物を形成し;
b)続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する、段階を含んで成る方法。 - 下記式III :
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシカルボニル、C1-C4-チオアシル、又はR6aと共に-CH2基であり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素、メチル又はエチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R13は、水素、メチル又はエチルであり;
R15は、水素、C1-C4-アルキル、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−プレグン−4−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法であって、
a)下記一般式I:
で表される化合物と、少なくとも3モル当量の酸化剤としての有機又は無機次亜塩素酸塩とを、ジクロロメタン又は2相ジクロロメタン−水混合物中、触媒量の2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−N−オキシド誘導体の存在下で、少なくとも8.0のpHで反応せしめ、下記式II:
で表される化合物を形成し;
b)式IIの化合物を単離し;
c)続いてpH<5で、任意には、酸の存在下で水を排除する;
段階を含んで成る方法。 - 下記式IIIa:
R6bは、水素、R7bと共に-CH2基、又は二重結合であり;
R7aは、水素、C1-C4-アルコキシカルボニル、又はC1-C4-チオアシルであり;
R7bは、水素、又はR6bと共に-CH2基であり;
R9は、水素、R11と共に二重結合、又はR11と共にエポキシ基-O-であり;
R10は、水素又はメチルであり;
R11は、水素、R9と共に二重結合、又はR9と共にエポキシ基-O-であり;
R15は、水素、R16と共に-CH2基、又は二重結合であり;
R16は、水素、R15と共に-CH2基、又は二重結合である]
で表される3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトンの生成のために、下記式Ia:
で表される化合物が反応せしめられる請求項4又は5記載の方法。 - 1〜5モル%の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド誘導体が使用される請求項5〜8のいずれか1項記載の方法。
- 1〜1.5モル%の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシドが使用される請求項5〜9のいずれか1項記載の方法。
- 3〜6モル当量のアルカリ次亜塩素酸塩が使用される請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 3〜4モルの当量の次亜塩素酸ナトリウムが使用される請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応溶液のpHが、8.5〜10.0である請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応溶液のpHが、炭素水素カリウムにより設定される請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応温度が0〜15℃である請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 酸化反応の完結後、過剰の次亜塩素酸塩試薬を急冷するための還元剤が、反応混合物に添加される請求項1〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記環元剤が、5以上のpHで、塩基又は塩基性緩衝液の添加と共に添加される請求項16記載の方法。
- アルカリ亜硫酸水素水溶液が、還元剤として使用される請求項16又は17記載の方法。
- 還元剤として、亜硫酸水素ナトリウム又は亜硫酸水素カリウムが、二硫化ナトリウム又は二硫化カリウムの水溶液の形で使用される請求項16〜18のいずれか1項記載の方法。
- リン酸ナトリウム(Na3PO4)が、塩基又は塩基性緩衝液として使用される請求項17〜19のいずれか1項記載の方法。
- 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物。
- 6β,7β;15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−17α−プレグナン−5β−オール−21,17−カルボラクトン−ジクロロメタン・1/2溶媒化合物と、酸とを反応することを含んで成る、ドロスピレノンの生成方法。
- 前記酸が、硫酸、エン酸又はパラ−トルエンスルホン酸である請求項22記載の方法。
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