TWI392683B - 以１７-（３-羥基丙基）-３，１７-二羥基雄甾烷之無金屬氧化製造３-酮基-孕甾-４-烯-２１，１７-碳內酯之方法 - Google Patents

以１７-（３-羥基丙基）-３，１７-二羥基雄甾烷之無金屬氧化製造３-酮基-孕甾-４-烯-２１，１７-碳內酯之方法 Download PDF

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Description

以17-(3-羥基丙基)-3,17-二羥基雄甾烷之無金屬氧化製造3-酮基-孕甾-4-烯-21,17-碳內酯之方法
本發明係關於製造3－酮基－孕甾烷－21,17－碳內酯以及3－酮基－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯之方法，尤其係關於製造3－酮基－17α－孕甾烷－21,17－碳內酯以及3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯之方法。此外，本發明係關於6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－5β－醇－21,17－碳內酯之二氯甲烷半溶劑合物。
藥理學活性甾類－21,17－碳內酯之實例為依普利酮(eplerenone)(9α,11α－環氧基－7α－甲氧羰基－3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯)、屈螺酮(6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯)、螺內酯(7α－醯硫基－3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯)、烯睾丙內酯(canrenone)；(3－酮基－17α－孕甾－4,6－二烯－21,17－碳內酯)及普利酮(prorenone)(6β,7β－亞甲基－3－酮基－17α－孕甾－4,6－二烯－21,17－碳內酯)。
甾類－21,17－螺內酯之形成可藉由在釕催化劑(EP 918791)存在下，用合適之氧化劑氧化相應17－羥基－17－(3－羥基丙基)甾類來進行，
於合適之氧化劑諸如鉻酸(Sam et al.J.Med.Chem.1995,38,4518－4528)、氯鉻酸吡錠鎓(EP 075189)、重鉻酸吡錠鎓(Bittler et al；Angew.Chem.[Applied Chem.]1982,94,718－719；Nickisch et al.Liebigs Ann.Chem.1988,579－584)或溴酸鉀。該使用鉻(VI)衍生物之先前技術氧化方法之不利之處在於，許多副反應清楚明顯地形成副產物其阻礙純產物之分離而使產率下降。該副產物之概況業藉由釕催化之氧化(EP 918791)得到改良，且產率亦因此增加。然而，在製造醫藥活性成份時使用過渡金屬通常有其缺點，即移除微量重金屬涉及高額費用。此外，大量含重金屬之廢料在製造中積累，而該等廢料僅可以大量且昂貴之方式移除。
因此，本發明之目的在於提供一種由相應17－(3－羥基丙基)－3,17－二羥基雄甾烷製造3－酮基－孕甾烷－21,17－碳內酯以及3－酮基－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯之替代方法，該方法使得有可能製造具有更高產率及純度之目標化合物。
本發明目的之達成，乃在催化量之2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物衍生物存在下，使通式I之17－(3－羥基丙基)－3,17－二羥基雄甾烷， 其中R5 為氫、羥基；R6 a 為氫，連同R5 形成雙鍵，或連同R7 a 形成－CH2 基；R6 b 為氫，連同R7 b 形成－CH2 基或雙鍵；R7 a 為氫、C1 －C4 －烷基、C1 －C4 －烷氧羰基、C1 －C4 －硫醯基或連同R6 a 形成－CH2 基；R7 b 為氫或連同R6 b 形成－CH2 基；R9 為氫，連同R1 1 形成雙鍵，或連同R1 1 形成環氧基－O－；R1 0 為氫、甲基或乙基；R1 1 為氫，連同R9 形成雙鍵或連同R9 形成環氧基－O－；R1 3 為氫、甲基或乙基；R1 5 為氫、C1 －C4 －烷基，連同R1 6 形成－CH2 基或雙鍵；R1 6 為氫，連同R1 5 形成－CH2 基或雙鍵，與作為氧化劑之有機或無機次氯酸鹽反應，以形成式II之3－酮基－孕甾烷－21,17－碳內酯
若R5 為羥基，則可在pH值小於5之酸存在下，經除去水將式II化合物轉化為式III化合物
醇無金屬氧化成相應醛、酮、羧酸、乳醇及內酯係共同參看W.Adam等人，Chem.Rev.2001,101,3499－3548之調查論文。van Bekkum等人在Synthesis 1996,1153－1174中描述在2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物(TEMPO)存在下之無金屬氧化。
可在TEMPO衍生物存在下，用次溴酸鈉(NaBrO2 )或次氯酸鈣(Ca(OCl)2 )將一級醇氧化成醛[S.Torii等人，J.Org.Chem.1990,55,462－466]。次氯酸鈉(NaOCl)亦可用作氧化劑(Org.Synth.69,212)。
二級醇氧化為酮且尤其一級醇氧化為羧酸(或合適二醇氧化為內酯)需要輔催化劑(P.L.Anelli等人，J.Org.Chem.1987,52,2559－2562)。溴化物(一般為KBr或NaBr)係用作輔催化劑。添加溴化物離子甚至亦可適用於一級醇氧化成醛之反應中(P.L.Anelli等人，J.Org.Chem.1987,52,2559－2562)。
在氧化條件下形成含溴副產物之危險不利於使用溴化物作為輔催化劑。此氧化方法尤其適於一級醇氧化成相應醛。
在未添加溴化物之情況下，二級醇經TEMPO催化氧化成相應酮需要更高過量之次氯酸鹽[3－4莫耳當量之Ca(OCl)2 ，因而6－8莫耳當量之OCl－ ；(S.Tori等人，J.Org.Chem.1990,55,462－466)]。
1,4－二醇之氧化內酯化經由醛以多個階段進行，其首先在中間階段形成乳醇；接著必須進一步氧化該乳醇之准二級羥基。因此1,4－二醇之氧化內酯化仍然需要更難之條件(至少等莫耳量之TEMPO衍生物(J.M.Bobbitt等人，J.Org.Chem.1991,56,6110－6114)或其他與TEMPO催化劑之增加量有關之氧化劑(J.Einhorn,J.Org.Chem.1996,61,7452－7454；存在溴化物之添加：S.D.Rychnovsky,J.Org.Chem.1999,64,310－312；存在由氧化劑溴化鈉就地製造之溴化物離子：S.TOrii,J.Org.Chem.1990,55,462－466))。鑒於先前技術，因而令人驚訝的是，D環上之氧化內酯化及通式I之17－(3－羥基丙基)－3,17－二羥基雄甾烷之二級3－羥基的氧化(總共3個氧化階段)可在催化量之TEMPO衍生物存在下，同時於適度條件下成功進行。此外，令人驚訝的是，根據本發明之方法可僅以每一氧化階段1.0至2.0當量之次氯酸鹽進行，因此總共為3.0至6.0莫耳當量之次氯酸鹽，而不添加輔催化溴化物。
根據本發明之方法係以總共至少3莫耳當量之鹼金屬次氯酸鹽、有機次氯酸鹽或至少1.5莫耳當量之鹼土金屬次氯酸鹽作為氧化劑來進行；較佳為3－6莫耳當量之鹼金屬次氯酸鹽，或1.5－3莫耳當量之鹼土金屬次氯酸鹽，尤其較佳為3－4莫耳當量之鹼金屬次氯酸鹽或1.5－2莫耳當量之鹼土金屬次氯酸鹽。
在氧化期間，次氯酸鹽水溶液之濃度較佳經調節以致其為每千克0.8至1.1 mol之次氯酸鹽。
較佳使用次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣或第三丁基次氯酸鹽作為氧化劑。
2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物衍生物(TEMPO衍生物)係以催化量使用，藉此該量較佳為1－5 mol%，尤其較佳1－1.5 mol%。
合適之TEMPO衍生物例如為2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物(TEMPO)、4－甲氧基－2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物(4－MeO－TEMPO)以及4－苄氧基－2,2,6,6－四甲基哌啶－N－氧化物(4－BnO－TEMPO)。根據本發明，較佳使用TEMPO，其量尤其較佳為1－5 mol%，尤其最佳為1－1.5 mol%。
該氧化係在有機溶劑或溶劑－水兩相混合物中進行，藉此該溶劑經選擇以使TEMPO衍生物與式I化合物可較好地溶解於其中。
該反應較佳在兩相系統中進行。根據本發明之方法最佳在二氯甲烷－水混合物中進行。
根據本發明，於0至20℃之溫度下、較佳為10至20℃之溫度下進行氧化。
在氧化期間，反應溶液之pH值為至少8.0；較佳為8.5至10.0；尤其較佳為9.0至9.5。
該pH值可以合適之布朗斯特酸(Brnsted acid)予以適當調節，諸如有機酸(例如乙酸)或無機酸(HCl，H2 SO4 ，H3 PO4 )或多價酸之酸鹽(碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽等)。較佳使用鹼金屬碳酸氫鹽，尤其較佳為碳酸氫鉀。藉由添加還原劑中止過量次氯酸鹽試劑來停止氧化反應。出於此目的，熟習此項技術者已知之任何具有相應氧化還原潛力之還原劑均合適。根據本發明，較佳使用鹼金屬亞硫酸氫鹽水溶液。尤其較佳使用亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀(NaHSO3 或KHSO3 )、偏重亞硫酸鈉或鉀之水溶液(Na2 S2 O5 或K2 S2 O5 )。
若在反應混合物中，在未添加鹼或鹼性緩衝液或存在添加其他酸之情況下，因此抑制pH值小於5之過量次氯酸鹽試劑，則因此式II之3－酮基－孕甾烷－21,17－碳內酯(若R5 ＝OH)去除水，且在反應混合物中同樣形成式III之3－酮基－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯。在pH值小於5時氧化反應之完成使得有可能以單鍋法製造式III化合物。若在反應混合物中，以添加pH值大於5之鹼或鹼性緩衝液中止過量次氯酸鹽試劑，則式II之3－酮基－孕甾烷－21,17－碳內酯可得以分離。在pH值大於5時氧化反應之完成使得有可能特定製造式II化合物。
由於在R5 ＝OH之情況下，式II化合物在有機溶劑中之溶解度相較於式III化合物較低，因此在形成式III化合物之路徑上作為中間物之式II化合物之特定分離提供有可能更有效純化之特殊優點(例如藉由結晶作用)。經純化之中間物可根據文獻中已知之方法與合適之酸(例如硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸等)反應以形成式III化合物(EP 0918791)。
可使用任何合適之有機或無機鹼或任何合適之緩衝液或任何合適之緩衝液系統來調節pH值。該鹼或緩衝液較佳係與還原劑混合後或並行添加至反應混合物中。
根據本發明，較佳使用磷酸鈉(Na3 PO4 )作為鹼性緩衝液。
通式I之17－(3－羥基丙基)－3,17－二羥基雄甾烷可(例如)藉由在C－17處添加炔丙醇自相應經取代之3－羥基－17－酮雄甾烷開始且隨後氫化三鍵而獲得(EP 918791，EP 51143，DE 3026783)，或如N.W.Atwater在J.Org.Chem.1961,26,3077及US 4,069,219或其中所引用文獻中所述而獲得。
相應3－羥基－17－酮雄甾烷亦可由相應經取代之3－羥基雄甾－5－烯－17－酮來製造(EP 51143，DE 3026783)。
根據本發明之方法尤其適於製造式IIa之3－酮基－17α－孕甾烷－21,17－碳內酯 以及式IIIa之3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯， 其中取代基R具有以下意義：R6 a 為氫或連同R7 a 形成－CH2 基；R6 b 為氫，連同R7 b 形成－CH2 基或雙鍵；R7 a 為氫、C1 －C4 －烷氧羰基或C1 －C4 －硫醯基；R7 b 為氫或連同R6 b 形成－CH2 基；R9 為氫，連同R1 1 形成雙鍵，或連同R1 1 形成環氧基－O－；R1 0 為氫或甲基；R1 1 為氫，連同R9 形成雙鍵或連同R9 形成環氧基－O－；R1 5 為氫，連同R1 6 形成－CH2 基或雙鍵；R1 6 為氫，連同R1 5 形成－CH2 基或雙鍵；藉此通式Ia之17－(3－羥基丙基)－3,17－二羥基雄甾烷係用作起始物質
根據本發明用於製造式IIa及IIIa之化合物之方法，其中R6 a 、R7 a 、R9 、R1 1 為氫；R6 b 與R7 b 一起為－CH2 基；R1 0 為甲基；R1 5 與R1 6 一起為－CH2 基；因此化合物IIb以及IIIb係尤其合適，藉此式Ib化合物係用作起始物質)。
本發明之另一態樣為難溶二氯甲烷－半溶劑合物IV，令人足以驚訝的是，當根據本發明之方法在二氯甲烷中進行且於pH值大於5之鹼性條件下逐漸完成時，由化合物IIb形成該難溶二氯甲烷－半溶劑合物IV。在氧化期間，此難溶產物沉澱，且因此對氧化劑之影響及因此可導致副產物形成之可能進一步反應得以避免。
二氯甲烷－半溶劑合物IV係藉由精確且恆定熔點(其為121℃，而化合物IIb於188℃下熔化)加以區別。DSC(差示掃描熱量測定)量測已顯示化合物IV穩定至該熔點。
在反應完成後，藉由添加非極性溶劑、較佳為醚、尤其較佳為二異丙醚，完成化合物IV自反應溶液中之沉澱。伴隨氧化產生之非極性氧化及去除產物仍然主要溶解於醚－二氯甲烷混合物中，此使得有可能使高純度化合物IV之極其輕微分離。以此方式，獲得82%產率之化合物IV。由此獲得之產物含有不超過6%甾族污染物且可容易根據已知方法與合適之酸反應而無需進一步純化以形成屈螺酮IIIb(EP 918791)。充滿所分離之化合物IV之合成變體藉由在最後階段之更簡單且更有效的純化而提供IIIb之相當較高總產率的另外優勢。IIIb之總產率為77%，比根據Ru催化氧化方法之總產率高約7%且隨後去除水，且甚至比根據EP 075189(表1)之單鍋法之總產率高約21%。
作為一替代方法，藉由在pH值小於5之酸性條件下處理反應混合物，可將Ib氧化為IIb且在同一鍋內直接轉化為IIIb。
本發明基於以下實例進行更詳細描述，但未限於此等實例。
 製造方法
通用操作步驟1(GOP1)：合成式II化合物 將76.9 mmol式I化合物溶解或懸浮於135 ml二氯甲烷中。首先，於15℃下將0.15 g(1 mmol)TEMPO添加至混合物中。添加由134 g之15.25%次氯酸鈉水溶液(230.7 mmol)及於114 ml水中之8.20 g(82 mmol)碳酸氫鉀組成之溶液，藉此將pH值設定為9.1。反應完成後，於15℃下藉由添加由12.5 g(76.5 mmol)磷酸鈉及10.6 g(55.8 mmol)偏重亞硫酸鈉(Na2 S2 O5 )及121 ml水組成之水溶液來中止過量氧化劑。
式II之產物係藉由經由添加240 ml二異丙醚自反應溶液中沉澱來自有機相中分離，於25℃下繼續攪拌3小時，濾出該產物且加以乾燥。作為一替代方法，在反應期間視在二氯甲烷中之溶解度而已部分沉澱之產物可藉由添加二氯甲烷再次溶解，且分離有機相並在二異丙醚中再蒸餾。將在此情形下沉澱之產物濾出，用300 ml水洗滌且乾燥。
通用操作步驟2(GOP2)：以單鍋法合成式III化合物 將76.9 mmol式I化合物溶解或懸浮於135 ml二氯甲烷中。首先，於15℃下將0.15 g(1 mmol)TEMPO添加至混合物中。添加由134 g之15.25%次氯酸鈉水溶液(230.7 mmol)及於114 ml水中之8.20 g(82 mmol)碳酸氫鉀組成之溶液，藉此將pH值設定為9.1。反應完成後，於15℃下藉由添加10.6 g(55.8 mmol)偏重亞硫酸鈉(Na2 S2 O5 )於121 ml水中之水溶液來中止過量氧化劑。
藉由添加稀釋劑、含水硫酸將反應溶液之pH值設定為pH值小於5，且於室溫下繼續攪拌直至反應完成。
類似於根據GOP1之式II化合物的分離進行式III化合物之分離，藉此在二異丙醚上再蒸餾中性經洗滌之有機相。將在此情形下所沉澱之產物濾出，用300 ml水洗滌且乾燥。
通用操作步驟3(GOP3)：自式II化合物(其中R5＝OH)開始合成式III化合物： 將根據GOP1獲得之0.1 mol式II化合物(其中R5 ＝OH)懸浮於65 ml四氫呋喃或二噁烷中且藉由添加5 ml之20%硫酸將其酸化至pH值為1。於室溫下，繼續攪拌反應混合物直至脫水完成。
藉由經由添加90 ml水而沉澱來分離式III之產物。將沉澱產物濾出，用水洗滌至中性且乾燥。
實例1 6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－5β－醇－21,17－碳內酯－二氯甲烷半溶劑合物(IV)：根據GOP1，使30 g(0.0769 mol)之17α－(3－羥基丙基)－6β,7β；15β,16β－二亞甲基－雄甾烷－3β,5β,17β－三醇反應。
在該反應期間，產物6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－5β－醇－21,17－碳內酯以其二氯甲烷半溶劑合物之形式積累。在使過量氧化劑無效後且在根據GOP1逐漸完成反應後，將27 g之6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－5β－醇－21,17－碳內酯－二氯甲烷半溶劑合物(0.0630 mol)(＝理論值82%)分離。
[α]D 2 0 ＝－61°(c＝1.0；CHCl3 )；熔點＝121℃；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ＝0.52(q J＝5.5 Hz,1H,21 α－H[15,16－亞甲基橋]),0.68－0.78(m,2H,20－H[6,7－亞甲基橋]),0.89－0.97(m,1H,6－H),0.93(s,3H,19－H),0.99(s,3H,18－H),1.19－1.52(m,7H),1.54－1.85(m,6H),1.92(dd J＝3.8及11.8 Hz,1H,14－H),2.06－2.16(m,1H,22－H),2.17－2.27(m,1H,2α－H),2.32－2.69(m,5H),2.96(d J＝15.6 Hz,1H,4α－H),5.30(s,1H,CH2 Cl2 )。
1 3 C－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ＝9.97(CH2 ,C－21),11.63(CH2 ,C－20),16.74(CH,C－15),16.79(CH,C－7),17.29(CH3 ,C－19),19.83(CH3 ,C－18),21.75(CH2 ,C－11),24.31(CH,C－16),24.76(CH,C－6),29.35(CH2 ,C－23),30.70(CH2 ,C－22),33.96(CH,C－8),34.47(CH2 ,C－1),36.26(CH2 ,C－2),37.31(CH2 ,C－12),40.25(C,C－10),41.81(C,C－13),47.59(CH,C－9),52.18(CH,C－14),53.44(CH2 Cl2 ),53.48(CH2 ,C－4),75.57(C,C－5),96.24(C,C－17),176.63(C,C－24),210.56(C,C－3)。
MS(EI,70eV)m/e＝384(M＋ )；m/e＝366(M＋ －H2 O)；m/e＝314(M＋ －C4 H6 O)；m/e＝111(C7 C1 1 O＋ )；m/e＝91(C6 H1 1 O＋ )；m/e＝55(C3 H3 O＋ )；m/e＝43(C2 H3 O＋ )。
IR：θ＝3483 cm－ 1 (OH)；θ＝1757 cm－ 1 (C＝O,內酯)；θ＝1708 cm－ 1 (C＝O)；θ＝1200 cm－ 1 (O－C＝O)；θ＝1011 cm－ 1 (C－O)
實例2 6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯(IIIb)：根據GOP2，使30 g(0.0769 mol)之17α－(3－羥基丙基)－6β,7β；15β,16β－二亞甲基－雄甾烷－3β,5β,17β－三醇反應。在根據GOP2使過量氧化劑無效後，將反應混合物用10%硫酸溶液酸化至pH值為1且於25℃下攪拌30分鐘。在根據GOP2完成反應後，將21.5 g之6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾－4－烯－21,17－碳內酯(0.059 mol)(＝理論值76.7%)分離。
[α]D 2 2 －182°(c＝0.5 CHCl3 )；熔點＝201.3℃；UV(MeOH)：ε2 6 5 ＝19,000；最重要1 H－NMR數據(CDCl3 )：δ＝0.40－0.67(m,1H,環丙基H),1.01(s,3H,18－H),1.11(s,3H,19－H),6.04(s,1H,4－H)(D.Bittler,H.Hofmeister,H.Laurent,K.Nickisch,R.Nickolson,K.Petzoldt,R.Wiechert；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,696－697)；MS(EI,70eV)m/e＝366(M＋ )；m/e＝338(M＋ －CO)；m/e＝351(M＋ －CH3 )；顯著片段：m/e＝111；m/e＝136；m/e＝199,m/e＝217；m/e＝242；m/e＝255；m/e＝268；m/e＝293[註釋：參看W.Krause,G.Kuehne；Steroids 1982,40,81－90]。
實例3 6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－4－烯－21,17－碳內酯(IIIb)：根據GOP3，使30 g(70.25 mol)之6β,7β；15β,16β－二亞甲基－3－酮基－17α－孕甾烷－5β－醇－21,17－碳內酯二氯甲烷半溶劑合物(來自實例1)反應以得到24.30 g屈螺酮(產率：94.5%)。

Claims (23)

  1. 一種製造式II之3-酮基-孕甾烷-21,17-碳內酯之方法， 其中R5 為羥基；R6a 為氫，或連同R7a 形成-CH2 基；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基；R7a 為氫或連同R6a 形成-CH2 基；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫、甲基或乙基；R11 為氫；R13 為氫、甲基或乙基；R15 為氫，或連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基；該方法包含在催化量之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物衍生物存在下，其中該衍生物係選自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物及4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物之群之任一者，於至少8.0之pH值下，使式I化合物與至少3莫耳當量之作為 氧化劑之有機或無機次氯酸鹽反應 其中R5 為羥基；R6a 為氫，或連同R7a 形成-CH2 基；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基；R7a 為氫或連同R6a 形成-CH2 基；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫、甲基或乙基；R11 為氫；R13 為氫、甲基或乙基；R15 為氫，或連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基。
  2. 如請求項1之方法，其係用於製造式IIa之3-酮基-17α-孕甾烷-21,17-碳內酯， 其中R6a 為氫；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基；R7a 為氫；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫或甲基；R11 為氫；R15 為氫，連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基；其中使式Ia化合物反應 其中R6a 為氫；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基；R7a 為氫；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫或甲基；R11 為氫； R15 為氫，連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基。
  3. 如請求項1之方法，其係用於製造式IIb化合物， 其係以式Ib化合物為起始物質
  4. 一種製造式III之3-酮基-孕甾-4-烯-21,17-碳內酯之方法， 其中R6a 為氫，或連同R7a 形成-CH2 基；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基； R7a 為氫，或連同R6a 形成-CH2 基；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫、甲基或乙基；R11 為氫；R13 為氫、甲基或乙基；R15 為氫，連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基；該方法包含以下步驟：a)在催化量之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物衍生物存在下，其中該衍生物係選自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物及4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物之群之任一者，於至少8.0之pH值下，在二氯甲烷或二氯甲烷-水兩相混合物中，使通式I之化合物 其中R5 為羥基；R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R9 、R10 、R11 、R13 、R11 及R16 具有與式III中相同之定義， 與至少3莫耳當量之作為氧化劑之有機或無機次氯酸鹽反應；以形成該等式II化合物； 其中R5 為羥基；R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R9 、R10 、R11 、R13 、R15 及R16 具有與式III中相同之定義；b)分離式II化合物；c)隨後在酸視情況存在下，於pH值小於5下去除水。
  5. 如請求項4之方法，其係用於製造式IIIa之3-酮基-17α-孕甾-4-烯-21,17-碳內酯， 其中R6a 為氫；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基； R7a 為氫；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫或甲基；R11 為氫；R15 為氫，連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基；其中使該等式Ia化合物反應 其中R6a 為氫；R6b 為氫，連同R7b 形成-CH2 基；R7a 為氫；R7b 為氫，或連同R6b 形成-CH2 基；R9 為氫；R10 為氫或甲基；R11 為氫；R15 為氫，連同R16 形成-CH2 基；R16 為氫，連同R15 形成-CH2 基。
  6. 如請求項4之方法，其係用於製造式IIIb化合物， 係以式Ib化合物為起始物質
  7. 一種製造二氯甲烷半溶劑合物IV之方法， 該方法包含以下步驟：a)在催化量之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物衍生物存在下，其中該衍生物係選自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物及4-苄氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物之群之任一者，於至少8.0之pH值下，在二氯甲烷或二氯甲烷-水兩相混合物中，使通式Ib之化合物 與至少3莫耳當量之作為氧化劑之有機或無機次氯酸鹽反應；b)分離式IV化合物。
  8. 如請求項4至7中任一項之方法，其中使用1-5 mol%之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物衍生物。
  9. 如請求項4至7中任一項之方法，其中使用1-1.5 mol%之2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。
  10. 如請求項4至7中任一項之方法，其中2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物衍生物係2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物。
  11. 4或7之方法，其中使用3-6莫耳當量之次氯酸鹼金屬鹽。
  12. 4或7之方法，其中使用3-4莫耳當量之次氯酸鈉。
  13. 4或7之方法，其中該反應溶液之pH值係介於8.5與10.0之間。
  14. 4或7之方法，其中該反應溶液之pH值係用碳酸氫鉀設定。
  15. 4或7之方法，其中該反應溫度為0至15℃。
  16. 4或7之方法，其中在該氧化反應完成後，將用於中止過量次氯酸鹽試劑之還原劑添加至該反應混 合物中。
  17. 如請求項16之方法，其中於pH值大於5下，伴隨鹼或鹼性緩衝液之添加而加入該還原劑。
  18. 如請求項16之方法，其中亞硫酸氫鹼金屬鹽水溶液係用作還原劑。
  19. 如請求項16之方法，其中作為還原劑之亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀係以亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀之水溶液形式使用。
  20. 如請求項17之方法，其中係以磷酸鈉作為鹼或鹼性緩衝液。
  21. 一種6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-酮基-17α-孕甾烷-5β-醇-21,17-碳內酯-二氯甲烷半溶劑合物。
  22. 一種製造屈螺酮(drospirenone)之方法，其包含使6β,7β；15β,16β-二亞甲基-3-酮基-17α-孕甾烷-5β-醇-21,17-碳內酯-二氯甲烷半溶劑合物與酸反應。
  23. 如請求項22之方法，其中該酸為硫酸、鹽酸或對甲苯磺酸。
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