CN102746370A - 一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺 - Google Patents
一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺，由式2化合物在有机溶媒条件下使用哌啶类氮氧自由基作为氧化催化剂，使用正价卤化物作为氧化剂，反应生成式1化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及孕甾11位酮基合成的新工艺。
背景技术：
在甾体结构中C-11存在含氧功能团较为重要，是抗炎作用和糖代谢作用所必不可缺的。许禄等人报道(应用化学1995，1，59)用分子力学方法对甾体抗炎药物进行了构象分析，并研究了该类化合物的构象与活性的相关性，结果表明不仅在特定位置上的取代，而且氧原子的空间位置及空间能均是影响该类化合物活性的重要因素。
某些11-羟基，特别是11β-羟基的甾体化合物具有十分重要的药理活性，另外11-羟基的引入也是甾体11位化学结构修饰的重要途径之一，如引入烷基、双键等官能团，从而引起甾体药物生物活性的较大变化。引入11一羟基的方法有微生物转化法、化学合成法和两者相结合的方法。微生物转化法具有可一步引入、收率高、杂质少、环境污染小的优点，但直接生产11β-羟基还存在着相当大的难度。化学合成法直接引入引入具有也有相当大的困难。因此两者相结合的方法国内外使用较多，工艺成熟，其中脱水-卤素羟化法、氧化-还原法较为常见。
氧化-还原法是将11α羟基氧化为11酮基，再还原为11β羟基。氧化过程亦较为简单，多使用CrO3进行普氏氧化，得到酮基。如Samuel H Eppstein等人报道(US 2883400，1959)以11α-羟基-1-脱氢-孕酮为底物利用醋酸作溶媒和催化剂，加入CrO3得到11-酮。
近些年来，发现如果对17位羟基进行保护，20酮就不易被还原，而A环为1，4二烯时3酮也不易被还原，所以国内外就以此种底物为原料直接进行还原反应，如吕秉森(国外医药——生化药合成药制剂分册，1993，14，106)报道21-去氧泼尼松龙用三氧化铬和硝酸锰将11-羟基氧化为酮基，再在17-位引入丙酰基后直接用KBH4选择性还原11酮基为11-羟基，得到新型皮质激素类局部抗炎药地泼罗酮丙酯。
11α羟基氧化为11酮基中目前经常使用CrO3得到11-酮，而Cr6+本身具有较强的氧化性，对甾体其他位置上的双键、羟基均会造成一定的影响，产生较多的杂质，同时该物质及其反应后的产物Cr2+都会造成一定的环保问题，所以近年来研究人员一直寻找更环保、更具有选择性的的氧化剂。
发明内容
孕甾11位羟基化合物本身具有双键、环氧或其他羟基，在进行氧化反应中存在发生其他的副反应，造成收率减低，尤其是16，17位结构上的羟基、双键、环氧由于有20位酮基的存在，较为活泼，更易发生反应。
通过不断的试验，我们提供了一种孕甾11位酮基合成的新工艺，是在16、17位结构上存在羟基、双键、环氧等基团的孕甾11位羟基化合物使用哌啶类氮氧自由基作为氧化催化剂，使用正价氯或溴化物作为氧化剂，在有机溶媒条件下反应生成相应孕甾11位酮基化合物，而16、17位存在羟基、双键、环氧等基团不受影响的工艺。
由于孕甾11位羟基化合物本身脂溶性较强，一般均溶解在脂溶性较强的有机溶媒中，但是使用正价卤化物例如次氯或溴酸、亚氯或溴酸、氯或溴酸、高氯或溴酸的盐、负价溴的盐均存在较大的问题，即这些盐不溶于脂溶性较强的有机溶媒，造成反应过程中出现无法反应的问题，于是我们在反应中加入相转移催化剂，反应结果的收率有所提高。
TEMPO为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基
4-OH-TEMPO为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基
4-OH-TEMPO的衍生物为4-OH-TEMPO的醚、酯、酰胺等化合物，具体可以参见华东理工大学尹伟丽2010年的硕士论文“TEMPO催化剂的改进及在醇的有氧氧化反应中的应用”中得到的各种4-取代-TEMPO化合物。
本发明提供一种式1化合物的制备方法，其特征在于由式2化合物在有机溶媒条件下使用哌啶类氮氧自由基作为氧化催化剂，使用正价卤化物作为氧化剂，反应生成式1化合物。
其中R1＝H、Cl或，OCOR6，R6为六个碳以内的烷基，
R2＝OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，C1
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
优选R1＝H或，OCOR2，R2为六个碳以内的烷基，
R2＝OH，
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，
R5＝H、F或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
更优选R1＝H，
R2＝OH，
R3＝H，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，
R5＝H、F或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
进一步优选，R1＝H，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，
R5＝H、F或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
更进一步优选R1＝H，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，
R5＝H，
1，2位虚线代表单键。
最优选R1＝H，
R2＝OH，
R3＝H
R4＝H，
R5＝H、F或甲基，
1，2位虚线代表单键。
所述式1化合物的制备方法，哌啶类氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
所述式1化合物的制备方法，正价卤化物为次氯酸、亚氯酸、氯酸、高氯酸、溴酸、高溴酸、亚碘酸、碘酸、高碘酸的盐中的一种或几种；优选为次氯或溴酸、亚氯或溴酸、氯或溴酸、高氯或溴或碘酸的盐中的一种或几种。更优选为次氯酸、亚氯酸、氯酸、高氯酸、次溴酸、亚溴酸、高碘酸的碱金属盐；进一步优选为次氯酸、亚氯酸、高碘酸的碱金属盐。更进一步优选为次氯酸、次溴酸、亚溴酸、高碘酸的碱金属盐。
所述式1化合物的制备方法，在于反应中还可以加入负价溴的盐。优选为负价溴的碱金属盐。更优选为NaBr。
所述式1化合物的制备方法，在于反应中的有机溶媒为常温下液态的含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈一种或几种。优选为常温下液态的含有1-2个卤代烷基、6个碳以内的醚、4个碳以内的腈、6个碳以内的酯中的一种或几种。更优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、氯代苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。进一步为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。
所述式1化合物的制备方法，在于反应中还可以加入相转移催化剂。所述相转移催化剂为季铵盐类、醚类、环糊精类。优选醚类，更优选聚乙二醇。
所述式1化合物的制备方法，在于哌啶类氮氧自由基为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基的衍生物。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
实施例1
将2.1化合物10mmol加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 12mmol的20ml水溶液再加入0.15mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，4小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.1化合物9.0mmol。
实施例1.1
将2.1化合物10mmol加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 12mmol的20ml水溶液，再加入0.15mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.1化合物9.2mmol。
实施例1.2
将2.1化合物10mmol加入30ml乙腈中，搅拌下加入NaOCl 12mmol的20ml水溶液，再加入0.15mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，2.5小时后反应至基本无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.1化合物6.9mmol。
实施例1.3
将2.1化合物10mmol加入30ml四氢呋喃中，搅拌下加入NaOCl 11mmol的10ml水溶液，再加入0.15mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，3小时后反应至基本无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.1化合物7.5mmol。
实施例1.4
将2.1化合物10mmol加入30ml乙酸乙酯中，搅拌下加入NaOCl 12mmol的20ml水溶液，再加入0.15mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，5小时后反应至无基本无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.1化合物6.5mmol。
实施例2
将2.2化合物10mmol加入30ml氯仿中，搅拌下加入NaOCl 11mmol的20ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，3.5小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.2化合物8.8mmol。
实施例2.1
将2.2化合物10mmol加入30ml氯仿中，搅拌下加入NaOCl 11mmol、0.02mmolβ-环糊精的20ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.2化合物9.1mmol。
实施例3
将2.3化合物10mmol加入30ml氯仿中，搅拌下加入NaOBr 11mmol的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.3化合物8.6mmol。
实施例3.1
将2.3化合物10mmol加入30ml氯仿中，搅拌下加入NaOBr 11mmol、0.05mmol聚乙二醇的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.3化合物9.0mmol。
实施例4
将2.4化合物10mmol加入35ml1，2-二氯乙烷中，搅拌下加入NaOBr 11.5mmol的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，2.5小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.4化合物8.3mmol。
实施例4.1
将2.4化合物10mmol加入35ml1，2-二氯乙烷中，搅拌下加入NaOBr 11.5mmol、0.06mmol四丁基溴化铵的30ml水溶液，再加入0.1mmolTEMPO，在20℃下充分搅拌，2.5小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.4化合物8.4mmol。
实施例5
将2.5化合物10mmol加入35ml氯代苯中，搅拌下加入NaClO410mmol的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO和1mmol的NaBr，在0℃下充分搅拌，2.5小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.4化合物9.1mmol。
实施例6
将2.6化合物10mmol加入30ml苯中，搅拌下加入NaOBr 11mmol的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO和1mmol的KBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.6化合物9.0mmol。
实施例6.1
将2.6化合物10mmol加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 11mmol的30ml水溶液再加入0.1mmolTEMPO和1mmol的KBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.6化合物9.2mmol。
实施例6.2
将2.6化合物10mmol加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 11mmol的30ml水溶液再加入0.15mmol 4-乙酰氨基-TEMPO和1mmol的KBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.6化合物9.1mmol。
实施例6.2
将2.6化合物10mmol加入30ml二氯甲烷中，搅拌下加入NaOCl 11mmol、0.05mmol的聚乙二醇的30ml水溶液再加入0.15mmol4-乙酰氨基-TEMPO和1mmol的KBr，在20℃下充分搅拌，1小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.6化合物9.2mmol。
实施例7
将2.7化合物10mmol加入30ml甲苯中，搅拌下加入NaIO4 10mmol的30ml水溶液再加入0.1mmol TEMPO，在5℃下充分搅拌，0.75小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TEMPO和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂后即得产物，得1.7化合物9.3mmol。
Claims (10)
1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于由式2化合物在有机溶媒条件下使用哌啶类氮氧自由基作为氧化催化剂，使用正价卤化物作为氧化剂，反应生成式1化合物，
其中
R1＝H、Cl或，OCOR6，R6为六个碳以内的烷基，
R2＝OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R4＝H，Cl
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
2.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于哌啶类氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
3.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于正价卤化物为次氯酸、亚氯酸、氯酸、高氯酸、溴酸、高溴酸、亚碘酸、碘酸、高碘酸的盐中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于正价卤化物为次氯酸、次溴酸、亚溴酸、高碘酸的碱金属盐。
5.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入负价溴的盐。
6.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中的有机溶媒为常温下液态的含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈一种或几种。
7.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入相转移催化剂。
8.如权利要求20所述的式1化合物的制备方法，其特征在于相转移催化剂为季铵盐类、醚类、环糊精类。
9.如权利要求21所述的式1化合物的制备方法，其特征在于相转移催化剂为醚类优选聚乙二醇。
10.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于哌啶类氮氧自由基为4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基的衍生物。
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