CN103864872A - 多羟基孕甾11α羟基选择性氧化方法 - Google Patents
多羟基孕甾11α羟基选择性氧化方法 Download PDFInfo
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Abstract
多羟基孕甾11α羟基选择性氧化方法，以孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将pH调节至8.5-10，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基。
Description
技术领域：
本发明涉及一种多羟基孕甾11α羟基选择性氧化方法
背景技术：
孕甾11α羟基氧化为11酮基是皮质激素常见的反应，在对甾体激素的合成研究中人们发现，分子结构的化学修饰，如某些基团的引入可以大大增加药物的疗效，减少副作用，并能改变作用的专属性。例如在甾体结构中引入的C一11含氧功能团就是药物具有抗炎作用和糖代谢作用所必不可缺的，其中11β-羟基是抗炎药物必须的基团，目前研制的高效皮质激素类药物几乎无一例外地含有11β-羟基。因此，甾体化合物分子中11β-羟基的引入在甾体药物化学中占有极为重要的地位。而由于单纯的微生物转化法和化学法引入11β-羟基还无法达到工业化生产，因此用微生物转化法引入11α-羟基，再用化学合成法将11α-羟基转化为11β-羟基的方法是目前国内外甾体合成中引入11β-羟基最常用的方法。其中氧化还原法是其中较为常见的一种合成方法，氧化还原法分为氧化、还原两个步骤，氧化步骤是将11α-羟基氧化为11-酮基，多使用三氧化铬进行氧化，还原步骤国内一般采用对3、20酮进行保护后再立体选择性还原的方法得到11β-羟基。尤其是在制备泼尼松系列、泼尼松龙系列、甲泼尼龙系列药物上，更便于采用这种方法，例如CN200810059713.X、CN201210070704.7。
将11α-羟基氧化为11-酮基使用醋酸、三氧化铬进行氧化，反应较为强烈，如果在其他位置也存在羟基则也易被氧化，产生杂质，CrO3反应后会产生极为细小的氢氧化铬，呈现泥状，极为难易滤除，更重要的是由于无法根除铬离子，造成氧化产物的颜色为绿色和重金属超标，反复精制也无法去除。
孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基（CAS：1882-82-2）是合成可的松、泼尼松等孕甾皮质激素的重要中间体。
发明内容
为了避免铬离子的影响，我们通过不断地研究，发现以孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，可以选择性氧化11α-羟基，而对17α-羟基基本不发生氧化反应，高收率的得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基，避免铬离子氧化的缺点，并且可以得到较好的收率，同时发现如果将底物、液态氯代烷、二甲基亚砜、活化剂与碱同时加入，该反应无法高收率得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基，既可能是17α-羟基发生了一定的氧化反应也可能是碱提前加入造成了对反应的抑制作用，从而无法实现工业化生产。
本发明提供了一种制备孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基的合成工艺，以孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将pH调节至8.5-10，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基。
反应式如下：
孕甾-4-烯-3， 20-双酮-11α，17α-双羟基 孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基
所述液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷、氯仿。
所述活化剂为二环己基碳二亚胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、卤气或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种，优选为二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或几种，更优选为二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亚胺或为二氯化磷酸苯酯和二环己基碳二亚胺。
所述反应温度为-30至10℃，优选为-20至10℃。
所述反应物配比为孕甾-4-烯-3， 20-双酮-11α，17α-双羟基：二甲基亚砜：活化剂的重量比为1：（0.5-3）：（0.5-3）。
所述的制备方法，孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基后可以采用蒸发法、蒸发置换溶剂重结晶法、蒸发置换溶剂稀释法得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基的固体。
具体实施方式
实施例1
在-15℃100ml氯仿中孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.4%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜30g、二环己基碳二亚胺5g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.84g，含量为96.3%，最大杂质<2%。
实施例2
在-20℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜6g、二氯化磷酸苯酯8g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.84g，含量为95.9%，最大杂质<2%。
实施例3
在-30℃70ml氯仿中孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为96.2%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜10g、N-氯代琥珀酰亚胺30g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入三乙胺将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后，加入15ml水后振摇后分层，取氯仿层，水层弃去，如是者3次，分减压浓缩氯仿层，至基本无氯仿后，用甲醇进行重结晶，降温至0℃冷却2小时候，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.07g，含量为98.9%，最大杂质<1%。
实施例4
在-10℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜5g、二氯化磷酸苯酯10g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.84g，含量为94.4%，最大杂质<2.5%。
实施例5
在-10℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜5g、草酰氯10g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.51g，含量为91.8%，最大杂质<3%。
实施例6
在-10℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜5g、五氧化二磷10g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.62g，含量为90.7%，最大杂质<4%。
实施例7
在-10℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜5g、二氯化磷酸苯酯5g，N-氯代琥珀酰亚胺15g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-17α-羟基9.62g，含量为90.7%，最大杂质<4%。
实施例8
在-10℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜5g、二氯化磷酸苯酯5g，二环己基碳二亚胺3g进行反应，通过高效液相检测底物含量<1%后，加入吡啶将PH调节至8.5-10，通过高效液相检测生成孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基后减压浓缩至无氯仿，降温至0℃，搅拌下稀释与100ml 0℃水中，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基9.62g，含量为90.7%，最大杂质<4%。
对照实施例2-1
在-20℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3， 20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜6g、吡啶10g搅拌均匀后滴加二氯化磷酸苯酯8g进行反应，20小时后，通过高效液相检测底物含量5.9%，再延时4小时，通过高效液相检测底物含量5.7%，底物含量基本不发生变化，减压蒸干有机溶剂后水洗，干燥，得到固体9.64g，孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基含量为71.3%，底物含量>5%，最大杂质>10%。
对照实施例2-2
在-20℃50ml氯仿中底物孕甾-4-烯-3， 20-双酮-11α，17α-双羟基10g（含量为97.8%，最大杂质<2%）、二甲基亚砜6g、吡啶10g搅拌均匀后滴加二氯化磷酸苯酯8g进行反应，20小时后，通过高效液相检测底物含量5.9%，再延时4小时，通过高效液相检测底物含量5.7%，底物含量基本不发生变化后，加入15ml水后振摇后分层，取氯仿层，水层弃去，如是者3次，分减压浓缩氯仿层，至基本无氯仿后，用甲醇进行重结晶，降温至0℃冷却2小时候，过滤，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基5.72g，含量为93.1%，最大杂质<3%。
Claims (10)
1.一种制备孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基的合成工艺，其特征在以孕甾-4-烯-3，20-双酮-11α，17α-双羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二环己基碳二亚胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、卤气或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亚胺，或为二氯化磷酸苯酯和二环己基碳二亚胺。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-30至10℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-20至10℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应物配比为孕甾-4-烯-3， 20-双酮-11α，17α-双羟基：二甲基亚砜：活化剂的重量比为1：（0.5-3）：（0.5-3）。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基后可以采用蒸发法、蒸发置换溶剂重结晶法、蒸发置换溶剂稀释法得到孕甾-4-烯-3，11，20-三酮- 17α-羟基的固体。
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