CN104370988A - 醋酸泼尼松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醋酸泼尼松的制备方法，以二羟黄体酮脱氢物为原料，先经过碘代反应得到上碘产物，再经过置换反应得到置换产物，最后经过氧化反应得到醋酸泼尼松。本发明首次以二羟黄体酮脱氢物为原料，依次通过碘代、置换、氧化反应得到高纯度的醋酸泼尼松，工艺路线简短、产品质量好、收率高、成本低，适合规模化工业生产。

Description

醋酸泼尼松的制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾体药物的制备方法，具体涉及一种醋酸泼尼松的制备方法。 
背景技术
醋酸泼尼松是一类非常重要的皮质激素类药，作用于糖代谢，减轻肌体组织对损害性刺激所产生的病理反应，主要用于各种急性严重细菌感染，各种肾上腺皮质功能不全症等。 
醋酸泼尼松的结构式为： 
制备醋酸泼尼松，传统的工艺是通过可的松醋酸酯生物发酵脱氢得到。由叶松林、吴膺铮等主编，国家医药管理总局出版的《全国原料药工艺汇编》（1980）就收录了这种合成工艺。该合成工艺方法为：醋酸妊娠双烯醇酮经由8步反应合成可的松醋酸酯，可的松醋酸酯经生物发酵脱氢得到醋酸泼尼松，总收率为39%左右。这种传统工艺路线长，收率低，而且由于可的松醋酸酯生物发酵脱氢难以完全转化，又与醋酸泼尼松性质接近，精制时很难除去，影响了产物的纯度和质量。
    中国发明专利文献CN101117350A公开了一种先碘代、再开环的新的合成路线，提高了醋酸泼尼松最终产物的选择性，降低了产物的杂质含量，并使其符合糖皮质激素类药品的色度标准，但其路线需要环氧开环，还需用雷尼镍脱溴，成本高，收率低，不符合原子经济性。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种醋酸泼尼松的制备方法，它可以提高收率，降低成本，提高产品质量。 
为解决上述技术问题，本发明醋酸泼尼松的制备方法的技术解决方案为： 
以二羟黄体酮脱氢物1为原料，先经过碘代反应得到上碘产物2a和2b，再经过置换反应得到置换产物3，最后经过氧化反应得到醋酸泼尼松4，反应式如下：
。
所述碘代反应为：用甲醇将无水CaCl2溶清，加入溶剂，再加入二羟黄体酮脱氢物1，再加入CaO，滴加碘液，反应得到上碘产物2a和2b；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。 
所述置换反应为：以丙酮作溶剂，加入醋酸钾、水或N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸、上碘产物2a和2b，反应得到置换产物3。 
所述氧化反应为：将置换产物3溶于丙酮，与琼斯试剂反应得醋酸泼尼松4。 
所述碘代反应的具体操作步骤为： 
工序1.1、配制碘液：无水CaCl2用甲醇溶清，避光，加入碘；
工序1.2、无水CaCl2与甲醇搅拌溶清，加入溶剂、二羟黄体酮脱氢物1，降温至0～10℃加入CaO，避光，降温至-5～10℃下滴加所述碘液，滴加2～4小时，滴加完后在-5～10℃继续反应4～6小时，TLC检测无原料点时停止反应；加入5～30%氯化铵或5～30%醋酸水溶液淬灭反应，得到上碘产物2a和2b。
所述工序1.1中，碘与CaCl2的质量比为1:0.1～1:0.4，无水CaCl2的甲醇溶液摩尔浓度为0.24～3.6mol/L；所述工序1.2中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的任一种，二羟黄体酮脱氢物1、CaCl2、CaO的质量比为1:0.05:0.50～1:0.3:0.85，二羟黄体酮脱氢物1的摩尔浓度为0.25～1.0mol/L，甲醇与溶剂的体积比为1:3～1:7，二羟黄体酮脱氢物1与碘的质量比为1:0.8～1:1.2。 
所述置换反应的具体操作步骤为：醋酸钾、丙酮、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物2a和2b，加热至回流，反应2～5小时，TLC检测无原料点时停止反应，得置换产物3。 
所述上碘产物2a和2b、醋酸钾、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.5:0.05:0.05～1:1.5:0.5:0.5；所述上碘产物2a和2b的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。 
所述氧化反应的具体操作步骤为：置换产物3和丙酮搅拌溶解，降至-20～5℃，加入琼斯试剂，于-20～5℃继续反应2～4小时，TLC检测无原料点时加入异丙醇终止反应，得醋酸泼尼松4。 
所述置换产物3、琼斯试剂、异丙醇的质量比为1:1.1:0.6～1:2:1.2；所述置换产物3的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。 
以二羟黄体酮脱氢物1为原料，通过碘代反应、置换反应、氧化反应得到醋酸泼尼松，重量收率高达106%以上，粗产品的HPLC含量高达98%。我们也尝试以二羟黄体酮脱氢物1为原料，先通过氧化反应得到中间体5,再进行碘代反应制备中间体6a和6b,最后进行置换反应得到醋酸泼尼松，如下所示路线。但是中间体5进行碘代反应副反应多，纯度低于92％，导致整条路线竞争优势低，重量收率只有98％，粗产品的HPLC只有88%。 
本发明可以达到的技术效果是： 
1、新路线；本发明首次以二羟黄体酮脱氢物为原料，依次通过碘代、置换、氧化反应得到高纯度的醋酸泼尼松，工艺路线简短。
2、产品质量好；本发明提高了最终产物的选择性，降低了产物的杂质含量，使其符合糖皮质激素类药品的色度标准，同时醋酸泼尼松粗产品的HPLC含量高达98%。 
3、收率高；本发明为三步反应，每步的摩尔收率都达95%以上，摩尔总收率可达92%以上，重量收率可达106%以上，与醋酸妊娠双烯醇酮制备醋酸泼尼松相比，本发明的收率提高了一倍多。 
4、成本低，适合规模化工业生产。 
具体实施方式
本发明醋酸泼尼松的制备方法，包括以下步骤： 
第一步，碘代反应：
工序1.1、配制碘液：无水CaCl2用甲醇溶清，避光，加入碘，待用；
其中，碘与CaCl2的质量比为1:0.1～1:0.4，无水CaCl2的甲醇溶液摩尔浓度为0.24～3.6mol/L之间；
工序1.2、反应瓶中加入无水CaCl2和甲醇，搅拌溶清，加入溶剂、二羟黄体酮脱氢物1，降温至0～10℃加入CaO，避光，降温至-5～10℃下滴加碘液，滴加2～4小时，滴加完后在-5～10℃继续反应4～6小时，TLC检测无原料点时停止反应；加入5～30%氯化铵或5～30%醋酸水溶液淬灭反应，减压浓缩除去大部分溶剂，倾入冰水中水析，抽滤至干，25℃真空烘干，得到上碘产物2a和2b；
碘代反应式如下：
上述溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的任一种；
反应体系中二羟黄体酮脱氢物1、CaCl2、CaO的质量比为1:0.05:0.50～1:0.3:0.85；
二羟黄体酮脱氢物的摩尔浓度为0.25～1.0mol/L；
甲醇与溶剂的体积比为1:3～1:7；
二羟黄体酮脱氢物1与碘的质量比为1:0.8～1:1.2之间。
本发明的碘代反应的收率极高，底物转化在98%以上，产品HPLC含量在98%以上。 
第二步，置换反应： 
在反应瓶中加入醋酸钾、丙酮、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物2a和2b，加热至回流，反应2～5小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，冰水水析，抽滤至干，60℃真空烘干，得置换产物3；
置换反应式如下：
反应体系中上碘产物2a和2b、醋酸钾、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.5:0.05:0.05～1:1.5:0.5:0.5； 
上碘产物2a和2b的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。
本发明的置换反应的收率极高，底物转化在97%以上，产品HPLC含量在96%以上。 
第三步，氧化反应： 
反应瓶中加入置换产物3和丙酮，搅拌溶解，降至-20～5℃，加入琼斯试剂，滴加完后，于-20～5℃继续反应2～4小时，TLC检测无原料点时加入异丙醇终止反应，减压旋蒸除去大部分溶剂，加入冰水水析，减压抽滤，60℃真空烘干，得醋酸泼尼松4；
氧化反应式如下：
反应体系中置换产物3、琼斯试剂、异丙醇的质量比为1:1.1:0.6～1:2:1.2； 
置换产物3的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。
本发明的氧化反应的收率很高，底物转化在97%以上，产品HPLC含量在97%以上。 
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明保护范围。 
    实施例1 
第一步，碘代反应：
工序1.1、配制碘液：在500mL单口瓶中加入CaCl2 22g和甲醇220mL，搅拌溶清，避光，加入碘95g，搅拌待用；
工序1.2、2000mL四口反应瓶中加入无水CaCl2 10g、甲醇100mL，搅拌溶清，加入二羟黄体酮脱氢物100g，三氯甲烷500mL，降温至0～10℃加入CaO 65g，避光，降温至-5～0℃下滴加碘液，2～3小时滴完，滴加完后在-5～0℃继续反应4～5小时，TLC检测无原料点时停止反应；滴入5～30%的氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水中搅拌1小时，抽滤至干，25℃真空烘干，得到上碘产物2a和2b，摩尔收率98%，HPLC含量98%。
第二步，置换反应： 
在3000mL四口反应瓶中加入醋酸钾120g，丙酮1500mL，冰醋酸25mL，水25mL，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物2a和2b，加热至回流，反应3小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，冰水水析1小时，抽滤至干，60℃真空烘箱烘干得置换产物3，摩尔收率97%，HPLC含量96%。
第三步，氧化反应： 
在2000mL四口反应瓶中加入置换产物3，丙酮1000mL，搅拌溶解，降温至 -20 ～-10℃，加入琼斯试剂100mL，控制滴速使瓶内温度不超过5℃，滴加完后，于0℃以下继续反应2小时，TLC检测无原料点时滴入100mL异丙醇终止反应，减压旋蒸除去大部分溶剂，加入冰水水析1小时，减压抽滤，60℃真空烘箱烘干得醋酸泼尼松4，摩尔收率97%，HPLC含量98%。
上述方法所得醋酸泼尼松4的质谱：m/z 401(M+H+)，熔点：236～237oC，比旋度：183～190°与醋酸泼尼松标准物对照。 
实施例2 
第一步，碘代反应；
工序1.1、配制碘液：在200mL单口瓶中加入CaCl2 8g和甲醇300mL，搅拌溶清，避光，加入碘80g，搅拌待用；
工序1.2、2000mL四口反应瓶中加入无水CaCl2 5.5g、甲醇55mL，搅拌溶清，加入二羟黄体酮脱氢物100g，二氯甲烷165mL，降温至0～10℃加入CaO 50g，避光，降温至0～10℃下滴加碘液，2～3小时滴完，滴加完后在0～10℃继续反应5～6小时，TLC检测无原料点时停止反应，滴入5～30%的醋酸水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水中搅拌1小时，抽滤至干，25℃真空烘干，得到上碘产物2a和2b，摩尔收率95%，HPLC含量96%。
第二步，置换反应： 
在2000mL四口反应瓶中加入醋酸钾50g，丙酮600mL，冰醋酸5mL，水5mL，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物2a和2b，加热至回流，反应5小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，冰水水析1小时，抽滤至干，60℃真空烘箱烘干得置换产物3，摩尔收率96%，HPLC含量94%。
第三步，氧化反应： 
在2000mL四口反应瓶中加入置换产物3，丙酮600mL，搅拌溶解，降温至-20～-10℃，加入琼斯试剂80mL，控制滴速使瓶内温度不超过5℃，滴加完后，于 0℃以下继续反应4小时，TLC检测无原料点时滴入80mL异丙醇终止反应，减压旋蒸除去大部分溶剂，加入冰水水析1小时，减压抽滤，60℃真空烘箱烘干得醋酸泼尼松4，摩尔收率96%，HPLC含量95%。
实施例3 
第一步，碘代反应：
工序1.1、配制碘液：在500mL单口瓶中加入CaCl2 48g和甲醇120mL，搅拌溶清，避光，加入碘120g，搅拌待用；
工序1.2、3000mL四口反应瓶中加入无水CaCl2 30g、甲醇100mL，搅拌溶清，加入二羟黄体酮脱氢物100g，四氢呋喃700mL，降温至0～10℃加入CaO 85g，避光，降温至-5～0℃下滴加碘液，3～4小时滴完，滴加完后在-5～0℃继续反应4～5小时，TLC检测无原料点时停止反应；滴入5～30%的氯化铵水溶液淬灭反应，减压浓缩，倾入冰水中搅拌1小时，抽滤至干，25℃真空烘箱烘干得到上碘产物2a和2b，摩尔收率96%，HPLC含量98%。
第二步，置换反应： 
在4000mL四口反应瓶中加入醋酸钾150g,丙酮2500mL，冰醋酸50mL，N,N-二甲基甲酰50mL，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物2a和2b，加热至回流，反应2小时，TLC检测无原料点时停止反应，减压浓缩至无馏分蒸出，冰水水析1小时，抽滤至干，60℃真空烘箱烘干得置换产物3，摩尔收率95%，HPLC含量90%。
第三步，氧化反应： 
在4000mL四口反应瓶中加入置换产物3，丙酮2500mL，搅拌溶解，降温至 -10～5℃，加入琼斯试剂150mL，控制滴速使瓶内温度不超过5℃，滴加完后，于5℃以下继续反应3小时，TLC检测无原料点时滴入150mL异丙醇终止反应，减压旋蒸除去大部分溶剂，加入冰水水析1小时，减压抽滤，60℃真空烘箱烘干得醋酸泼尼松4，摩尔收率96%，HPLC含量92%。

Claims (10)

1.一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：以二羟黄体酮脱氢物（1）为原料，先经过碘代反应得到上碘产物（2a和2b），再经过置换反应得到置换产物（3），最后经过氧化反应得到醋酸泼尼松（4），反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述碘代反应为：用甲醇将无水CaCl2溶清，加入溶剂，再加入二羟黄体酮脱氢物（1），再加入CaO，滴加碘液，反应得到上碘产物（2a和2b）；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述置换反应为：以丙酮作溶剂，加入醋酸钾、水或N,N-二甲基甲酰胺、冰醋酸、上碘产物（2a和2b），反应得到置换产物（3）。
4.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述氧化反应为：将置换产物（3）溶于丙酮，与琼斯试剂反应得醋酸泼尼松（4）。
5.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述碘代反应的具体操作步骤为：
工序1.1、配制碘液：无水CaCl2用甲醇溶清，避光，加入碘；
工序1.2、无水CaCl2与甲醇搅拌溶清，加入溶剂、二羟黄体酮脱氢物1，降温至0～10℃加入CaO，避光，降温至-5～10℃下滴加所述碘液，滴加2～4小时，滴加完后在-5～10℃继续反应4～6小时，TLC检测无原料点时停止反应；加入5～30%氯化铵或5～30%醋酸水溶液淬灭反应，得到上碘产物（2a和2b）。
6.根据权利要求5所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述工序1.1中，碘与CaCl2的质量比为1:0.1～1:0.4，无水CaCl2的甲醇溶液摩尔浓度为0.24～3.6mol/L；所述工序1.2中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的任一种，二羟黄体酮脱氢物（1）、CaCl2、CaO的质量比为1:0.05:0.50～1:0.3:0.85，二羟黄体酮脱氢物（1）的摩尔浓度为0.25～1.0mol/L，甲醇与溶剂的体积比为1:3～1:7，二羟黄体酮脱氢物（1）与碘的质量比为1:0.8～1:1.2。
7.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述置换反应的具体操作步骤为：
醋酸钾、丙酮、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺，于20～30℃下搅拌15分钟，加入上碘产物（2a和2b），加热至回流，反应2～5小时，TLC检测无原料点时停止反应，得置换产物（3）。
8.根据权利要求7所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述上碘产物（2a和2b）、醋酸钾、冰醋酸、水或N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:0.5:0.05:0.05～1:1.5:0.5:0.5；所述上碘产物（2a和2b）的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。
9.根据权利要求1所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的具体操作步骤为：
置换产物（3）和丙酮搅拌溶解，降至-20～5℃，加入琼斯试剂，于-20～5℃继续反应2～4小时，TLC检测无原料点时加入异丙醇终止反应，得醋酸泼尼松（4）。
10.根据权利要求9所述的醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于：所述置换产物（3）、琼斯试剂、异丙醇的质量比为1:1.1:0.6～1:2:1.2；所述置换产物（3）的丙酮溶液摩尔浓度为0.1～0.5mol/L。
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