CN102746369A - 一种由亚硝酸盐参与合成孕甾21位碘化物的新工艺 - Google Patents
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Abstract
一种由亚硝酸盐参与合成孕甾21位碘化物的新工艺，由式2化合物在有机溶媒、NO供体的条件下与酸、碘、可以将NO氧化为NO2的氧化剂反应生成式1化合物，其中式2化合物与碘的摩尔比为1∶0.5-0.99。
Description
技术领域：
本发明涉及孕甾21碘合成的新工艺。
背景技术：
21-碘孕甾化合物是一种重要的中间体，它可以通过置换得到相应的酯化物，再经过碱水解得到21位羟基，也可以通过与其他的亲核试剂进攻得到新化合物，例如李平等人申请的中国专利200410072843.9、200410072796.8、200510122250.3、200510122249.0。
21-碘孕甾化合物的制备常见方法是通过I2进行卤代反应得到，该反应的机理是I2被分成I+和I-，I+与20位酮的α甲基(21位)上的H反应，得到21-碘化物，所以事实上I2的利用效率只有50％，同时为了是反应完成I2的摩尔使用量远大于1∶1，从而造成I2对于环境的污染和浪费；另外由于孕甾化合物的化学结构上经常出现羟基、双键或环氧等基团，大量的碘在反应中卤代往往会产生杂质，从而降低收率，增加后续精制的难度。
发明内容
我们通过不断的研究，我们提供了一种孕甾21位碘化的新工艺，是在16、17位结构上存在羟基、双键或环氧等基团，9，11位结构上存在羟基、双键或环氧等基团的孕甾化合物(式2化合物)使用通过一次反应得到孕甾21位碘化物(式1化合物)的新合成工艺。
由于式(2)化合物本身脂溶性较强，一般均溶解在脂溶性较强的有机溶媒中，但是反应中的亚硝酸盐、碘离子供体、氧化剂均存在不溶于某些有机溶剂的问题，造成反应过程中出现收率较低、时间较长的问题，于是我们在反应中加入相转移催化剂，反应结果的收率有所提高、时间有所缩短。
孕甾21位碘化物(式1化合物)存在两种结构，即
所以孕甾21位碘化物(式(I)化合物)的结构被确定为
由于硝酸既可以作为NO供体，同时也为酸，所以反应中NO供体和酸两类试剂可以为硝酸一种试剂。
本发明提供了一种式1化合物的制备方法，由式2化合物在有机溶媒、NO供体的条件下与酸、碘、可以将NO氧化为NO2的氧化剂反应，生成式1化合物，其中式2化合物与碘的摩尔比为1∶0.5-0.99，
其中R2＝H，OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝H，Cl，F，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
优选R2＝OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝Cl，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
更优选R2＝OH
R3＝H或甲基，
R1＝OH，
R4＝H，F或Cl，
R1，R4＝环氧，即9，11位之间为通过氧桥相连
R5＝H，F或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
进一步优选R2＝OH
R3＝H或甲基，
R1＝OH，
R4＝H，F或Cl，
R5＝H或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键；
更进一步优选R2＝OH
R3＝H，
R1＝OH，
R4＝H，F或Cl，
R5＝H，或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
所述的式1化合物的制备方法，在于反应中还可以加入含钙的无机盐。优选为CaCl2。
所述的式1化合物的制备方法，在于酸为无机酸。优选为氢卤酸；更优选为为盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸。
所述的式1化合物的制备方法，在于氧化剂为氧气、空气、H2O2。优选为氧气。
所述式1化合物的制备方法，在于反应温度在-10℃至60℃，优选为-10℃至40℃。更优选在-5℃至30℃。
所述的式1化合物的制备方法，在于反应中的有机溶媒为6个碳以内的醇、20℃下为液态的含有1-4个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈、20℃下的液态有机酸一种或几种。优选为6个碳以内的醇、20℃下为液态的含有2-4个氯代烷基、6个碳以内的醚、4个碳以内的腈、20℃下为液态的4个碳以内有机酸中的一种或几种。更优选为3个碳以内的醇、20℃下为液态的含有2-4个氯代烷基、6个碳以内的醚、4个碳以内的腈、20℃下为液态的4个碳以内有机酸中的一种或几种。进一步优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丙酸、异丁酸中的一种或几种。更进一步优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸、乙腈中的一种或几种。
所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入相转移催化剂，选自季铵盐类、醚类、环糊精类。优选为季铵盐类；包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。还优选为聚乙二醇。
所述的式1化合物的制备方法，在于NO供体为亚硝酸盐、亚硝酸的6个碳以内的酯中的一种或几种。优选为为亚硝酸的碱金属盐；更优选为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或几种；进一步优选为亚硝酸钠。还可以为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯中的一种或几种。
所述的式1化合物的制备方法，在于NO供体和酸可以为硝酸。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
实施例1
将2.1化合物10mmol、30ml二氯甲烷加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.7mmol的碘，至20℃搅拌下，通入氧气，2.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.1化合物9.3mmol。
实施例1.1
将2.1化合物10mmol、30ml二氯甲烷加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.7mmol的碘，加入2mmol氯化钙，至20℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.1化合物9.5mmol。
实施例1.2
将2.1化合物10mmol、25ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.7mmol的碘，加入2mmol氯化钙，至20℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.1化合物8.9mmol。
实施例1.3
将2.1化合物10mmol、40ml乙腈加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，最后加入1mmol NaNO2，加入0.7mmol的碘，至20℃搅拌下，通入氧气，4小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.1化合物8.9mmol。
实施例1.4
将2.1化合物10mmol、25ml乙酸加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，最后加入2mmol NaNO2，加入0.7mmol的碘，至20℃搅拌下，通入氧气，6小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.1化合物7.7mmol。
实施例1.5
将2.1化合物10mmol、30ml二氯甲烷、5ml甲醇加入反应容器内，再加入0.5mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.7mmol的碘的，至20℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.1化合物9.5mmol。
实施例1.6
将2.1化合物10mmol、30ml二氯甲烷、5ml甲醇加入反应容器内，再加入1mmol硝酸(浓度为40％的水溶液)，再加入0.7mmol的碘的，至20℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.1化合物9.0mmol。
实施例2
将2.2化合物10mmol、30ml 1，2-二氯甲烷、5ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入0.7mmolHBr(浓度为42％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘的，至20℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.2化合物8.7mmol。
实施例2.1
将2.2化合物10mmol、30ml氯仿、3ml甲醇加入反应容器内，再加入0.7mmol HBr(浓度为40％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至20℃搅拌下，通入氧气，2小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.2化合物8.9mmol。
实施例2.2
将2.2化合物10mmol、4ml乙醇、30ml氯仿加入反应容器内，再加入0.7mmol HBr(浓度为40％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至30℃搅拌下，通入氧气，1小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.2化合物8.8mmol。
实施例2.3
将2.1化合物10mmol、30ml1，2-二氯乙烷、2ml甲醇加入反应容器内，再加入1.5mmol硝酸(浓度为65％的水溶液)，再加入0.6mmol的碘的，至0℃搅拌下，通入氧气，2小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.2化合物8.8mmol。
实施例3
将2.3化合物10mmol、30ml四氯化碳、2ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入0.7mmol稀硫酸(浓度为40％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至40℃搅拌下，通入氧气，1.5小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.3化合物8.9mmol。
实施例3.1
将2.3化合物10mmol、30ml四氯化碳、2ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入0.7mmol稀硫酸(浓度为40％的水溶液)，加入1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至30℃搅拌下，通入空气，2小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.3化合物8.5mmol。
实施例3.2
将2.3化合物10mmol、30ml四氯化碳、2ml乙醇加入反应容器内，再加入0.7mmol硫酸(浓度为40％的水溶液)，加入0.2mmol聚乙二醇、1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至-5℃搅拌下，通入空气，10小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.3化合物8.3mmol。
实施例3.3
将2.3化合物10mmol、30ml四氯化碳、2ml乙醇加入反应容器内，再加入0.7mmol硫酸(浓度为40％的水溶液)，加入0.2mmol四丁基溴化铵、1mmol NaNO2，再加入0.6mmol的碘，至40℃搅拌下，通入空气，4小时后反应至无原料，加入水洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，得1.3化合物8.6mmol。
实施例4
将2.4化合物10mmol、35ml乙酸加入反应容器内，再加入0.7mmol磷酸(浓度为50％的水溶液)，最后加入1mmol亚硝酸异戊酯，升温至60℃搅拌下，通入氧气，1小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.4化合物7.4mmol。
实施例4.1
将2.4化合物10mmol、35ml乙腈加入反应容器内，再加入0.7mmol磷酸(浓度为50％的水溶液)，最后加入1mmol亚硝酸异戊酯，降温至-10℃搅拌下，通入氧气，3小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.4化合物8.3mmol。
实施例4.2
将2.4化合物10mmol、35ml乙酸加入反应容器内，再加入1.5mmol硝酸(浓度为40％的水溶液)，降温至10℃搅拌下，通入空气，6小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.4化合物8.0mmol。
实施例4.3
将2.4化合物10mmol、35ml乙酸加入反应容器内，再加入2mmol氯化钙、1.5mmol硝酸(浓度为40％的水溶液)，降温至-5℃搅拌下，通入空气，5小时后反应至无原料，加入稀释于冰水150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，得1.4化合物8.2mmol。
实施例4.4
将2.4化合物10mmol、35ml 1，2-二氯乙烷、5ml乙酸乙酯加入反应容器内，再加入0.7mmol磷酸(浓度为50％的水溶液)，最后加入1mmol亚硝酸异戊酯，降温至-10℃搅拌下，滴加缓慢滴加11mmol的H2O2(30％水溶液)，5小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.4化合物7.8mmol。
实施例5
将2.5化合物10mmol、35ml 1，2-二氯乙烷、5ml乙酸乙酯加入反应容器内，再加入1mmolHCl(浓度为37％的水溶液)，最后加入1.5mmol亚硝酸甲酯，升温至60℃搅拌下，滴加缓慢滴加11mmol的H2O2(30％水溶液)，3小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.5化合物7.4mmol。
实施例5.1
将2.5化合物10mmol、35ml 1，2-二氯乙烷、5ml乙酸乙酯加入反应容器内，再加入1mmolHCl(浓度为37％的水溶液)，最后加入1.5mmol亚硝酸甲酯，升温至40℃搅拌下，滴加缓慢滴加11mmol的H2O2(30％水溶液)，4小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.5化合物7.8mmol。
实施例5.2
将2.5化合物10mmol、35ml 1，2-二氯乙烷、5ml乙酸乙酯加入反应容器内，再加入1mmolHCl(浓度为37％的水溶液)，最后加入1.5mmol亚硝酸甲酯，升温至30℃搅拌下，滴加缓慢滴加11mmol的H2O2(30％水溶液)，5小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.5化合物8.0mmol。
实施例5.3
将2.5化合物10mmol、35ml 1，2-二氯乙烷、5ml乙酸乙酯加入反应容器内，再加入1mmolHCl(浓度为37％的水溶液)，最后加入1.5mmol亚硝酸甲酯，至0℃搅拌下，滴加缓慢滴加11mmol的H2O2(30％水溶液)，5小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.5化合物8.4mmol。
实施例6
将2.6化合物10mmol、40ml氯仿加入反应容器内，再加入0.7mmol HCl(浓度为36％的水溶液)，最后加入1mmol NaNO2，加入0.5mmol聚乙二醇、2mmol氯化钙、0.55mmol的碘，至15℃搅拌下，通入氧气，1小时后反应至无原料，加入水溶液洗涤有机相数次，除去无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，干燥，得1.6化合物9.3mmol。
Claims (10)
1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于由式2化合物在有机溶媒、NO供体的条件下与酸、碘、可以将NO氧化为NO2的氧化剂反应生成式1化合物，其中式2化合物与碘的摩尔比为1∶0.5-0.99，
其中R2＝H，OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝H，C1，F，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
2.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入含钙的无机盐。
3.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于酸为无机酸。
4.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于氧化剂为氧气、空气、H2O2。
5.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应温度在-10℃至60℃。
6.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中的有机溶媒为6个碳以内的醇、20℃下液态的含有1-4个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈、20℃下为液态的有机酸一种或几种。
7.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入相转移催化剂。
8.如权利要求18所述的式1化合物的制备方法，其特征在于相转移催化剂为季铵盐类、醚类、环糊精类。
9.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于NO供体为亚硝酸盐、亚硝酸的6个碳以内的酯中的一种或几种。
10.如权利要求1所述的式1化合物的制备方法，其特征在于NO供体和酸可以为硝酸。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |