CN102746367A - 一种合成孕甾21位氯化物的新工艺 - Google Patents
一种合成孕甾21位氯化物的新工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102746367A CN102746367A CN2011101012873A CN201110101287A CN102746367A CN 102746367 A CN102746367 A CN 102746367A CN 2011101012873 A CN2011101012873 A CN 2011101012873A CN 201110101287 A CN201110101287 A CN 201110101287A CN 102746367 A CN102746367 A CN 102746367A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- nitrite
- preparation
- compound
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC([C@@](CC1)([C@]2(C)C1C(C[C@](C([C@]1(C)CC3)=CC3=O)C#*)C1=CC2)O)=O Chemical compound CCC([C@@](CC1)([C@]2(C)C1C(C[C@](C([C@]1(C)CC3)=CC3=O)C#*)C1=CC2)O)=O 0.000 description 1
- OTSPHSRSIAIVOY-RHANAVSCSA-N C[C@@H](CC(C1CC2)C([C@@]3(C)CC4)=CC[C@]1(C)[C@]2(C(C)=O)O)C3=CC4=O Chemical compound C[C@@H](CC(C1CC2)C([C@@]3(C)CC4)=CC[C@]1(C)[C@]2(C(C)=O)O)C3=CC4=O OTSPHSRSIAIVOY-RHANAVSCSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
一种合成孕甾21位氯化物的新工艺，在于由式2化合物在有机溶媒、NO供体、三氯异氰脲酸的条件下与盐酸，氧化剂反应生成式1化合物。
Description
技术领域：
本发明涉及孕甾21氯合成的新工艺。
背景技术：
甾体药物糠酸莫米松CASRN 83919-23-7的化学名为9，21-二氯-11β，17-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-2-糠酸酯，其中21位氯化工艺基本上是通过对21位的甲基进行碘化、置换、水解得到羟基，21位羟基再与氯化物如五氯化磷反应得到21氯，其具体工艺参见李平等人申请的中国专利200410072843.9、200410072796.8、200510122250.3、200510122249.0，这种工艺较为繁琐，同时碘化、置换反应中碘仅作为得到羟基的一种过渡，造成了一定的浪费，同时也不环保。
根据US4472393中实施例12中方法1中介绍的以“9，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮”为原料，可以制备出糠酸莫米他松。
具体见下反应式：
发明内容
我们通过不断的研究，我们提供了一种孕甾21位氯化的新工艺，是在16、17位结构上存在羟基、双键或环氧等基团，9，11位结构上存在羟基、双键或环氧等基团的孕甾化合物式2化合物通过一次反应得到孕甾21位氯化物式1化合物的新合成工艺。
由于式2化合物本身脂溶性较强，一般均溶解在脂溶性较强的有机溶媒中，但是反应中的亚硝酸盐、氯离子供体、氧化剂均存在不溶于某些有机溶剂的问题，造成反应过程中出现收率较低、时间较长的问题，于是我们在反应中加入相转移催化剂，反应结果的收率有所提高、时间有所缩短。
TCCA为三氯异氰脲酸的缩写
NCS为N-氯代琥珀酰亚胺的缩写
本发明提供了一种式1化合物的制备方法，由式2化合物在有机溶媒、NO供体、三氯异氰脲酸的条件下与盐酸，氧化剂反应生成式1化合物。
其中
R2＝OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝H，Cl，F，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
优选
R2＝OH
R3＝甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝Cl，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
更优选
R2＝OH
R3＝α甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，
R1＝OH，
R4＝Cl，
R1，R4＝环氧，即9，11位之间为通过氧桥相连
R5＝H，F或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
进一步优选
R2＝OH
R3＝α甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，
R1，R4＝环氧，即9，11位之间为通过氧桥相连
R5＝H或甲基，
1，2位虚线代表双键。
最优选
R2＝OH
R3＝α甲基，
R1，R4＝环氧，即9，11位之间为通过氧桥相连
R5＝H，
1，2位虚线代表双键。
所述的式1化合物的制备方法，氧化剂为氧气、空气、H2O2；优选为氧气。
所述的式1化合物的制备方法，反应温度在0℃至100℃，优选20℃至90℃，更优选40℃至70℃。
所述的式1化合物的制备方法，反应中的有机溶媒为6个碳以内的醇、20℃下为液态的含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈、20℃下为液态的有机酸一种或几种；优选为6个碳以内的醇、20℃下为液态的含有1-2个卤代烷基、6个碳以内的醚、4个碳以内的腈、20℃下为液态的6个碳以内有机酸中的一种或几种；更优选为20℃下为液态的6个碳以内液态有机酸中的一种或几种。
所述的式1化合物的制备方法，反应中的有机溶媒为甲醇、乙醇、、丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、氯代苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丙酸、异丁酸中的一种或几种；优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙腈中的一种或几种更优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丙酸、乙腈中的一种或几种；进一步优选为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、乙腈中的一种或几种；更进一步优选为甲酸、乙酸中的一种或几种。
所述的式1化合物的制备方法，反应中还可以加入相转移催化剂。相转移催化剂为季铵盐类、醚类、环糊精类。醚类优选聚乙二醇；优选为季铵盐类，如四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。
所述的式1化合物的制备方法。NO供体为亚硝酸盐、亚硝酸的6个碳以内的酯。NO供体为亚硝酸的碱金属盐；选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或几种；优选为亚硝酸钠。NO供体还可以选自为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。
实施例1
将2.1化合物2.110mmol、30ml 1，2二氯乙烷加入反应容器内，再加入11.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至60℃搅拌下，通入氧气，8小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TCCA和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物8.1mmol。
实施例1.1
将2.1化合物10mmol、30ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入10.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入4mmol NaNO2和0.9mmol TCCA，升温至40℃搅拌下，通入氧气，7小时后反应至无原料，加入稀释于5％Na2SO3水溶液100ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物7.2mmol。
实施例1.2
将2.1化合物10mmol、30ml乙腈加入反应容器内，再加入11.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至50℃搅拌下，通入氧气，9小时后反应至无原料，加入稀释于5％Na2SO3水溶液100ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物7.0mmol。
实施例1.3
将2.1化合物10mmol、30ml乙酸加入反应容器内，再加入12.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至20℃搅拌下，通入氧气，9小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物8.7mmol。
实施例1.4
将2.1化合物10mmol、30ml乙酸加入反应容器内，再加入10.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至100℃搅拌下，通入氧气，3小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物9.0mmol。
实施例1.5
将2.1化合物10mmol、100ml乙醇加入反应容器内，再加入12.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入5mmol NaNO2和2mmol TCCA，升温至70℃搅拌下，通入氧气，9小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物6.2mmol。
实施例1.6
将2.1化合物10mmol、30ml乙酸、10ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入12.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入5mmol NaNO2和2mmol TCCA，升温至0℃搅拌下，通入氧气，10小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物9.1mmol。
实施例1.7
将2.1化合物10mmol、30ml 1，2二氯乙烷加入反应容器内，再加入11.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3mmol NaNO2、1mmol TCCA和0.5mmol四丁基氯化铵，升温至60℃搅拌下，通入氧气，8小时后反应至无原料，加入饱和的Na2SO3水溶液洗涤有机相数次，除去TCCA和无机盐，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，然后真空旋转蒸发，除去有机溶剂，甲醇重结晶即得产物，得1.1化合物8.6mmol。
实施例2
将2.2化合物10mmol、30ml乙酸加入反应容器内，再加入11.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3.5mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至45℃搅拌下，通入氧气，5小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.2化合物9.6mmol。
实施例2.1
将2.2化合物10mmol、30ml氯仿加入反应容器内，再加入11.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入3.5mmol NaNO2、1mmol TCCA、0.5mmol聚乙二醇，升温至45℃搅拌下，通入氧气，5小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.2化合物8.7mmol。
实施例3
将2.3化合物10mmol加入30ml醋酸中，再加入11.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入4mmol NaNO2和1.5mmol TCCA，升温至25℃搅拌下，通入空气，30小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.3化合物9.4mmol。
实施例3.1
将2.3化合物10mmol加入35ml醋酸中，再加入11.0mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入4mmol NaNO2和1.5mmol TCCA，升温至25℃搅拌下，滴加13mmolH2O230％水溶液，6小时后反应至无原料，加入稀释于10％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.3化合物9.0mmol。
实施例4
将2.4化合物10mmol、30ml四氢呋喃加入反应容器内，再加入10.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入4mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至45℃搅拌下，通入氧气，6小时后反应至无原料，加入稀释于5％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.4化合物7.6mmol。
实施例5
将2.5化合物10mmol、40ml 1，4-二氧六环加入反应容器内，再加入10.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入4mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至40℃搅拌下，缓慢滴加13mmol的H2O230％水溶液，6小时后反应至无原料，加入稀释于5％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.5化合物7.9mmol。
实施例6
将2.6化合物10mmol加入20ml醋酸、10ml乙腈加入反应容器内，再加入10.5mmol HCl浓度为37％的溶液，最后加入2mmol NaNO2和1mmol TCCA，升温至60℃搅拌下，通入空气，20小时后反应至无原料，加入稀释于5％Na2SO3水溶液150ml中，过滤、洗涤至中性，干燥，甲醇重结晶即得产物，得1.6化合物7.5mmol。
Claims (10)
1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于由式2化合物在有机溶媒、NO供体、三氯异氰脲酸的条件下与盐酸，氧化剂反应生成式1化合物
R2＝OH
R3＝H或甲基，
R2，R3＝单键或环氧，即16，17位之间为双键或通过氧桥相连
R1＝OH，
R4＝H，Cl，F，
R1，R4＝单键或环氧，即9，11位之间为双键或通过氧桥相连
R5＝H，卤素或甲基，
1，2位虚线代表单键或双键。
2.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于氧化剂为氧气、空气、H2O2。
3.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于反应温度在0℃至100℃。
4.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于反应中的有机溶媒为6个碳以内的醇、20℃下液态的含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃或醚、酯、腈、20℃下的液态有机酸一种或几种。
5.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于反应中的有机溶媒为甲醇、乙醇、、丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、氯代苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丙酸、异丁酸中的一种或几种。
6.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于反应中还可以加入相转移催化剂。
7.如权利要求6所述式1化合物的制备方法，其特征在于相转移催化剂为季铵盐类、醚类、环糊精类。
8.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于NO供体为亚硝酸盐、亚硝酸的6个碳以内的酯。
9.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于NO供体为亚硝酸钠、亚硝酸钾中的一种或几种。
10.如权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于NO供体为亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸甲酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸异丁酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110101287.3A CN102746367B (zh) | 2011-04-22 | 2011-04-22 | 一种合成孕甾21位氯化物的工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110101287.3A CN102746367B (zh) | 2011-04-22 | 2011-04-22 | 一种合成孕甾21位氯化物的工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102746367A true CN102746367A (zh) | 2012-10-24 |
| CN102746367B CN102746367B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=47026904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110101287.3A Active CN102746367B (zh) | 2011-04-22 | 2011-04-22 | 一种合成孕甾21位氯化物的工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102746367B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103601786A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-26 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法 |
| CN107266519A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 天津金耀集团有限公司 | 一种9β,11β‑环氧‑17α‑羟基‑16α‑甲基‑21‑氯代‑1,4孕甾二烯‑3,20‑二酮新晶型及其制备方法 |
| CN107573398A (zh) * | 2017-09-07 | 2018-01-12 | 山东泰华生物科技股份有限公司 | 一种哈西奈德及其衍生物的制备方法 |
| CN107793462A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种丙酸氯倍他索的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR83203E (fr) * | 1960-05-16 | 1964-07-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux corticostéroïdes et leur procédé de préparation |
| CN1757649A (zh) * | 2004-11-19 | 2006-04-12 | 天津理工大学 | 糠酸莫美他松中间体21－位卤代化合物的合成及应用 |
-
2011
- 2011-04-22 CN CN201110101287.3A patent/CN102746367B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR83203E (fr) * | 1960-05-16 | 1964-07-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux corticostéroïdes et leur procédé de préparation |
| CN1757649A (zh) * | 2004-11-19 | 2006-04-12 | 天津理工大学 | 糠酸莫美他松中间体21－位卤代化合物的合成及应用 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103601786A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-26 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法 |
| CN107266519A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 天津金耀集团有限公司 | 一种9β,11β‑环氧‑17α‑羟基‑16α‑甲基‑21‑氯代‑1,4孕甾二烯‑3,20‑二酮新晶型及其制备方法 |
| CN107266519B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-06-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1，4孕甾二烯-3，20-二酮新晶型及其制备方法 |
| CN107793462A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-13 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种丙酸氯倍他索的制备方法 |
| CN107573398A (zh) * | 2017-09-07 | 2018-01-12 | 山东泰华生物科技股份有限公司 | 一种哈西奈德及其衍生物的制备方法 |
| CN107573398B (zh) * | 2017-09-07 | 2021-02-26 | 山东泰华生物科技股份有限公司 | 一种哈西奈德及其衍生物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102746367B (zh) | 2015-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1770088B1 (en) | Process for preparing 5-methyl-2-furfural | |
| CN106029658B (zh) | 制备噻虫嗪的方法 | |
| CN102746367B (zh) | 一种合成孕甾21位氯化物的工艺 | |
| CN102603843B (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| JP5578809B2 (ja) | ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法 | |
| CN106957255B (zh) | 一种(R)‑N‑Boc‑5‑溴‑1‑甲基异吲哚啉及其制备方法和应用 | |
| CN106565467B (zh) | 一种抗过敏药比拉斯汀中间体的制备方法 | |
| CN109810031A (zh) | 非罗考昔中间体的制备方法 | |
| US9676815B2 (en) | Process for the preparation of abiraterone or abiraterone acetate | |
| CN102746369B (zh) | 一种由亚硝酸盐参与合成孕甾21位碘化物的新工艺 | |
| CN102746358B (zh) | 一种合成孕甾21位溴化物的工艺 | |
| Islam et al. | A direct approach for the expedient synthesis of unsymmetrical ethers by employing bromodimethylsulfonium bromide (BDMS) mediated C–S bond cleavage of naphthalene-2-ol sulfides | |
| JP5480131B2 (ja) | ホスフィンオキシドビタミンｄ前駆物質の製造方法 | |
| CN103880901A (zh) | 一种克拉霉素中间甲化物的制备方法 | |
| CN105669513A (zh) | 一种多取代3-炔基吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN101250211B (zh) | 一类孕甾-16-烯-20s-乙酸酯化合物及其合成方法 | |
| CN101343308B (zh) | 制备7α-溴代甾体化合物的方法 | |
| CN110407902B (zh) | 一种甾体化合物脱除17-乙酰氧基的方法 | |
| CN105237549A (zh) | 一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法 | |
| CN104418826B (zh) | 7β,10β‑二甲氧基‑10‑去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 | |
| CN115819288B (zh) | 一种腈氧化物、二官能度腈氧化物及其制备方法 | |
| CN106883237A (zh) | 一种双三唑并五苯醌类化合物及其制备方法 | |
| CN110272371B (zh) | 一种2-吲哚硫醚类化合物的制备方法 | |
| JP2008303173A (ja) | チオジグリコール酸ジメチルの製造方法 | |
| WO2016004910A1 (en) | Method of preparing abiraterone acetate of high purity applicable on industrial scale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |