CN107573398A - 一种哈西奈德及其衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，所述制备方法中，以醋酸氢化可的松为原料，并通过脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；或者，通过脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德。其中，在开环氟化单元反应中，本发明选择安全温和的反应环境，使用较低浓度的氟化剂作为反应试剂，有效控制反应速率，抑制副反应产物的生成，大大提高了产品的质量、收率。同时，本发明在16,17‑缩酮单元反应中，使用毒性小、易控制的酸催化剂取代了毒性较强的三氟化硼进行催化，有效改善了催化的效果。

Description

一种哈西奈德及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种哈西奈德及其衍生物的制备方法。

背景技术

哈西奈德又名氯氟轻松，是一种肾上腺皮质激素类药，外用可使真皮毛细血管收缩，抑制表皮细胞增殖或再生，抑制结缔组织内纤维细胞的新生，稳定细胞内溶酶体膜，防止溶酶体酶释放所引起的组织损伤，具有较强的抗炎及抗过敏作用。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。

关于哈西奈德的制备方法，现有技术中也做出了较多的研究，例如现有技术CN1361112A公开了一种哈西奈德的制备方法，并公开了利用54～62％HF/DMF进行上氟反应的方法。同时，现有技术WO201313170761A也公开了一种以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应催化的方法。

然而，现有技术CN1361112A的方法中，所用HF/DMF溶液中氟化氢的浓度过高，反应剧烈，容易产生副反应，并会导致上氟反应产物中间体的纯化难度大、收率差，进而影响哈西奈德的产品质量和收率。而现有技术WO201313170761A中以三氟化硼为缩酮催化剂，由于三氟化硼毒性强，且催化反应较难以控制，同样会增加纯化反应的难度，影响哈西奈德的收率。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，所述制备方法中，以醋酸氢化可的松为原料，反应流程步骤少，同时不使用毒性较强的辅料，而且反应可控性好，中间体和终产物易于纯化，且纯度高，适于规模化制备哈西奈德及其衍生物。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；或者，将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德；

所述开环为将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟；所述氟化试剂为氟化氢气体，或者浓度为30～45％的氟化氢溶液；更优选的，所述氟化氢溶液为氟化氢/DMF溶液；更优选的，所述开环反应的温度为-60～30℃；进一步优选的，所述开环反应的温度为-50～20℃。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述缩酮化为将氧化产物溶解后，酸催化缩合，得到哈西奈德；其中，所述酸包括高氯酸、磷酸、硫酸、盐酸，或者氢溴酸中的一种或几种的混合物；更优选的，所述酸为氢溴酸或高氯酸中的一种或二者的混合物。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述脱水包括如下步骤：将醋酸氢化可的松溶解后，加入脱水剂，得到脱水物中间体；其中，所述脱水剂包括五氯化磷、二氧化硫、浓硫酸，或者浓盐酸；优选的，所述脱水剂为浓硫酸。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述环氧包括如下步骤：将脱水后产物溶解后，加入卤化剂和酸催化剂，然后与碱反应，得到环氧产物；其中，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，或者N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种的混合物；更优选的，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或二者的混合物。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述环氧酸催化剂为有机酸和/或无机酸；其中，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸；所述有机酸包括甲酸、乙酸；更优选的，所述酸催化剂为高氯酸。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述水解包括如下步骤：将开环产物溶解后，加碱水解反应；其中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或几种的混合物；更优选的，所述碱为氢氧化钾。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述氯化包括如下步骤：将水解产物溶解后，加入氯化剂以及催化剂，反应得到氯化产物；其中，所述氯化剂包括氯化锂、氯化钠，或者氯化铵中的一种或几种的混合物；更优选的，所述氯化剂为氯化锂或者氯化铵中的一种或两种的混合物。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述氯化催化剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯，或者对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；更优选的，所述催化剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酸中的一种或二者的混合物。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述氧化包括如下步骤：将氯化产物溶解后，加入氧化剂和酸催化剂反应，得到氧化产物；其中，所述氧化剂包括双氧水、过氧化钠、过氧化钾、高锰酸钾，或者氧气中的一种或几种的混合氧化剂；更优选的，所述氧化剂为双氧水或者高锰酸钾中的一种或二者的混合物。

优选的，本发明所述哈西奈德及其衍生物的制备方法中，所述氧化催化剂酸为有机酸和/或无机酸；其中，所述有机酸包括冰醋酸、甲酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸；优选的，所述催化剂酸为盐酸或甲酸中的一种或二者的混合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明中，选择醋酸氢化可的松为起始原料，线路短，原料易得，没有毒性较强的辅料，收率及成本具有明显竞争优势，另外，利用哈西奈德现有的中间体，使氢化曲安奈德等产品进行了并线生产，生产成本大大降低；

同时，通过对每一个单元反应进行优化，严格控制中间体的质量以及收率，从而保障哈西奈德及其系列产品的收率；

(2)本发明在开环氟化单元反应中，选择安全温和的反应环境，使用较低浓度的氟化剂作为反应试剂，有效控制反应速率，抑制副反应产物的生成，大大提高了产品的质量、收率；

同时，本发明在16,17-缩酮单元反应中，使用毒性小、易控制的酸催化剂取代了毒性较强的三氟化硼进行催化，有效改善了催化的效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例哈西奈德制备反应流程图；

图2为本发明实施例氢化曲安奈德制备反应流程图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

鉴于目前哈西奈德制备中所存在着的反应速率难以控制，中间体产物和终产物质量难以保证，或者原料毒害作用大等问题，本发明特提供了一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，从而有效的解决了现有制备方法中所存在的种种技术问题。

具体的，本发明所涉及的，主要包括两个化合物的制备，一个是哈西奈德，另一个为氢化曲安奈德，二者在反应原料、脱水、环氧、开环氟化、以及水解步骤条件和中间体产物均相同，因而可以在氯化(哈西奈德制备的区别步骤)反应前，使用相同的生产线路，实现并线生产，进而有效控制成本；同时，二者在氧化和缩酮化单元反应中，所涉及的反应位点和反应条件步骤也都类似，因而，在这两个单元反应，可以采用相近的方法进行反应。

进一步的，哈西奈德的制备方法流程可参考如下：将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；即，包括脱水、环氧化、开环、水解、氯化、氧化和缩酮化七个单元反应；

其中，脱水单元反应(单元反应I)中，是将原料醋酸氢化可的松

溶解后，加入脱水剂，得到脱水物中间体

优选的，此步骤中，溶解所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或者乙酰胺中的一种或几种的混合物；更优选的，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；

优选的，此步骤中，所述脱水剂包括五氯化磷、二氧化硫、浓硫酸，或者浓盐酸；更优选的，所述脱水剂为浓硫酸；

优选的，此步骤中，反应温度为-30～40℃；更优选的，反应温度为-20～30℃。

然后，进行环氧化单元反应(单元反应II)，即，将脱水后产物溶解后，加入卤化剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，然后与碱反应，得到环氧产物中间体

优选的，此步骤中，脱水后产物溶解所用溶剂为极性有机溶剂，所述极性有机溶剂包括：低级脂肪醇类，例如甲醇、乙醇等；卤代烃类，例如氯仿、二氯甲烷等；酮类，例如丙酮等；醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等，并选用如上类型的极性有机溶剂中的一种或多种；进一步优选的，所述极性有机溶剂为丙酮、乙醚，以及四氢呋喃中的一种或者两种及以上的混合极性有机溶剂；

优选的，此步骤中，卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺，或者N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或两种及以上的混合物；更优选的，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或两种的混合物；

优选的，此步骤中，酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硫酸，硝酸，高氯酸，甲酸，或者乙酸中的一种或者两种及以上的混合物；更优选的，酸催化剂为高氯酸；

优选的，此步骤中，碱可以选自无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或两种及以上的混合物；更优选的，碱为氢氧化钠。

优选的，此步骤中，卤化阶段的反应温度为-10～30℃；更优选的为0～20℃；

优选的，此步骤中，环氧阶段的反应温度选自20～60℃；更优选30～50℃；在环氧反应结束后，先用酸中和后再处理；

在反应过程中，可以将得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。

接着，进行开环单元反应(单元反应III)，即将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟，得到开环氟化中间

优选的，此步骤中，所述溶剂包括水、低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环，并选用这些溶剂中的一种或者几种；更优选的，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种的混合物；

优选的，此步骤中，所述氟化试剂为氟化氢气体，并直接作为原料通入；或者，所述氟化试剂为浓度30～45％的氟化氢溶液，更优选的为氟化氢/DMF溶液；

优选的，所述开环反应的温度为-60～30℃；更优选的，所述开环反应的温度为-50～20℃。

开环氟化步骤是本发明的关键点之一，而采用氟化氢或者低浓度氟化氢溶液为原料，能够对开环和氟化反应进行有效的控制，而这也有利于抑制副反应产物的生成，并提高产品的质量。

然后，进行水解单元反应(单元反应IV)，即将开环后产物将开环产物溶解后，加碱水解反应，得到水解产物中间体：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，并选用这些有机溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂为甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或者两种及以上的混合物；

优选的，此步骤中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或几种的混合物；更优选的，所述碱为氢氧化钾。

优选的，此步骤中，反应的温度为-15～40℃；更优选的，反应的温度为-10～10℃；

进一步的，此步骤中，所述碱优选的以溶液的形式加入；

接着，进行氯化单元反应(单元反应V)，即将水解产物溶解后，加入氯化剂以及催化剂，反应得到氯化产物：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，并选用这些有机溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂为二氧六环和二甲基甲酰胺中的一种或者两种；

优选的，此步骤中，所述氯化剂包括氯化锂、氯化钠，或者氯化铵中的一种或几种的混合物；更优选的，所述氯化剂为氯化锂或者氯化铵中的一种或两种的混合物；

优选的，此步骤中，所述催化剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯，或者对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；更优选的，所述催化剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酸中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，反应的温度为50～110℃；更优选的，反应的温度为80～105℃；

进一步的，此步骤中，催化剂是以一定浓度的酸溶液的形式加入反应体系中；

然后，进行氧化单元反应(单元反应VI)，即将氯化产物溶解后，加入氧化剂和催化剂酸反应，得到氧化产物：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿等；酮类，如丙酮；并选用如上类型溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂甲醇和丙酮中的一种或者两种的混合物；

优选的，此步骤中，所述氧化剂包括双氧水、过氧化钠、过氧化钾、高锰酸钾，或者氧气中的一种或几种的混合氧化剂；更优选的，所述氧化剂为双氧水或者高锰酸钾中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，所述催化剂酸为有机酸和/或无机酸，其中，所述有机酸包括冰醋酸、甲酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸；更优选的，所述催化剂酸为盐酸或甲酸中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，反应的温度为-15～20℃；更优选的，此步骤中，反应的温度为-5～15℃；

最后，就是进行缩酮单元反应(单元反应VII)，即将氧化产物溶解后，酸催化缩合，得到哈西奈德：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇等；卤代烃类如二氯甲烷，氯仿等；酮类，如丙酮，并选用如上所述类型溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂为甲醇或丙酮中的一种或两种的混合物；

优选的，此步骤中，所述酸包括高氯酸、磷酸、硫酸、盐酸，或者氢溴酸中的一种或几种的混合物；更优选的，所述酸为氢溴酸或高氯酸中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，反应的温度为-20～35℃；更优选的，反应的温度为-10～15℃。

缩酮反应也是本申请中重要的反应步骤之一，相较于传统的以三氟化硼进行催化反应而言，以酸催化剂催化缩酮反应，能够避免有毒的三氟化硼的使用，同时对于反应的速率也能够更加有效的控制，从而有效减少副反应和副产物的产生，提高产物质量。

而本发明中，另一方面所提供的，是一种哈西奈德衍生物，氢化曲安奈德的制备方法，其制备方法步骤可参考如下：将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德；

其中，氢化曲安奈德制备的脱水单元反应(单元反应I)中，同样是将原料醋酸氢化可的松溶解后，加入脱水剂，得到脱水物中间体

优选的，此步骤中，溶解所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或者乙酰胺中的一种或几种的混合物；更优选的，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；

优选的，此步骤中，所述脱水剂包括五氯化磷、二氧化硫、浓硫酸，或者浓盐酸；更优选的，所述脱水剂为浓硫酸；

优选的，此步骤中，反应温度为-30～40℃；更优选的，反应温度为-20～30℃。

然后，进行环氧化单元反应(单元反应II)，即，将脱水后产物溶解后，加入卤化剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，然后与碱反应，得到环氧产物中间体

优选的，此步骤中，脱水后产物溶解所用溶剂为极性有机溶剂，所述极性有机溶剂包括：低级脂肪醇类，例如甲醇、乙醇等；卤代烃类，例如氯仿、二氯甲烷等；酮类，例如丙酮等；醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等，并选用如上类型的极性有机溶剂中的一种或多种；进一步优选的，所述极性有机溶剂为丙酮、乙醚，以及四氢呋喃中的一种或者两种及以上的混合极性有机溶剂；

优选的，此步骤中，卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺，或者N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或两种及以上的混合物；更优选的，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或两种的混合物；

优选的，此步骤中，酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硫酸，硝酸，高氯酸，甲酸，或者乙酸中的一种或者两种及以上的混合物；更优选的，酸催化剂为高氯酸；

优选的，此步骤中，碱可以选自无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或两种及以上的混合物；更优选的，碱为氢氧化钠。

优选的，此步骤中，卤化阶段的反应温度为-10～30℃；更优选的为0～20℃；

优选的，此步骤中，环氧阶段的反应温度选自20～60℃；更优选30～50℃；在环氧反应结束后，先用酸中和后再处理；

在反应过程中，可以将得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。

接着，进行开环单元反应(单元反应III)，即将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟，得到开环氟化中间

优选的，此步骤中，所述溶剂包括水、低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环，并选用这些溶剂中的一种或者几种；更优选的，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种的混合物；

优选的，此步骤中，所述氟化试剂为氟化氢气体，并直接作为原料通入；或者，所述氟化试剂为浓度30～45％的氟化氢溶液，更优选的为氟化氢/DMF溶液；

优选的，所述开环反应的温度为-60～30℃；更优选的，所述开环反应的温度为-50～20℃。

开环氟化步骤是本发明的关键点之一，而采用氟化氢或者低浓度氟化氢溶液为原料，能够对开环和氟化反应进行有效的控制，而这也有利于抑制副反应产物的生成，并提高产品的质量。

然后，进行水解单元反应(单元反应IV)，即将开环后产物将开环产物溶解后，加碱水解反应，得到水解产物中间体：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，并选用这些有机溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂为甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或者两种及以上的混合物；

优选的，此步骤中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或几种的混合物；更优选的，所述碱为氢氧化钾。

优选的，此步骤中，反应的温度为-15～40℃；更优选的，反应的温度为-10～10℃；

进一步的，此步骤中，所述碱优选的以溶液的形式加入；

接着，进行氧化单元反应(单元反应V)，即将水解产物溶解后，加入氧化剂和催化剂酸反应，得到氧化产物：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如二氯甲烷，氯仿等；酮类，如丙酮；并选用如上类型溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂甲醇和丙酮中的一种或者两种的混合物；

优选的，此步骤中，所述氧化剂包括双氧水、过氧化钠、过氧化钾、高锰酸钾，或者氧气中的一种或几种的混合氧化剂；更优选的，所述氧化剂为双氧水或者高锰酸钾中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，所述催化剂酸为有机酸和/或无机酸，其中，所述有机酸包括冰醋酸、甲酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸；更优选的，所述催化剂酸为盐酸或甲酸中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，反应的温度为-15～20℃；更优选的，此步骤中，反应的温度为-5～15℃；

最后，就是进行缩酮单元反应(单元反应VI)，即将氧化产物溶解后，酸催化缩合，得到氢化曲安奈德：

优选的，此步骤中，所用溶剂为有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇等；卤代烃类如二氯甲烷，氯仿等；酮类，如丙酮，并选用如上所述类型溶剂中的一种或多种；更优选的，所用溶剂为甲醇或丙酮中的一种或两种的混合物；

优选的，此步骤中，所述酸包括高氯酸、磷酸、硫酸、盐酸，或者氢溴酸中的一种或几种的混合物；更优选的，所述酸为氢溴酸或高氯酸中的一种或二者的混合物；

优选的，此步骤中，反应的温度为-20～35℃；更优选的，反应的温度为-10～15℃。

对于氢化曲安奈德的合成方法而言，缩酮反应同样也是重要的反应步骤之一，相较于传统的以三氟化硼进行催化反应而言，以酸催化剂催化缩酮反应，能够避免有毒的三氟化硼的使用，同时对于反应的速率也能够更加有效的控制，从而有效减少副反应和副产物的产生，提高产物质量。

实施例1

按照如下步骤制备哈西奈德：

(a)将醋酸氢化可的松在N，N-二甲基甲酰胺中溶解后，将溶液温度控制在-20℃左右，然后加入浓硫酸脱水，得到脱水中间体(1)；

(b)将脱水中间体(1)溶于四氢呋喃，将溶液温度控制在0℃左右，然后加入二溴氰基乙酰胺和高氯酸，得到卤化物中间体；

然后，将溶液升温并控制在30℃左右，加入氢氧化钠溶液，得到环氧中间体(2)；

(c)将环氧中间体(2)加入二甲基甲酰胺溶液中，然后，调整溶液的温度-10℃左右，加入浓度为35％的HF/DMF溶液，进行开环和氟化反应，得到开环中间体(3)；

(d)将开环中间体(3)溶于二氯甲烷中，然后调整溶液的温度在0℃左右，然后，加入氢氧化钠溶液，进行水解反应，得到水解中间体(4)；

(e)将水解中间体(4)溶于二氧六环中，然后调整溶液的温度为80℃左右，加入氯化锂和甲基磺酰氯溶液，进行氯化反应，得到氯化中间体(5)；

(f)将氯化中间体(5)溶于甲醇中，然后调整溶液的温度为0℃左右，然后加入双氧水和稀盐酸，进行氧化反应，得到氧化中间体(6)；

(g)将氧化中间体(6)溶于甲醇中，调整溶液的温度为-10℃左右，加入氢溴酸，得到产物16α-17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟-4-烯-孕甾-3,20-二酮，即哈西奈德(7)。

实施例1反应流程如图1所示，产物哈西奈德的收率为43％，纯度为99.63％。

实施例2

按照如下步骤制备哈西奈德：

(a)将醋酸氢化可的松在N，N-二甲基乙酰胺中溶解后，将溶液温度控制在0℃左右，然后加入五氯化磷脱水，得到脱水中间体(1)；

(b)将脱水中间体(1)溶于丙酮，将溶液温度控制在10℃左右，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺和硝酸，得到卤化物中间体；

然后，将卤化物中间体分离后，再次溶于丙酮溶液中，并控制溶液温度在50℃左右，加入氢氧化钾溶液，得到环氧中间体(2)；

(c)将环氧中间体(2)加入四氢呋喃溶液中，然后，调整溶液的温度-40℃左右，加入浓度为45％的HF/DMF溶液，进行开环和氟化反应，得到开环中间体(3)；

(d)将开环中间体(3)溶于四氢呋喃中，然后调整溶液的温度在10℃左右，然后，加入氢氧化钾溶液，进行水解反应，得到水解中间体(4)；

(e)将水解中间体(4)溶于二甲基甲酰胺中，然后调整溶液的温度为100℃左右，加入氯化铵和对甲基苯磺酰氯溶液，进行氯化反应，得到氯化中间体(5)；

(f)将氯化中间体(5)溶于丙酮中，然后调整溶液的温度为0℃左右，然后加入高锰酸钾溶液和甲酸，进行氧化反应，得到氧化中间体(6)；

(g)将氧化中间体(6)溶于病痛中，调整溶液的温度为10℃左右，加入氢溴酸，得到产物16α-17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟-4-烯-孕甾-3,20-二酮，即哈西奈德(7)。

实施例2产物哈西奈德的收率为42％，纯度为99.54％。

实施例3

按照如下步骤制备氢化曲安奈德：

(a)将醋酸氢化可的松在N，N-二甲基甲酰胺中溶解后，将溶液温度控制在-20℃左右，然后加入浓硫酸脱水，得到脱水中间体(1)；

(b)将脱水中间体(1)溶于四氢呋喃，将溶液温度控制在0℃左右，然后加入二溴氰基乙酰胺和高氯酸，得到卤化物中间体；

然后，将溶液升温并控制在30℃左右，加入氢氧化钠溶液，得到环氧中间体(2)；

(c)将环氧中间体(2)加入二甲基甲酰胺溶液中，然后，调整溶液的温度-10℃左右，加入浓度为35％的HF/DMF溶液，进行开环和氟化反应，得到开环中间体(3)；

(d)将开环中间体(3)溶于二氯甲烷中，然后调整溶液的温度在0℃左右，然后，加入氢氧化钠溶液，进行水解反应，得到水解中间体(4)；

(e)将水解中间体(4)溶于丙酮，调整溶液的温度为10℃左右，然后加入高锰酸钾和稀盐酸，进行氧化反应，得到氧化中间体(8)

(f)将氧化中间体(8)溶于丙酮，调整溶液的温度为15℃左右，然后，加入氢溴酸进行缩酮反应，得到16α-17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β,21-二羟基-9-氟-4-烯-孕甾-3,20-二酮，即氢化曲安奈德(9)。

实施例3的反应流程如图2所示，产物氢化曲安奈德的收率为44％，纯度为99.58％。

实施例4

(a)将醋酸氢化可的松在N，N-二甲基乙酰胺中溶解后，将溶液温度控制在0℃左右，然后加入五氯化磷脱水，得到脱水中间体(1)；

(b)将脱水中间体(1)溶于丙酮，将溶液温度控制在10℃左右，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺和硝酸，得到卤化物中间体；

然后，将卤化物中间体分离后，再次溶于丙酮溶液中，并控制溶液温度在50℃左右，加入氢氧化钾溶液，得到环氧中间体(2)；

(c)将环氧中间体(2)加入四氢呋喃溶液中，然后，调整溶液的温度-40℃左右，通入氟化氢气体，进行开环和氟化反应，得到开环中间体(3)；

(d)将开环中间体(3)溶于四氢呋喃中，然后调整溶液的温度在10℃左右，然后，加入氢氧化钾溶液，进行水解反应，得到水解中间体(4)；

(e)将水解中间体(4)溶于甲醇，调整溶液的温度为-5℃左右，然后加入双氧水和甲酸，进行氧化反应，得到氧化中间体(8)

(f)将氧化中间体(8)溶于甲醇，调整溶液的温度为-10℃左右，然后，加入高氯酸进行缩酮反应，得到氢化曲安奈德(9)。

实施例4产物氢化曲安奈德的收率为42％，纯度为99.53％。

对比例1

参照实施例1的方法制备哈西奈德，记为对比例1的哈西奈德；

其中，对比例1步骤(c)中，加入浓度为55％的等量HF/DMF溶液进行开环和氟化反应；

对比例1产物哈西奈德的收率为39％，纯度为99.43％。

对比例2

参照实施例1的方法制备哈西奈德，记为对比例2的哈西奈德；

其中，对比例2步骤(g)中，以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应的催化；

对比例2产物哈西奈德的收率为37％，纯度为99.50％。

对比例3

参照实施例2的方法制备哈西奈德，记为对比例3的哈西奈德；

其中，对比例3步骤(c)中，加入浓度为62％的等量HF/DMF溶液进行开环和氟化反应；

对比例3步骤(g)中，以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应的催化；

对比例3产物哈西奈德的收率为32％，纯度为99.37％。

对比例4

参照实施例3的方法制备氢化曲安奈德，记为对比例4的氢化曲安奈德；

其中，对比例4步骤(c)中，加入浓度为55％的等量HF/DMF溶液进行开环和氟化反应；

对比例4产物氢化曲安奈德的收率为37.8％，纯度为99.35％。

对比例5

参照实施例4的方法制备氢化曲安奈德，记为对比例5的氢化曲安奈德；

其中，对比例5步骤(f)中，以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应的催化；

对比例5产物氢化曲安奈德的收率为36％，纯度为99.43％。

对比例6

参照实施例4的方法制备氢化曲安奈德，记为对比例6的氢化曲安奈德；

其中，对比例6步骤(c)中，加入浓度为62％的等量HF/DMF溶液进行开环和氟化反应；

对比例6步骤(f)中，以三氟化硼为催化剂，进行缩酮反应的催化；

对比例6产物氢化曲安奈德的收率为31％，纯度为99.37％。

而由实施例1与对比例1、2，实施例2与对比例3产物收率和产物纯度对比可知，相较于现有技术中以高浓度HF/DMF进行开环和氟化而言，按照本申请中以低浓度HF/DMF进行开环和氟化反应能够更加有效对反应速率进行控制，从而获得更高的哈西奈德收率，并且能够提高产物纯度；

同时，相较于现有技术中以三氟化硼进行缩酮反应的催化而言，以酸进行催化也能够在有效减少有毒原料使用的同时，提高哈西奈德的收率和纯度。

进一步的，由实施例3与对比例4，实施例4与对比例5、6的方法对比可知，相较于现有技术中以高浓度HF/DMF进行开环和氟化而言，按照本申请中以低浓度HF/DMF或者以HF气体为原料进行开环和氟化反应同样也能够更加有效对反应速率进行控制，进而获得更高的氢化曲安奈德收率，并且能够提高产物纯度；

同时，相较于现有技术中以三氟化硼进行缩酮反应的催化而言，以酸进行催化也能够在有效减少有毒原料使用的同时，提高氢化曲安奈德的收率和纯度。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种哈西奈德及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解后氯化，然后进行氧化和缩酮化，得到哈西奈德；

或者，将醋酸氢化可的松脱水后环氧化，然后开环，接着水解，然后进行氧化和缩酮化，得到氢化曲安奈德；

其中，所述开环为将环氧化产物加入溶剂中，然后加入氟化试剂进行开环和上氟；

所述氟化试剂为氟化氢气体，或者浓度为30～45％的氟化氢溶液；

优选的，所述氟化氢溶液为氟化氢/DMF溶液；

优选的，所述开环反应的温度为-60～30℃；更优选的，所述开环反应的温度为-50～20℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩酮化为将氧化产物溶解后，酸催化缩合，得到哈西奈德；

其中，所述酸包括高氯酸、磷酸、硫酸、盐酸，或者氢溴酸中的一种或几种的混合物；

优选的，所述酸为氢溴酸或高氯酸中的一种或二者的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水包括如下步骤：

将醋酸氢化可的松溶解后，加入脱水剂，得到脱水物中间体；

其中，所述脱水剂包括五氯化磷、二氧化硫、浓硫酸，或者浓盐酸；

优选的，所述脱水剂为浓硫酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧包括如下步骤：

将脱水后产物溶解后，加入卤化剂和酸催化剂，然后与碱反应，得到环氧产物；

其中，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，或者N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种的混合物；

优选的，所述卤化试剂为二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或二者的混合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸催化剂为有机酸和/或无机酸；

其中，所述无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸；所述有机酸包括甲酸、乙酸；

优选的，所述酸催化剂为高氯酸。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解包括如下步骤：

将开环产物溶解后，加碱水解反应；

其中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，或者碳酸钾中的一种或几种的混合物；

优选的，所述碱为氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化包括如下步骤：

将水解产物溶解后，加入氯化剂以及催化剂，反应得到氯化产物；

其中，所述氯化剂包括氯化锂、氯化钠，或者氯化铵中的一种或几种的混合物；

优选的，所述氯化剂为氯化锂或者氯化铵中的一种或两种的混合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯，或者对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物；

优选的，所述催化剂为甲基磺酰氯或者对甲苯磺酸中的一种或二者的混合物。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化包括如下步骤：

将氯化产物溶解后，加入氧化剂和催化剂酸反应，得到氧化产物；

其中，所述氧化剂包括双氧水、过氧化钠、过氧化钾、高锰酸钾，或者氧气中的一种或几种的混合氧化剂；

优选的，所述氧化剂为双氧水或者高锰酸钾中的一种或二者的混合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂酸为有机酸和/或无机酸；

其中，所述有机酸包括冰醋酸、甲酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸；

优选的，所述催化剂酸为盐酸或甲酸中的一种或二者的混合物。