CN106966900A - 一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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陆惠刚
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    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Abstract

本发明公开了一种硫辛酸关键中间体，即结构式如式（Ⅰ）所示的6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法，所述的6,8-二氯辛酸乙酯（Ⅰ）是以结构如式（Ⅱ）所示的6-羟基-8-氯辛酸乙酯为原料，经过亲核取代反应将羟基取代为氯原子反应制得。本发明与现有技术相比，其优点主要是合成步骤简洁，从源头上规避吡啶、DMF、三乙胺类催化剂的使用，避免产生含上述成分的难处理工业污水，且反应条件温和易控，反应充分完全，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。

Description

一种 6,8- 二氯辛酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种6,8-二氯辛酸乙酯的制备方法。
背景技术
6,8-二氯辛酸乙酯是以己二酸为起始原料制备硫辛酸的关键中间体，其中以6-羟基-8-氯辛酸乙酯通过氯化制备6,8-二氯辛酸乙酯。硫辛酸具有强大的抗氧化能力，在国内主要用于糖尿病周围神经病变的治疗；在国外除作为药品外，也作为膳食补充剂及化妆品原料广泛使用。
6-羟基-8-氯辛酸乙酯氯化制备6,8-二氯辛酸乙酯工艺有多种。
如文献[Zhuran1 Obshchei Khimii，1964，34，3662]，报道了6-羟基-8-氯辛酸乙酯与氯化亚砜在催化量吡啶存在下在苯中回流反应1小时，制备6,8-二氯辛酸乙酯，由于苯作为溶剂在国内严格使用，上述工艺不具备商业生产的可能。
生产上比较成熟的工艺是6-羟基-8氯辛酸乙酯溶解于DMF，冰浴中，在搅拌下滴加氯化亚砜有机溶剂溶液，滴完缓慢升温，反应若干小时，经碱水中和，处理获得6,8-二氯辛酸乙酯。
专利ZL200710156217.1，公布了一种制备6,8-二氯辛酸乙酯的化学合成方法，是把6-羟基-8氯辛酸乙酯溶解于DMF中，冰水浴条件下在搅拌下滴加双（三氯甲基）碳酸酯的有机溶剂溶液，滴完缓慢升温到50℃～90℃反应2～8小时，反应完毕反应液经碱液中和处理得6,8-二氯辛酸乙酯。
本反应为亲核取代反应，反应中一般加入弱碱类物质作催化剂。如上述文献中使用的吡啶，与生成的氯化氢反应可大量放热并迅速生成沉淀的特点对本反应提供热力学支持。但由于吡啶气味难闻、毒性较大，实际生产中已很少作为催化剂使用。目前使用较多的是DMF、三乙胺等有机胺类，它们在反应中使氯化亚砜/双（三氯甲基）碳酸酯生成活性很强的亚磺酰氯烯胺中间体且有助溶作用，特别的，DMF也作为反应溶剂使用。但最终碱化中和后水洗层由于含吡啶、DMF、三乙胺等成分，腐蚀性较强，且与水互溶形成共沸物，实际生产中无法通过蒸馏等方式回收，只能依靠大量稀释后再做无害化处理，是一种难处理的工业废水。
我们希望通过寻找其他方式促进反应进程，特别是规避吡啶、DMF、三乙胺类催化剂的使用，避免产生含上述成分的难处理工业污水。所以有必要寻求一种新的6,8-二氯辛酸乙酯制备方法，达到简化操作，减少环境污染，降低生产成本的目的，对于促进6,8-二氯辛酸乙酯乃至硫辛酸原料药的经济技术发展都有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该产品的工业化生产，并能促进6,8-二氯辛酸乙酯乃至硫辛酸原料药的经济技术发展。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
在冰水浴条件下，6-羟基-8-氯辛酸乙酯缓慢滴加入溶有氯化亚砜或者双（三氯甲基）碳酸酯的有机溶剂中，同时通入干燥气体持续鼓泡，2～6小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1～2小时，再升温至90～110℃，停止鼓泡，保温1～2小时后，反应完毕反应液用碱液中和至中性，常压蒸去溶剂，真空蒸馏得6，8-二氯辛酸乙酯。
所述的6-羟基-8-氯辛酸乙酯：氯化亚砜的质量比为1:0.55～0.65
所述的6-羟基-8-氯辛酸乙酯：双（三氯甲基）碳酸酯的质量比为1:0.45～0.55
所述的有机溶剂为下列一种或两种任意比例的混合物：甲苯、二氯乙烷。
所述的有机溶剂为氯化亚砜或者双（三氯甲基）碳酸酯质量的3～5倍
所述的通入连续鼓泡干燥气体为干燥空气、干燥氮气，通入干燥气体流量按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯优选控制在0.012L/min～0.024L/min。
相比于现有技术，本发明所涉及的的制备方法，其优点主要是合成步骤简洁，从源头上规避吡啶、DMF、三乙胺类催化剂的使用，避免产生含上述成分的难处理工业污水，且反应条件温和易控，反应充分完全，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
在冰水浴条件下，将297Kg氯化亚砜及1485Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥空气持续鼓泡，并控制空气流量为6.48L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯空气流量控制在0.012L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温2小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得480Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.3%。
实施例2：
在冰水浴条件下，将324Kg氯化亚砜及1300Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥氮气持续鼓泡，并控制氮气流量为8.1L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯氮气流量控制在0.015L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温2小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得490Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.5%。
实施例3：
在冰水浴条件下，将350Kg氯化亚砜及1050Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥空气持续鼓泡，2小时滴毕，并控制空气流量为8.1L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯空气流量控制在0.015L/min），后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温2小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得485Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.6%。
实施例4：
在冰水浴条件下，将243Kg双（三氯甲基）碳酸酯及1215Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥氮气持续鼓泡，并控制氮气流量为6.48L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯空气流量控制在0.012L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温2小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得485Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.4%。
实施例5：
在冰水浴条件下，将243Kg双（三氯甲基）碳酸酯及950Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥空气持续鼓泡，并控制空气流量为9.72L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯空气流量控制在0.018L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温3小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得495Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.8%。
实施例6：
在冰水浴条件下，将297Kg双（三氯甲基）碳酸酯及890Kg甲苯投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥氮气持续鼓泡，并控制氮气流量为9.72L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯氮气流量控制在0.018L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温4小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得493Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.6%。
实施例7：
在冰水浴条件下，将300Kg氯化亚砜及1100Kg二氯乙烷投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥氮气持续鼓泡，并控制氮气流量为12.96L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯氮气流量控制在0.024L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温3小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得492Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.5%。
实施例8：
在冰水浴条件下，将300Kg氯化亚砜及500Kg甲苯和500Kg二氯乙烷投入3000L反应釜中， 缓慢滴加540Kg6-羟基-8-氯辛酸乙酯，同时通入干燥空气持续鼓泡，并控制空气流量为12.96L/min（即按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯氮气流量控制在0.024L/min），2小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1小时，再升温至约90～100℃，停止鼓泡，保温3小时后，反应完毕反应液用20%碳酸钠水溶液中和至中性，分层，有机层常压蒸去溶剂，在真空度5mmHg条件下收集170～180℃馏分，得490Kg6，8-二氯辛酸乙酯，纯度98.7%。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种硫辛酸关键中间体6,8-二氯辛酸乙酯（Ⅰ）的制备方法：
，
其特征在于所述制备方法如下步骤：在冰水浴条件下，6-羟基-8-氯辛酸乙酯（Ⅱ）缓慢滴加入溶有氯代试剂氯化亚砜或者双（三氯甲基）碳酸酯的有机溶剂中，同时通入干燥气体持续鼓泡，2～6小时滴毕，后升温到30～35℃，保温1～2小时，再升温至90～110℃，停止鼓泡，保温1～2小时后，反应完毕反应液用碱液中和至中性，常压蒸去溶剂，真空蒸馏得6，8-二氯辛酸乙酯，
。
2.根据权利要求1所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：取代反应中物料6-羟基-8-氯辛酸乙酯：氯化亚砜的质量比为1:0.55～0.65。
3.根据权利要求1所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：取代反应中物料6-羟基-8-氯辛酸乙酯：双（三氯甲基）碳酸酯的质量比为1:0.45～0.55。
4.根据权利要求1所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：取代反应所使用的有机溶剂为甲苯和二氯乙烷中的一种或两种任意比例的混合物。
5.根据权利要求1所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：取代反应所使用的有机溶剂为氯化亚砜或者双（三氯甲基）碳酸酯质量的3～5倍。
6.根据权利要求1所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：通入连续鼓泡干燥气体为干燥空气或者干燥氮气。
7.根据权利要求6所述硫辛酸关键中间体的制备方法，其特征在于：所述通入干燥气体的流量按照每公斤6-羟基-8-氯辛酸乙酯优选控制在0.012L/min～0.024L/min。
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