CN103282355A - α－氨基－γ－丁内酯的制造方法 - Google Patents

α－氨基－γ－丁内酯的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种制造方法，其特征在于，是具有在溶剂中使蛋氨酸与卤代乙酸反应的工序的α-氨基-γ-丁内酯或其盐的制造方法，所述卤代乙酸是氯乙酸或溴乙酸，溶剂相对于总溶剂量含有60重量%以上的水，利用上述制造方法能够高收率地制造α-氨基-γ-丁内酯或其盐。

Description

α-氨基-γ-丁内酯的制造方法
技术领域
本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的工业制造方法。
背景技术
α-氨基-γ-丁内酯作为医药农药的制造中间体等有用。例如，US2010/0189687的方案69和70中记载了作为细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体使用α-氨基-γ-丁内酯。
另外，Tetrahedron Letters,Vol.50,p.5067-5070,(2009)及其辅助资料中记载了通过使蛋氨酸与氯乙酸反应而进行的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制造方法。具体而言，在水、2-丙醇和乙酸的混合溶剂（各自体积比10:10:4/换算的重量比为约10:8:4）中使蛋氨酸与氯乙酸反应，馏去溶剂，吹入氯化氢气体，进行结晶化，从而制造α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。但是，若利用该方法，则收率为58.2%，作为工业制法并不令人满意。因此，需要高收率的α-氨基-γ-丁内酯的工业制法。
发明内容
本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的制造方法，该制造方法的特征在于，是使蛋氨酸与卤代乙酸在溶剂中反应的α-氨基-γ-丁内酯或其盐的制造方法，所述卤代乙酸是氯乙酸或溴乙酸，溶剂相对于总溶剂量含有60重量%以上的水。
其化学反应式如下。
Figure BDA00003457384200011
式中，X表示氯原子或溴原子。
具体实施方式
通过在相对于总溶剂量含有60重量%以上水的溶剂中使蛋氨酸和卤代乙酸反应，能够高收率地制造α-氨基-γ-丁内酯或其盐。
作为蛋氨酸，可以使用外消旋体等D体与L体的混合物、L体和D体中的任一种。
作为卤代乙酸，可以使用氯乙酸或溴乙酸，可以将市售品直接使用。特别是在工业生产中，优选使用廉价的氯乙酸。相对于蛋氨酸1摩尔，氯乙酸或溴乙酸的使用量通常为0.5～2.0摩尔、优选为0.9～1.3摩尔的比例。
反应溶剂是相对于总溶剂量含有60重量%以上水的溶剂。作为反应溶剂中可含有的水以外的溶剂，例如可举出四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1,4-二
Figure BDA00003457384200021
烷、1,3-二氧戊环等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁醇、叔丁醇等醇溶剂；乙腈等含氮溶剂；乙酸、丙酸、乳酸、甲磺酸（メタンルスルホン酸）等酸性溶剂；它们的混合物等。为了提高反应速度，优选水以外的上述溶剂的使用量少。作为优选的反应溶剂，是相对于总溶剂量含有80重量%以上水的溶剂，更优选相对于总溶剂量含有90重量%以上水的溶剂，进一步优选相对于总溶剂量含有95重量%以上水的溶剂，特别优选水。
反应溶剂的使用量通常相对于蛋氨酸1重量份为0.5～50重量份、更优选为1～10重量份、进一步优选为2～5重量份的比例。反应温度通常在35～120℃、优选在65～95℃的范围内。
此外，在反应混合物中，α-氨基-γ-丁内酯有时以与高丝氨酸的平衡混合物的形式存在，此时，如后述那样，使α-氨基-γ-丁内酯的盐结晶化，将盐析出反应体系外，从而使平衡移动，能够以良好的收率得到α-氨基-γ-丁内酯。
另外，将光学活性蛋氨酸作为原料来制造光学活性α-氨基-γ-丁内酯或其盐时，通过使反应混合物的pH为弱酸性而几乎不引起异构化，能够制造高光学纯度的α-氨基-γ-丁内酯或其盐。作为pH的范围，例如可举出1～7的范围，优选举出3～6.5的范围、更优选举出4～6的范围。为了调节pH，还可以添加乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等。
为了使反应进一步加速，还可以添加催化剂量的反应促进剂。作为反应促进剂，例如可举出溴化钠、溴化锂、溴化钾等溴化碱，碘化钠、碘化锂、碘化钾等碘化碱等。反应促进剂的使用量可以是任意量，例如相对于蛋氨酸1摩尔，为0.001～0.5摩尔，优选为0.01～0.1摩尔。
反应结束后，反应混合物交付于例如利用疏水性溶剂的清洗等后处理。
清洗反应混合物的疏水性溶剂例如是乙酸乙酯等酯溶剂，甲基叔丁醚、二乙醚等醚溶剂，甲基异丁酮等酮溶剂，其中优选乙酸乙酯。
清洗时的温度通常在0～70℃、优选在5～35℃的范围内。
反应体系内含有亲水性溶剂时，优选在清洗前将该水混和性溶剂馏去。
另外，接着进行盐的结晶化时，由于反应混合物所含的水少的情况下结晶的收率提高，所以优选在该清洗之前或之后馏去水。
在含有α-氨基-γ-丁内酯的反应混合物中加入酸，进行冷却，从而能够使α-氨基-γ-丁内酯的盐以结晶的形式析出而取出。α-氨基-γ-丁内酯的盐是酸加成盐，所使用的酸根据盐的种类而选择对应的酸。作为酸的具体例，可举出氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸等无机酸、以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、草酸、琥珀酸等有机酸，优选举出氯化氢、溴化氢。例如，使用氯化氢、溴化氢的情况下，可以加入气体状的氯化氢、溴化氢，或以水溶液等溶液加入。为了提高结晶的收率，优选以气体加入。相对于所使用的蛋氨酸1摩尔，酸的使用量优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。加入酸时的温度通常在0～100℃、优选在30～60℃的范围内。将反应混合物的温度冷却至例如0～50℃、优选为5～25℃，能够析出结晶。结晶的析出可以通过将反应混合物在例如0.5～48小时、优选0.5～5小时的范围进行搅拌而进行。
还优选在冷却前加入亲水性有机溶剂而析出结晶。作为亲水性有机溶剂，例如可举出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂，四氢呋喃、二烷等醚溶剂，丙酮等酮溶剂。
还可以将得到的α-氨基-γ-丁内酯的盐进一步交付于清洗处理。作为清洗溶剂，只要是对该盐不溶或难溶的有机溶剂就没有特别限定，例如可举出乙酸、丙酸等羧酸溶剂、四氢呋喃、1,2-二甲氧基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1,4-二
Figure BDA00003457384200041
烷、1,3-二氧杂环丙烷等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁醇、叔丁醇等醇溶剂；丙酮等酮溶剂；二甲基亚砜、环丁砜等含硫溶剂；乙腈等含氮溶剂。其中，优选水或与水以任意比例均匀混合而得的溶剂，其中优选醇溶剂，特别优选2-丙醇。
将所得到的结晶通过过滤取得，按照常规方法，例如在减压下进行干燥，从而能够离析α-氨基-γ-丁内酯的盐。
此外，在本制造方法中，上述反应时的醇溶剂等水混和性的溶剂的使用量少时，特别是可以将反应混合物直接用疏水性溶剂进行清洗，可以通过在反应混合物中添加酸，将α-氨基-γ-丁内酯的盐直接以结晶的形式离析，提高作业的操作性。
以上，对以盐的形式离析α-氨基-γ-丁内酯的方式进行了说明，但也可以将得到的盐例如用碱等进行分解而得到游离的α-氨基-γ-丁内酯。
实施例
实施例1（α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制造）
Figure BDA00003457384200042
一边搅拌L-蛋氨酸（100.0g，0.67mol）与水（200ml）的混合物，一边升温至81℃后，在81～83℃用1小时滴加一氯乙酸（63.3g，0.67mol）的水（100ml）溶液。将反应混合物进一步在该温度下搅拌约3小时。将反应混合物冷却至25℃后，用乙酸乙酯（200ml×2次，100ml×3次）进行清洗而得到水层（约393g）。其中，使用79.9g的水层（相当于蛋氨酸0.13mol），在50～60℃/约5KPa的条件下浓缩至残留量约29g，在约50℃的残留物中流入35%盐酸（14.0g，0.13mol），搅拌约0.5小时。冷却至25℃后，滴加2-丙醇（100ml），进一步冷却至0～5℃。进行过滤、利用40ml的2-丙醇的清洗、减压干燥，以白色固体的形式得到了α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐12.6g。收率68.3%。光学纯度99%ee以上。
实施例2（α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的制造）
一边搅拌L-蛋氨酸（200g，1.34mol）与水（266ml）的混合物，一边升温至85℃后，在85～100℃用2小时滴加一氯乙酸（127g，1.34mol）的水（200ml）溶液。将反应混合物进一步在85～95℃搅拌约3小时。将反应混合物冷却至25℃后，用乙酸乙酯（400ml×1次，200ml×2次）进行清洗而得到水层（约665g）。在其中，使用453g的水层（相当于蛋氨酸136g，0.91mol），在约55℃/约5KPa的条件下浓缩至残留量约251g后，一边在约50℃搅拌，一边用约5小时将氯化氢气体（110g，3.02mol）鼓入浓缩液中。冷却至5～10℃后，将固体过滤，用2-丙醇（140ml）进行清洗。进行减压干燥，得到了α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐95.2g。收率75.5%。
参考例蛋氨酸与氯乙酸的反应速度
按照Tetrahedron Letters,Vol.50,p.5067-5070,(2009)的方法混合L-蛋氨酸（15.0g，0.1mol）、一氯乙酸（9.5g，0.1mol）、水（50ml）、2-丙醇（50ml）和乙酸（20ml）后，在65～70℃加热3小时，进而在86℃加热2小时。利用HPLC如下测定反应液中的氯乙酸的消耗率，结果为约42%。
HPLC条件
柱：资生堂CAPCEL OAK DDφ4.6mm×250mm，5μm
柱温：40℃
流动相：0.02M NH4H2PO4(pH3.0):CH3CN=80:20(v/v)
流速：0.3ml/min
检测波长：UV190nm
氯乙酸的消耗率＝（S0-S）/S0×100%
S0：反应开始时的氯乙酸的HPLC面积百分比值。
S：反应液的氯乙酸的HPLC面积百分比值。
试验例蛋氨酸与氯乙酸的反应速度的比较
将当量的L-蛋氨酸与氯乙酸在以下比例的水、2-丙醇和乙酸的混合溶剂中，在65～70℃中保温3小时。利用HPLC、与试验例1同样地测定反应中的氯乙酸的消耗率。将其结果示于表1。
[表1]
Figure BDA00003457384200061
由这些结果可知，水的含有率越多，特别是含有率为60重量%以上时，保温3小时后的氯乙酸的消耗率变高。因此，通过使用相对于总溶剂量含有60重量%以上水的溶剂，能够在短时间高收率地得到α-氨基-γ-丁内酯。
产业上的利用可能性
根据本发明，能够高收率地制造α-氨基-γ-丁内酯或其盐。

Claims (5)

1.一种制造方法，其特征在于，是具有在溶剂中使蛋氨酸与卤代乙酸反应的工序的α-氨基-γ-丁内酯或其盐的制造方法，所述卤代乙酸是氯乙酸或溴乙酸，溶剂相对于总溶剂量含有60重量%以上的水。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂相对于总溶剂量含有90重量%以上的水。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂为水。
4.根据权利要求1、2或3所述的制造方法，其中，使用光学活性的蛋氨酸来制造光学活性的α-氨基-γ-丁内酯或其盐。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，卤代乙酸为氯乙酸。
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