WO2012093565A1 - α－アミノ－γ－ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
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- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Definitions
- the present invention relates to an industrial production method of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone.
- ⁇ -Amino- ⁇ -butyrolactone is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals.
- schemes 69 and 70 of US 2010/0189687 describe that ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone was used as an intermediate for a cytochrome P450 monooxygenase inhibitor.
- Tetrahedron Letters, Vol. 50, p. 5067-5070, (2009) and its supporting materials describe a method for producing ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone hydrochloride by reacting methionine with chloroacetic acid.
- the present invention relates to a method for producing ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone, and a method for producing ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone or a salt thereof, in which methionine and haloacetic acid that is chloroacetic acid or bromoacetic acid are reacted in a solvent.
- the solvent contains 60% by weight or more of water with respect to the total amount of the solvent.
- the chemical reaction formula is as follows. In the formula, X represents a chlorine atom or a bromine atom.
- ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone or a salt thereof can be produced in a high yield by reacting methionine and haloacetic acid in a solvent containing 60% by weight or more of water based on the total amount of the solvent.
- methionine a mixture of D-form such as racemate and L-form, and any of L-form and D-form can be used.
- haloacetic acid chloroacetic acid or bromoacetic acid is used, and a commercially available product can be used as it is. Particularly in industrial production, it is preferable to use inexpensive chloroacetic acid.
- the amount of chloroacetic acid or bromoacetic acid used is usually 0.5 to 2.0 moles, preferably 0.9 to 1.3 moles per mole of methionine.
- the reaction solvent is a solvent containing 60% by weight or more of water with respect to the total amount of solvent.
- a preferable reaction solvent is a solvent containing 80% by weight or more of water with respect to the total amount of solvent, more preferably a solvent containing 90% by weight or more of water with respect to the total amount of solvent, and further preferably a total solvent.
- a solvent containing 95% by weight or more of water with respect to the amount, and water is particularly preferable.
- the amount of the reaction solvent used is usually 0.5 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 10 parts by weight, and further preferably 2 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of methionine.
- the reaction temperature is usually in the range of 35 to 120 ° C, preferably 65 to 95 ° C. In the reaction mixture, ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone may exist as an equilibrium mixture with homoserine.
- the salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone is crystallized as described below. Is moved out of the reaction system to shift the equilibrium, and ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be obtained with good yield. Further, when producing optically active ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone or a salt thereof using optically active methionine as a raw material, isomerization hardly occurs by making the pH of the reaction mixture weakly acidic, and ⁇ - of high optical purity. Amino- ⁇ -butyrolactone or a salt thereof can be produced. Examples of the pH range include a range of 1 to 7, preferably a range of 3 to 6.5, and more preferably a range of 4 to 6.
- acetic acid, propionic acid, methane sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like may be added.
- a catalytic amount of a reaction accelerator can be added.
- the reaction accelerator include alkali bromides such as sodium bromide, lithium bromide and potassium bromide, alkali iodides such as sodium iodide, lithium iodide and potassium iodide.
- the amount of the reaction accelerator used may be any amount, for example, 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, relative to 1 mol of methionine.
- the reaction mixture is subjected to post-treatment such as washing with a hydrophobic solvent.
- the hydrophobic solvent for washing the reaction mixture is, for example, an ester solvent such as ethyl acetate, an ether solvent such as methyl tert-butyl ether or diethyl ether, or a ketone solvent such as methyl isobutyl ketone. Of these, ethyl acetate is preferable.
- the temperature at the time of washing is usually in the range of 0 to 70 ° C., preferably 5 to 35 ° C. When a hydrophilic solvent is contained in the reaction system, it is preferable to distill off the water-miscible solvent before washing.
- the salt when the salt is crystallized next, the amount of water contained in the reaction mixture is reduced, so that the yield of crystals is improved. Therefore, it is preferable to distill water before or after this washing.
- the salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone By adding an acid to the reaction mixture containing ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone and cooling, the salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be precipitated and taken out as crystals.
- the salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone is an acid addition salt, and the acid used is selected according to the type of salt.
- the acid include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and nitric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, oxalic acid and succinic acid.
- inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and nitric acid
- organic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, oxalic acid and succinic acid.
- hydrogen chloride and hydrogen bromide are mentioned.
- a gaseous substance can be added or a solution such as an aqueous solution can be added. In order to increase the yield of crystals, it is preferable to add in a gas.
- the amount of the acid used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of methionine used.
- the temperature at which the acid is added is usually in the range of 0 to 100 ° C, preferably 30 to 60 ° C. Crystals can be precipitated by cooling the temperature of the reaction mixture to, for example, 0 to 50 ° C., preferably 5 to 25 ° C. Crystals are precipitated by stirring the reaction mixture, for example, in the range of 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 5 hours. It is also preferable to add a hydrophilic organic solvent to precipitate crystals before cooling.
- hydrophilic organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and ketone solvents such as acetone.
- the obtained salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be further subjected to a washing treatment.
- the washing solvent is not particularly limited as long as it is an insoluble or hardly soluble organic solvent with respect to the salt, and examples thereof include carboxylic acid solvents such as acetic acid and propionic acid, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxymethane, and 1,2.
- -Ether solvents such as dimethoxyethane, diglyme, 1,4-dioxane, 1,3-dioxirane; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-butanol, tert- Examples include alcohol solvents such as butyl alcohol; ketone solvents such as acetone; sulfur-containing solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and nitrogen-containing solvents such as acetonitrile.
- water or a solvent that can be uniformly mixed with water at an arbitrary ratio is preferable, and an alcohol solvent, particularly 2-propanol is preferable.
- the obtained crystals are obtained by filtration, and a salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be isolated by drying under reduced pressure, for example, according to a conventional method.
- a salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be isolated by drying under reduced pressure, for example, according to a conventional method.
- the reaction mixture can be washed with a hydrophobic solvent as it is, and an acid is added to the reaction mixture.
- the salt of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone can be directly isolated as a crystal, and the operability of work is improved.
- Example 1 (Production of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone hydrochloride) The temperature of the mixture of L-methionine (100.0 g, 0.67 mol) and water (200 ml) was raised to 81 ° C. with stirring, and then a solution of monochloroacetic acid (63.3 g, 0.67 mol) in water (100 ml) was added to 81 ° C. The solution was added dropwise at ⁇ 83 ° C over 1 hour. The reaction mixture was further stirred at the same temperature for about 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C.
- aqueous layer (about 393 g).
- 79.9 g of an aqueous layer (corresponding to 0.13 mol of methionine) was used, concentrated to a residual amount of about 29 g under the conditions of 50-60 ° C./about 5 KPa, and 35% hydrochloric acid ( 14.0 g, 0.13 mol) was introduced and stirred for about 0.5 hour. After cooling to 25 ° C., 2-propanol (100 ml) was added dropwise and further cooled to 0 to 5 ° C.
- Example 2 (Production of ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone hydrochloride) The temperature of the mixture of L-methionine (200 g, 1.34 mol) and water (266 ml) was raised to 85 ° C. with stirring, and then a solution of monochloroacetic acid (127 g, 1.34 mol) in water (200 ml) was added at 85-100 ° C. It was dripped over 2 hours.
- the reaction mixture was further stirred at 85 to 95 ° C. for about 3 hours.
- the reaction mixture was cooled to 25 ° C. and then washed with ethyl acetate (400 ml ⁇ 1 time, 200 ml ⁇ 2 times) to obtain an aqueous layer (about 665 g).
- 453 g of an aqueous layer (136 g of methionine, corresponding to 0.91 mol) was used, concentrated to a residual amount of about 251 g under the condition of about 55 ° C./about 5 KPa, and then stirred at about 50 ° C. with hydrogen chloride gas ( 110 g, 3.02 mol) was bubbled into the concentrate over about 5 hours.
- ⁇ -amino- ⁇ -butyrolactone or a salt thereof can be produced in high yield.
Abstract
溶媒中でメチオニンとクロロ酢酸又はブロモ酢酸であるハロ酢酸とを反応させる工程を有するα－アミノ－γ－ブチロラクトン又はその塩の製造方法であり、溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法により、α－アミノ－γ－ブチロラクトン又はその塩を高収率で製造することができる。
Description
本発明は、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的な製造方法に関する。
α−アミノ−γ−ブチロラクトンは医農薬の製造中間体等として有用である。例えば、ＵＳ２０１０／０１８９６８７のスキーム６９及び７０には、チトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の中間体としてα−アミノ−γ−ブチロラクトンが用いられたことが記載されている。
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５０，ｐ．５０６７−５０７０，（２００９）及びその補助資料には、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させることによるα−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造方法が記載されている。具体的には、水、２−プロパノールおよび酢酸の混合溶媒（それぞれ体積比１０：１０：４／換算される重量比は約１０：８：４）の中で、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させ、溶媒を留去して塩化水素ガスを吹き込み、結晶化することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩が製造されている。しかし、その方法によれば、収率が５８．２％であり、工業的製法としては満足のいくものではなかった。そこで、高収率のα−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的製法が求められていた。
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５０，ｐ．５０６７−５０７０，（２００９）及びその補助資料には、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させることによるα−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造方法が記載されている。具体的には、水、２−プロパノールおよび酢酸の混合溶媒（それぞれ体積比１０：１０：４／換算される重量比は約１０：８：４）の中で、メチオニンとクロロ酢酸とを反応させ、溶媒を留去して塩化水素ガスを吹き込み、結晶化することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩が製造されている。しかし、その方法によれば、収率が５８．２％であり、工業的製法としては満足のいくものではなかった。そこで、高収率のα−アミノ−γ−ブチロラクトンの工業的製法が求められていた。
本発明は、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法に関するものであり、メチオニンとクロロ酢酸又はブロモ酢酸であるハロ酢酸とを溶媒中で反応させるα−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩の製造方法であり、溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法である。
その化学反応式は以下の通りである。
式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表す。
その化学反応式は以下の通りである。
全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒中で、メチオニンとハロ酢酸とを反応させることで、α−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩が高収率で製造できる。
メチオニンとしては、ラセミ体等のＤ体とＬ体との混合物、Ｌ体及びＤ体のいずれも用いることができる。
ハロ酢酸としては、クロロ酢酸又はブロモ酢酸が用いられ、市販品をそのまま用いることができる。特に工業生産においては、安価なクロロ酢酸の使用が好ましい。クロロ酢酸又はブロモ酢酸の使用量は、メチオニン１モルに対して通常０．５~２．０モル、好ましくは０．９~１．３モルの割合である。
反応溶媒は、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒である。反応溶媒に含まれ得る水以外の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；酢酸、プロピオン酸、乳酸、メタンルスルホン酸等の酸性溶媒；これらの混合物等が挙げられる。反応速度を速めるためには、水以外の上記溶媒の使用量は少ないほうが好ましい。好ましい反応溶媒としては、全溶媒量に対して８０重量％以上の水を含む溶媒であり、より好ましくは全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む溶媒であり、さらに好ましくは全溶媒量に対して９５重量％以上の水を含む溶媒であり、特に好ましいのは水そのものである。
反応溶媒の使用量は、通常、メチオニン１重量部に対して０．５~５０重量部、より好ましくは１~１０重量部、さらに好ましくは２~５重量部の割合である。反応温度は、通常３５~１２０℃、好ましくは６５~９５℃の範囲内である。
尚、反応混合物中でα−アミノ−γ−ブチロラクトンはホモセリンとの平衡混合物として存在する場合があり、その場合、後述のように、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を結晶化させて、塩を反応系外に出すことにより平衡を移動させて、収率よくα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることができる。
また、光学活性メチオニンを原料として、光学活性α−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を製造する場合、反応混合物のｐＨを弱酸性にすることで異性化が殆ど起こらず、高い光学純度のα−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を製造することができる。ｐＨの範囲としては、例えば、１~７の範囲が挙げられ、好ましくは３~６．５の範囲、より好ましくは４~６の範囲が挙げられる。ｐＨを調整するために、酢酸、プロピオン酸、メタンルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等を添加してもよい。
反応をより速めるために、触媒量の反応促進剤を添加することもできる。反応促進剤としては、例えば、臭化ナトリウム、臭化リチウム、臭化カリウム等の臭化アルカリ、ヨウ化ナトリム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ等が挙げられる。反応促進剤の使用量は、いかなる量であってもよいが、例えば、メチオニン１モルに対して０．００１~０．５モル、好ましくは０．０１~０．１モルである。
反応終了後、反応混合物は、例えば疎水性溶媒による洗浄等の後処理に付される。
反応混合物を洗浄する疎水性溶媒は、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒であり、なかでも酢酸エチルが好ましい。
洗浄時の温度は、通常０~７０℃、好ましくは５~３５℃の範囲内である。
反応系内に親水性溶媒が含まれる場合は、洗浄前に当該水混和性溶媒を留去することが好ましい。
また、次に塩の結晶化を行う場合は、反応混合物に含まれる水が少ないほうが、結晶の収率が向上するため、この洗浄の前又は後に、水を留去することも好ましい。
α−アミノ−γ−ブチロラクトンを含む反応混合物に酸を加えて、冷却することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を結晶として析出させ、取り出すことができる。α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩は酸付加塩であり、使用する酸は、塩の種類に応じて対応する酸が選択される。酸の具体例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の無機酸、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、塩化水素、臭化水素が挙げられる。例えば、塩化水素、臭化水素を用いる場合、気体状のものを加えるか、又は水溶液等の溶液で加えることができる。結晶の収率を上げるためには、気体で加えるほうが好ましい。酸の使用量は、用いたメチオニン１モルに対して、好ましくは１~１０モル、より好ましくは１~３モルである。酸を加える際の温度は、通常０~１００℃、好ましくは３０~６０℃の範囲内である。反応混合物の温度を、例えば０~５０℃、好ましくは５~２５℃に冷却して、結晶を析出させることができる。結晶の析出は、反応混合物を、例えば０．５~４８時間、好ましくは０．５~５時間の範囲で攪拌することにより行なわれる。
冷却前に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出することも好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン等のケトン溶媒が挙げられる。
得られたα−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩をさらに洗浄処理に付すこともできる。洗浄溶媒としては、該塩に対し、不溶又は難溶の有機溶媒であれば、特に限定されず、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキシラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒が挙げられる。なかでも、水または水と任意の割合で均一に混合し得る溶媒が好ましく、中でもアルコール溶媒、特に２−プロパノールが好ましい。
得られた結晶を濾過により取得し、定法に従って、例えば、減圧下、乾燥することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を単離することができる。
なお、本製造方法において、上記反応時におけるアルコール溶媒等の水混和性の溶媒の使用量が少ない場合は特に、反応混合物をそのまま疎水性溶媒で洗浄することもでき、反応混合物に酸を添加することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を直接結晶として単離することもでき、作業の操作性が向上する。
以上、α−アミノ−γ−ブチロラクトンを塩として単離する態様について説明したが、得られる塩を、例えばアルカリ等を用いて分解することで、遊離のα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることもできる。
メチオニンとしては、ラセミ体等のＤ体とＬ体との混合物、Ｌ体及びＤ体のいずれも用いることができる。
ハロ酢酸としては、クロロ酢酸又はブロモ酢酸が用いられ、市販品をそのまま用いることができる。特に工業生産においては、安価なクロロ酢酸の使用が好ましい。クロロ酢酸又はブロモ酢酸の使用量は、メチオニン１モルに対して通常０．５~２．０モル、好ましくは０．９~１．３モルの割合である。
反応溶媒は、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒である。反応溶媒に含まれ得る水以外の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒；酢酸、プロピオン酸、乳酸、メタンルスルホン酸等の酸性溶媒；これらの混合物等が挙げられる。反応速度を速めるためには、水以外の上記溶媒の使用量は少ないほうが好ましい。好ましい反応溶媒としては、全溶媒量に対して８０重量％以上の水を含む溶媒であり、より好ましくは全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む溶媒であり、さらに好ましくは全溶媒量に対して９５重量％以上の水を含む溶媒であり、特に好ましいのは水そのものである。
反応溶媒の使用量は、通常、メチオニン１重量部に対して０．５~５０重量部、より好ましくは１~１０重量部、さらに好ましくは２~５重量部の割合である。反応温度は、通常３５~１２０℃、好ましくは６５~９５℃の範囲内である。
尚、反応混合物中でα−アミノ−γ−ブチロラクトンはホモセリンとの平衡混合物として存在する場合があり、その場合、後述のように、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を結晶化させて、塩を反応系外に出すことにより平衡を移動させて、収率よくα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることができる。
また、光学活性メチオニンを原料として、光学活性α−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を製造する場合、反応混合物のｐＨを弱酸性にすることで異性化が殆ど起こらず、高い光学純度のα−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を製造することができる。ｐＨの範囲としては、例えば、１~７の範囲が挙げられ、好ましくは３~６．５の範囲、より好ましくは４~６の範囲が挙げられる。ｐＨを調整するために、酢酸、プロピオン酸、メタンルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等を添加してもよい。
反応をより速めるために、触媒量の反応促進剤を添加することもできる。反応促進剤としては、例えば、臭化ナトリウム、臭化リチウム、臭化カリウム等の臭化アルカリ、ヨウ化ナトリム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ等が挙げられる。反応促進剤の使用量は、いかなる量であってもよいが、例えば、メチオニン１モルに対して０．００１~０．５モル、好ましくは０．０１~０．１モルである。
反応終了後、反応混合物は、例えば疎水性溶媒による洗浄等の後処理に付される。
反応混合物を洗浄する疎水性溶媒は、例えば、酢酸エチル等のエステル溶媒、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒であり、なかでも酢酸エチルが好ましい。
洗浄時の温度は、通常０~７０℃、好ましくは５~３５℃の範囲内である。
反応系内に親水性溶媒が含まれる場合は、洗浄前に当該水混和性溶媒を留去することが好ましい。
また、次に塩の結晶化を行う場合は、反応混合物に含まれる水が少ないほうが、結晶の収率が向上するため、この洗浄の前又は後に、水を留去することも好ましい。
α−アミノ−γ−ブチロラクトンを含む反応混合物に酸を加えて、冷却することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を結晶として析出させ、取り出すことができる。α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩は酸付加塩であり、使用する酸は、塩の種類に応じて対応する酸が選択される。酸の具体例としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の無機酸、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、塩化水素、臭化水素が挙げられる。例えば、塩化水素、臭化水素を用いる場合、気体状のものを加えるか、又は水溶液等の溶液で加えることができる。結晶の収率を上げるためには、気体で加えるほうが好ましい。酸の使用量は、用いたメチオニン１モルに対して、好ましくは１~１０モル、より好ましくは１~３モルである。酸を加える際の温度は、通常０~１００℃、好ましくは３０~６０℃の範囲内である。反応混合物の温度を、例えば０~５０℃、好ましくは５~２５℃に冷却して、結晶を析出させることができる。結晶の析出は、反応混合物を、例えば０．５~４８時間、好ましくは０．５~５時間の範囲で攪拌することにより行なわれる。
冷却前に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出することも好ましい。親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトン等のケトン溶媒が挙げられる。
得られたα−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩をさらに洗浄処理に付すこともできる。洗浄溶媒としては、該塩に対し、不溶又は難溶の有機溶媒であれば、特に限定されず、例えば、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキシラン等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；アセトン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄溶媒；アセトニトリル等の含窒素溶媒が挙げられる。なかでも、水または水と任意の割合で均一に混合し得る溶媒が好ましく、中でもアルコール溶媒、特に２−プロパノールが好ましい。
得られた結晶を濾過により取得し、定法に従って、例えば、減圧下、乾燥することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を単離することができる。
なお、本製造方法において、上記反応時におけるアルコール溶媒等の水混和性の溶媒の使用量が少ない場合は特に、反応混合物をそのまま疎水性溶媒で洗浄することもでき、反応混合物に酸を添加することで、α−アミノ−γ−ブチロラクトンの塩を直接結晶として単離することもでき、作業の操作性が向上する。
以上、α−アミノ−γ−ブチロラクトンを塩として単離する態様について説明したが、得られる塩を、例えばアルカリ等を用いて分解することで、遊離のα−アミノ−γ−ブチロラクトンを得ることもできる。
実施例１（α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造）
Ｌ−メチオニン（１００．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）と水（２００ｍｌ）との混合物を攪拌しながら８１℃に昇温後、モノクロロ酢酸（６３．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を８１~８３℃で１時間かけて滴下した。反応混合物をさらに同温度で約３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、酢酸エチル（２００ｍｌ×２回、１００ｍｌ×３回）で洗浄することにより水層（約３９３ｇ）を得た。その内、７９．９ｇの水層（メチオニン０．１３ｍｏｌ相当）を使用し、５０~６０℃／約５ＫＰａの条件で、残留量約２９ｇまで濃縮し、約５０℃の残留物に３５％塩酸（１４．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）を流入し、約０．５時間攪拌した。２５℃に冷却後、２−プロパノール（１００ｍｌ）を滴下し、さらに０~５℃まで冷却した。濾過、２−プロパノール４０ｍｌでの洗浄、減圧乾燥を行い、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩１２．６ｇを白色固体として得た。収率６８．３％。光学純度９９％ｅｅ以上。
実施例２（α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造）
Ｌ−メチオニン（２００ｇ，１．３４ｍｏｌ）と水（２６６ｍｌ）との混合物を攪拌しながら８５℃に昇温後、モノクロロ酢酸（１２７ｇ，１．３４ｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を８５~１００℃で２時間かけて滴下した。反応混合物をさらに８５~９５℃で約３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、酢酸エチル（４００ｍｌ×１回，２００ｍｌ×２回）で洗浄することにより水層（約６６５ｇ）を得た。その内、４５３ｇの水層（メチオニン１３６ｇ，０．９１ｍｏｌ相当）を使用し、約５５℃／約５ＫＰａの条件で、残留量約２５１ｇまで濃縮した後、約５０℃で攪拌しながら塩化水素ガス（１１０ｇ，３．０２ｍｏｌ）を約５時間かけて濃縮液にバッブリングした。５~１０℃に冷却後、固体を濾過、２−プロパノール（１４０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩９５．２ｇを得た。収率７５．５％。
参考例 メチオニンとクロロ酢酸の反応速度
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５０，ｐ．５０６７−５０７０，（２００９）の方法に従ってＬ−メチオニン（１５．０ｇ，０．１ｍｏｌ）、モノクロロ酢酸（９．５ｇ，０．１ｍｏｌ）、水（５０ｍｌ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）を混合した後、６５~７０℃で３時間、さらに８６℃で２時間加熱した。反応液中のクロロ酢酸の消費率を、下記の通り、ＨＰＬＣを用いて測定したところ、約４２％であった。
ＨＰＬＣ条件
カラム：資生堂 ＣＡＰＣＥＬ ＯＡＫ ＤＤ Φ４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：０．０２Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）：ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０（ｖ／ｖ）
流速：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ １９０ｎｍ
クロロ酢酸の消費率＝（Ｓ０−Ｓ）／Ｓ０×１００％
Ｓ０：反応開始時のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。
Ｓ：反応液のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。
試験例 メチオニンとクロロ酢酸の反応速度の比較
当量のＬ−メチオニンとクロロ酢酸を、以下の比率の水、２−プロパノール及び酢酸の混合溶媒の中で、６５~７０℃で３時間保温した。反応中のクロロ酢酸の消費率を、試験例１と同様にしてＨＰＬＣを用いて測定した。その結果を表１に記す。
これらの結果からわかる通り、水の含有率が多くなればなるほど、特に含有率が６０重量％以上になると、３時間保温後のクロロ酢酸の消費率が高くなる。このため、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含む溶媒を用いることにより、α−アミノ−γ−ブチロラクトンを短時間に高収率で得ることができる。
実施例２（α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩の製造）
Ｌ−メチオニン（２００ｇ，１．３４ｍｏｌ）と水（２６６ｍｌ）との混合物を攪拌しながら８５℃に昇温後、モノクロロ酢酸（１２７ｇ，１．３４ｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を８５~１００℃で２時間かけて滴下した。反応混合物をさらに８５~９５℃で約３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、酢酸エチル（４００ｍｌ×１回，２００ｍｌ×２回）で洗浄することにより水層（約６６５ｇ）を得た。その内、４５３ｇの水層（メチオニン１３６ｇ，０．９１ｍｏｌ相当）を使用し、約５５℃／約５ＫＰａの条件で、残留量約２５１ｇまで濃縮した後、約５０℃で攪拌しながら塩化水素ガス（１１０ｇ，３．０２ｍｏｌ）を約５時間かけて濃縮液にバッブリングした。５~１０℃に冷却後、固体を濾過、２−プロパノール（１４０ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、α−アミノ−γ−ブチロラクトン塩酸塩９５．２ｇを得た。収率７５．５％。
参考例 メチオニンとクロロ酢酸の反応速度
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５０，ｐ．５０６７−５０７０，（２００９）の方法に従ってＬ−メチオニン（１５．０ｇ，０．１ｍｏｌ）、モノクロロ酢酸（９．５ｇ，０．１ｍｏｌ）、水（５０ｍｌ）、２−プロパノール（５０ｍｌ）及び酢酸（２０ｍｌ）を混合した後、６５~７０℃で３時間、さらに８６℃で２時間加熱した。反応液中のクロロ酢酸の消費率を、下記の通り、ＨＰＬＣを用いて測定したところ、約４２％であった。
ＨＰＬＣ条件
カラム：資生堂 ＣＡＰＣＥＬ ＯＡＫ ＤＤ Φ４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：０．０２Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ３．０）：ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０（ｖ／ｖ）
流速：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ １９０ｎｍ
クロロ酢酸の消費率＝（Ｓ０−Ｓ）／Ｓ０×１００％
Ｓ０：反応開始時のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。
Ｓ：反応液のクロロ酢酸のＨＰＬＣ面積百分率値。
試験例 メチオニンとクロロ酢酸の反応速度の比較
当量のＬ−メチオニンとクロロ酢酸を、以下の比率の水、２−プロパノール及び酢酸の混合溶媒の中で、６５~７０℃で３時間保温した。反応中のクロロ酢酸の消費率を、試験例１と同様にしてＨＰＬＣを用いて測定した。その結果を表１に記す。
本発明により、α−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を高収率で製造することができる。
Claims (5)
- 溶媒中でメチオニンとクロロ酢酸又はブロモ酢酸であるハロ酢酸とを反応させる工程を有するα−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩の製造方法であり、溶媒が、全溶媒量に対して６０重量％以上の水を含むことを特徴とする製造方法。
- 溶媒が、全溶媒量に対して９０重量％以上の水を含む請求項１に記載の製造方法。
- 溶媒が水である請求項１に記載の製造方法。
- 光学活性なメチオニンを用いて光学活性なα−アミノ−γ−ブチロラクトン又はその塩を製造する、請求項１、２又は３に記載の製造方法。
- ハロ酢酸がクロロ酢酸である請求項１に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| CN110878071A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-03-13 | 华南农业大学 | 一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法 |
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| WO2010115000A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents |
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|---|
| ANGLE, S.R. ET AL.: "Studies toward the Synthesis of (+)-Palustrine: The First Asymmetric Synthesis of (-)-Methyl Palustramate", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 63, no. 21, 1998, pages 7490 - 7497 * |
| PATEL, S.K. ET AL.: "Preparation of vinylglycines by thermolysis of homocysteine sulfoxides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 50, no. 36, 2009, pages 5067 - 5070, XP026337626, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2009.06.082 * |
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| CN110878071A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-03-13 | 华南农业大学 | 一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法 |
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