CN106220539B - 一种硒代蛋氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硒代蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：(a)L‑蛋氨酸与碳酸二甲酯反应脱去甲硫基同时成环生成L‑α‑氨基‑γ‑丁内酯，再加入氢溴酸反应得到L‑α‑氨基‑γ‑丁内酯氢溴酸盐；(b)硒单质与水合肼反应生成二硒化钠，再加入甲基化试剂碳酸二甲酯反应生成二甲基二硒醚,用硼氢化钠还原生成甲硒化钠；(c)将L‑α‑氨基‑γ‑丁内酯氢溴酸盐和甲硒醇钠加热回流反应得到L‑硒代蛋氨酸钠盐，用乙酸调节反应液至pH值为5‑6，脱水得目标产物L‑硒代蛋氨酸。该合成方法具有产物收率高，合成工艺简单，原料易得，反应条件温和，易于实现工业化等优点。
Description
技术领域
本发明属于禽畜饲料添加剂领域，具体涉及一种硒代蛋氨酸的制备方法。
背景技术
作为禽畜饲料添加剂，有机硒具有提高禽畜产品质量，增强动物繁殖能力，提高其免疫力，吸收率高、生物活性强等特点，因此已成为目前硒研究的热点之一。
目前合成L-硒代蛋氨酸的常见方法有液氨法，甲基锂法，氨基丁内酯氢溴酸盐法，甲硒基丙醛法，二卤代乙基哌啶二酮法等。国际上最新关于硒代蛋氨酸合成工艺是由T.Koch和O.Buchardt开发的，其合成工艺如下式所示：
该合成方法从蛋氨酸出发经过7步反应得到目标化合物，总收率不到30％，工艺中使用甲基锂(极易燃)和三丁氧基硼等化学试剂，这些试剂在我国尚未工业化生产，而且工艺中有一步在强酸性条件下使用氢溴酸卤代，还有一步需要无水无氧条件，对设备和操作的要求非常高，难以实现规模化生产。
国内宋连卿等也对硒代蛋氨酸的合成工艺进行了研究，从Y-丁内酯出发，经过溴化、氨基化、加成等5个步骤合成目标产物，合成工艺如下：
4Se+N2H2+4KOH→2K2Se2+N2+4H2O
K2Se+2CH3I→CH3Se-Se-CH3+2KI
H3Se-Se-CH3+2NaBH4+6CH3OH→2CH3SeNa+2B(OCH3)3+7H2
采用较为便宜的Y-丁内酯为起始原料，得到的是DL-硒代蛋氨酸，总收率约为33％，该合成路线需要在接近溴的沸点温度下加入剧毒的液体溴，操作难度大，且对设备要求高。
发明内容
针对现有技术缺陷，本发明提供了一种硒代蛋氨酸的制备方法，该方法具有产物收率高、合成工艺简单，原料易得，反应条件温和，易于实现 工业化等优点。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明所述硒代蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐的合成：醇类和水作为反应介质，L-蛋氨酸与碳酸二甲酯或硫酸二甲酯反应，搅拌下加入冰醋酸和溴乙酸，然后加热至70-90℃回流反应1-5h，脱去甲硫基同时成环生成L-α-氨基-γ-丁内酯，减压蒸馏后，加入氢溴酸，加热至50-70℃反应0.5-2h，冷却至20-25℃，结晶过滤，得到L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐；
(b)甲硒化钠的合成：氢氧化钠水溶液作反应介质，硒单质与水合肼在20-25℃下反应24-48h生成二硒化钠，再加入碳酸二甲酯或硫酸二甲酯20-25℃下反应4-12h生成二甲基二硒醚，静置分层，分出下层有机相，然后加入乙醇、硼氢化钠保持20-25℃反应3-5h制得甲硒化钠；
4Se+N2H4+4NaOH→2Na2Se2+4H2O+N2
Na2Se2+(CH3)2CO3→CH3SeSeCH3+Na2CO3
CH3SeSeCH3+2NaBH4+6EtOH→2CH3SeNa+2B(OEt)3+7H2；
(c)L-硒代蛋氨酸的合成：无水乙醇作反应介质，将步骤(a)和(b)所得物料在温度60-80℃下反应6-12h，冷却至20-25℃，加入乙酸或盐酸，调节反应液至pH值为5～6，脱水得目标产物L-硒代蛋氨酸；
优选地，步骤(a)中L-蛋氨酸、碳酸二甲酯、氢溴酸的质量比为1:0.8:2。
优选地，步骤(a)中L-蛋氨酸与碳酸二甲酯反应时加入冰醋酸和溴乙酸的混合溶液，所述溴乙酸与冰醋酸的质量之和为L-蛋氨酸质量的2-3倍；所述溴乙酸与冰醋酸的质量比为1:1.8。
优选地，所述反应以溶剂为反应介质。所述溶剂为能够溶解相应原料但不会参与反应的溶剂，其用量为本领域常规用量。优选地，所述步骤(a)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇。
优选地，所述步骤(a)中氢溴酸的浓度为40％。
优选地，所述步骤(b)中氢氧化钠水溶液的浓度为20％。
优选地，所述步骤(b)中水合肼、硒单质、碳酸二甲酯/硫酸二甲酯、硼氢化钠的质量比为1:1.2:1.5:0.3。
优选地，所述步骤(c)中加入的步骤(a)所得物料与步骤(b)所得物料的质量比为1.2:1。
本发明提供的硒代蛋氨酸的制备方法，具有以下有益效果：
(1)合成工艺简单，原料为常规工业原料，反应条件温和，设备简单，易于实现工业化生产；
(2)采用该合成方法可显著提高目标产品的收率。
具体实施方式
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制作厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
(a)L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐合成：在50L的反应釜中，加入3.4kgL-蛋氨酸、2.8kg碳酸二甲酯、12.5kg乙醇(密度为0.998g/cm3)和12.5kg水，搅拌下加入6.12kg冰醋酸(密度为1.05g/cm3)和3.4kg溴乙酸，然后加热至70℃回流反应5h,减压蒸馏，然后加入6.8kg(密度为1.38g/cm3)40％氢溴酸，加热至50℃反应2h，冷却至20℃，冷却结晶，过滤，得白色晶状固体L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(中间体1)，收率为95％；
(b)甲硒化钠合成：在50L的反应釜中，加入20kg浓度为20％的氢氧化钠溶液，再加入4.7kg硒粉，3.8kg水合肼，20℃下搅拌反应48h。然后加入5.7kg碳酸二甲酯，20℃下搅拌反应12h，反应结束，静置分层，分出下层有机相，然后加入19.96kg乙醇(密度为0.998g/cm3)中，再加入1.2kg硼氢化钠，保持20℃反应5h，制得红色液体为甲硒化钠产品(中间体2)，收率为92％；
(c)L-硒代蛋氨酸合成：将12kg中间体1加入10kg中间体2溶液中，60℃下反应12h，冷却至20℃，加入乙酸中和反应液至pH值为5，过滤脱水得白色L-硒代蛋氨酸产品，收率为85％。
实施例2
(a)L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐合成：在50L的反应釜中，加入5kgL-蛋氨酸、4kg硫酸二甲酯、10kg异丙醇(密度为0.998g/cm3)和10kg水，搅拌下加入6.5kg冰醋酸(密度为1.05g/cm3)和3.5kg溴乙酸，然后加热至90℃回流反应1h,减压蒸馏，然后加入2kg(密度为1.38g/cm3)40％氢溴酸，加热至70℃反应0.5h，冷却至25℃，冷却结晶，过滤，得白色晶状固体L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(中间体1)，收率为92％；
(b)甲硒化钠合成：在50L的反应釜中，加入12kg浓度为20％的氢氧化钠溶液，再加入2.4kg硒粉，2kg水合肼，25℃下搅拌反应24h。然后加入3kg硫酸二甲酯，20℃下搅拌反应4h，反应结束，静置分层，分出下层有机相，然后加入15kg乙醇(密度为0.998g/cm3)中，再加入0.6kg硼氢化钠，保持20℃反应3h，制得红色液体为甲硒化钠产品(中间体2)，收率为85％；
(c)L-硒代蛋氨酸合成：将15kg中间体1加入12.5kg中间体2溶液中，80℃下反应6h，冷却至20℃，加入盐酸中和反应液至pH值为6，过滤脱水得白色L-硒代蛋氨酸产品，收率为80％。
实施例3
(a)L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐合成：在100L的反应釜中，加入15kgL-蛋氨酸、12kg碳酸二甲酯、15kg异丙醇(密度为0.998g/cm3)和15kg水，搅拌下加入28.8kg冰醋酸(密度为1.05g/cm3)和16kg溴乙酸，然后加热至80℃回流反应3h,减压蒸馏，然后加入30kg(密度为1.38g/cm3)40％氢溴酸，加热至60℃反应1.5h，冷却至25℃，冷却结晶，过滤，得白色晶状固体L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(中间体1)，收率为90％；
(b)甲硒化钠合成：在100L的反应釜中，加入20kg浓度为20％的氢氧化钠溶液，再加入4.8kg硒粉，4kg水合肼，23℃下搅拌反应26h。然后加入6kg硫酸二甲酯，23℃下搅拌反应10h，反应结束，静置分层，分出下层有机相，然后加入15kg乙醇(密度为0.998g/cm3)中，再加入1.2kg硼氢化钠，保持23℃反应3.5h，制得红色液体为甲硒化钠产品(中间体2)，收率为92％；
(c)L-硒代蛋氨酸合成：将20kg中间体1加入16.7kg中间体2溶液中，75℃下反应10h，冷却至25℃，加入盐酸中和反应液至pH值为5.5，过滤脱水得白色L-硒代蛋氨酸产品，收率为85％。
凡基于上述技术思想，利用本领域普通技术知识和惯用手段所做的修改、替换、变更均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种硒代蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐的合成：醇类和水作为反应介质，L-蛋氨酸与碳酸二甲酯或硫酸二甲酯反应，搅拌下加入冰醋酸和溴乙酸，然后加热至70-90℃回流反应1-5h，脱去甲硫基同时成环生成L-α-氨基-γ-丁内酯，减压蒸馏后，加入氢溴酸，加热至50-70℃反应0.5-2h，冷却至20-25℃，结晶，过滤，得到L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐；
(b)甲硒化钠的合成：氢氧化钠水溶液作反应介质，硒单质与水合肼在20-25℃下反应24-48h生成二硒化钠，再加入碳酸二甲酯或硫酸二甲酯20-25℃下反应4-12h生成二甲基二硒醚，静置分层，分出下层有机相，然后加入乙醇、硼氢化钠保持20-25℃反应3-5h制得甲硒化钠；
(c)L-硒代蛋氨酸的合成：无水乙醇作反应介质，将步骤(a)和(b)所得物料在温度60-80℃下反应6-12h，冷却至20-25℃，加入乙酸或盐酸，调节反应液至pH值为5～6，脱水得目标产物L-硒代蛋氨酸。
2.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中L-蛋氨酸、碳酸二甲酯、氢溴酸的质量比为1:0.8:2。
3.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中L-蛋氨酸与碳酸二甲酯反应时加入冰醋酸和溴乙酸的混合溶液，所述溴乙酸与冰醋酸的质量之和为L-蛋氨酸质量的2-3倍；所述溴乙酸与冰醋酸的质量比为1:1.8。
4.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇。
5.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中氢溴酸的浓度为40％。
6.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中氢氧化钠水溶液的浓度为20％。
7.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中水合肼、硒单质、碳酸二甲酯/硫酸二甲酯、硼氢化钠的质量比为1:1.2:1.5:0.3。
8.根据权利要求1所述的硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中加入的步骤(a)所得物料与步骤(b)所得物料的质量比为1.2:1。
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