CN109665966A - 一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，该方法以1‑[2‑氨基‑1‑(4‑甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，通过甲基化和脱甲基化两步反应以及与琥珀酸在丙酮‑水的混合溶剂中得到纯度较高的琥珀酸去甲文拉法辛化合物成品。改进后的工艺收率高、成本低，易于操作，利于工业化生产。

Description

一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法。
背景技术
琥珀酸去甲文拉法辛(英文名称：Desvenlafaxine succinate)，化学名称为1-[(1R,S)-2-(二甲基氨基)-1-(4-羟基苯基)乙基)环己醇丁二酸一水合物，英文化学名为1-[(1R,S)-2-(Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol hydrogenbutanedioate monohydrate，分子式：C16H25NO2·C4H6O4·H2O，分子量：399.48，CAS登录号：386750-22-7，化学结构式：
琥珀酸去甲文拉法辛是美国FDA批准治疗忧郁症的首个5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂，是目前全球最广泛处方用药的抗抑郁药。能够有效抑制5-HT和NA 重摄，比传统抗抑郁药对5-HT的选择性吸收抑制效果好，用于MDD患者的治疗，是其首选药物。其作用机制与盐酸文拉法辛并无很大差异，无需通过细胞色素P450(CYP)2D6代谢，有利于与同一代谢方式的常用处方药联合用药，是一个双通道抑摄取剂，具有耐受性强、安全性好、生物口服利用度高等特点。
琥珀酸去甲文拉法辛的制备一般是由文拉法辛为起始原料，对不同的脱甲基化条件进行优化，或者改变N-甲基化及脱甲基化的反应顺序制得。中国专利(CN02824238.6)(CN02808112.9)报道了该药的一种合成方法：以文拉法辛为原料，以十二烷基硫醇钠为碱，在190℃搅拌反应120分钟得到去甲文拉法辛，收率82％。然后用所得到的去甲文拉法辛和琥珀酸反应，以丙酮和水作溶剂，在60℃搅拌反应30～60分钟，处理后得到目标产物琥珀酸去甲文拉法辛，产率78％。
但该路线中，琥珀酸去甲文拉法辛的制备过程中采用了十二烷基硫醇和甲醇钠脱甲基方法，虽然成功的合成了产物，但起始原料价格昂贵，反应温度过高，而且在反应过程中会有硫醚的产生，给后处理带来难度。
中国专利(CN101952240A)是以文拉法辛为原料，在1,2-乙二硫醇和叔丁醇钾作用下，在130～135℃搅拌反应24～28h得到去甲文拉法辛，收率84％。
本路线采用1,2-乙二硫醇和叔丁醇钾脱甲基方法，降低了反应温度，生产工艺操作简单，但起始原料价格和叔丁醇钾价格昂贵，反应时间过长，故不宜采用。
中国专利(CN102164886A)是以文拉法辛为原料，在硫脲和氢氧化钾作用下，在170～ 180℃搅拌反应16～20h得到去甲文拉法辛，收率80％。
本路线采用硫脲和氢氧化钾脱甲基方法，收率较高，生产工艺操作简单，但起始原料价格昂贵，反应时间过长，反应温度高，故不宜采用。
目前报道的文拉法辛的合成方法主要包括以下几种：
路线一(文拉法辛原研路线)：欧洲专利(EP 833307435.4)在1984年报道了该药的一种合成方法，反应流程如下：
在该路线中，化合物1的制备用到正丁基锂及-70℃的反应条件，化合物2的制备用到铑 -氧化铝催化剂，成本高，条件苛刻不适合工业化大生产，但是市场上有充足的化合物2原料供应，且比较廉价，因此可以考虑以化合物2作为起始物料，合成文拉法辛。
路线二：
路线分析：用到正丁基锂，氢化铝锂，此路线不适合工业化生产
路线三：
路线分析：用到三溴化磷强刺激性气味，格式反应反应条件苛刻收率低，此路线不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的琥珀酸去甲文拉法辛化合物及制备方法。
本发明的目的还在于为了获得最适宜工业化生产的稳定工艺，对工艺进行了系统的优化，优化从反应的几个部分进行：投料、反应控制、后处理、产物精制烘干等。克服现有技术的不足，提供一种经济、操作简便、产品质量高以及适应于工业化生产的合成文拉法辛和去甲文拉法辛的新方法。
本发明提供了一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，所述的方法是以非常低廉的 1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，通过甲基化、脱甲基化反应以及与丁二酸、丙酮、水反应合成琥珀酸去甲文拉法辛化合物，合成路线如下所示：
中间体I：1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，所述的结构式如下所示：
其合成方法为：1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐在氢氧化钠水溶液中与甲醛、甲酸75～100℃反应，TLC监控反应终点，丁醇、乙酸乙酯、丙酮萃取，经后处理生成文拉法辛，即中间体Ⅰ，其合成路线如下所示：
中间体Ⅱ：1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己，所述的结构式如下所示：
其合成方法为：中间体Ⅰ与十二烷基硫醇、甲醇钠以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂，并用TLC监控反应终点，处理后得到去甲文拉法辛，即中间体Ⅱ；
本发明所述的琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
①1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐在氢氧化钠水溶液中与甲醛、甲酸75～ 100℃反应，TLC监控反应终点，丁醇、乙酸乙酯或丙酮萃取，经后处理生成文拉法辛，即中间体Ⅰ；
②中间体Ⅰ与十二烷基硫醇、甲醇钠以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂，160～200℃反应，并用TLC监控反应终点，用乙酸乙酯、无水乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲醇精制两次，处理后得到去甲文拉法辛，即中间体Ⅱ；
③中间体Ⅱ与丁二酸以丙酮-水为混合溶剂，45～80℃反应2～3h，再20～40℃反应3.5～5h，然后0～10℃，冷却析晶0.5～2.5h，得到成品。
上述所述步骤①中所述的75～100℃，优选85～90℃；丁醇、乙酸乙酯或丙酮萃取，优选乙酸乙酯。
上述所述步骤②中所述的结晶试剂乙酸乙酯、无水乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲醇，优选无水乙醇。
上述所述步骤③中所述的0～10℃，冷却析晶0.5～2.5h，优选4～7℃，冷却析晶0.8～ 1.3h。
本发明提供了一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，与现有技术比，显著优点：以1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，与甲醛、甲酸发生甲酰化反应的得到中间体Ⅰ；再与十二烷基硫醇、甲醇钠在NMP中进行脱甲基反应制备中间体ⅡI，最后与琥珀酸在丙酮-水的混合溶剂中得到纯度较高的琥珀酸去甲文拉法辛成品。改进后的工艺收率高、成本低，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
实施例1化合物中间体I的合成
室温下，向3L反应瓶中加入化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐 (116.81g，0.41mol)，氢氧化钠(15.32g，0.38mol)搅拌溶解；向其加入130ml甲酸、310ml 甲醛搅拌，温度85～90℃，TLC监测反应终点；加入2mol/L盐酸(38.05g)搅拌，之后加入乙酸乙酯萃取分液，取有机相，干燥，减压40～-50℃浓缩，得中间体I(类白色结晶性粉末) 107.44g，回收率95.05％。有关物质：最大单杂均小于1.0％，总杂均小于2.0％。
1H-NMR(300MHz,Varian INOVA)：δ7.050(d,2H)，δ6.813(d,2H)，δ3.788(s,3H)，δ3.283 (t,1H)，δ2.945(dd,1H)，δ2.315(s,6H)，δ2.273(dd,1H)，δ0.951～1.719(m,10H)；13C-NMR：δ157.30，δ131.79，δ129.12，δ112.33，δ73.21，δ60.26，δ54.16，δ50.68，δ44.45，δ37.08，δ30.24，δ25.01，δ20.35。
实施例2化合物中间体I的合成
按照实施例1的实验操作，将向其加入甲酸、甲醛搅拌，温度85～90℃，TLC监测反应终点改为向其加入甲酸、甲醛搅拌，温度90～95℃，TLC监测反应终点，得中间体I76.88g，回收率68.02％。
实施例3化合物中间体Ⅱ的合成
室温下，向1L反应瓶中加入化合物十二烷基硫醇(124.41g，0.61mol)、甲醇钠(33.32g， 0.61mol)、NMP(328.63g)，搅拌反应95～105℃，1～2h，向其加入中间体I(106.65g，0.38mol) 搅拌，175～190℃，5～7h，TLC监测反应终点，加入水搅拌温度25℃，搅拌加入2mol/L盐酸 (528.52g)pH＝1.5-2.5，乙酸乙酯(1534.72g)萃取、分液，水相中加浓氨水(57.58g)pH＝8-9.4，搅拌析晶，离心洗涤，900ml无水乙醇精制两次，离心、干燥，得中间体Ⅱ(类白色结晶物) 62.72g，回收率65.03％。有关物质：最大单杂均小于0.1％，总杂均小于0.2％。
1H-NMR(300MHz,Varian INOVA)：δ9.13(br，1H)，δ6.96(d，2H)，δ6.64(d，2H)，δ3.01(t， 1H)，δ2.72(t，1H)，δ2.39-2.35(m，1H)，δ2.15(s，6H)，δ1.57-0.90(m，10H)；13C-NMR：δ155.58，δ131.59，δ130.01，δ114.23，δ72.58，δ60.33，δ51.53，δ42.20，δ37.15，δ32.32，δ25.94，δ21.25。
实施例4化合物中间体Ⅱ的合成
按照实施例3的实验操作，将向其加入900ml无水乙醇精制两次改为向其加入850ml甲醇精制两次，TLC监测反应终点，得中间体Ⅱ58.83g，回收率52.12％。
实施例5琥珀酸去甲文拉法辛的合成
室温下，向3L反应瓶中加入化合物中间体Ⅱ(60.82g，0.23mol)、丁二酸29.92g，0.25mol)、 570ml丙酮和200ml纯化水，搅拌。升温至50～60℃，溶清后加入活性炭搅拌反应2～2.5h。热过滤。降温至25～35℃，搅拌析晶3～4h。再降温至4～7℃，搅拌析晶0.8～1.3h，离心。所得固体40～45℃干燥15～24h，得琥珀酸去甲文拉法辛(白色结晶性粉末)73.72g，回收率 80.29％。
1H-NMR(300MHz,Varian INOVA)：
琥珀酸去甲文拉法辛样品在DMSO-d6中的1H-NMR数据：
琥珀酸去甲文拉法辛样品在DMSO-d6中的13C-NMR数据(ppm)
实施例6琥珀酸去甲文拉法辛的合成
按照实施例5的实验操作，将再降温至4～7℃，搅拌析晶0.8～1.3h改为降温至1～4℃，搅拌析晶1.5～2h，得琥珀酸去甲文拉法辛(类白色结晶性粉末)64.49g，回收率70.23％。

Claims (5)

1.一种琥珀酸去甲文拉法辛化合物的制备方法，其特征在于：以化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，通过甲基化、脱甲基化反应以及与丁二酸、丙酮、水反应制成琥珀酸去甲文拉法辛，制备路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体I，化学名称为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，结构式如下所示：
以化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐为起始原料，以氢氧化钠水溶液为溶剂，与甲酸/甲醛75～100℃反应发生甲基化反应，丁醇、乙酸乙酯或丙酮萃取，生成中间体Ⅰ，与甲酸/甲醛反应时温度优选85～90℃；优选乙酸乙酯萃取，其合成路线如下所示：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于中间体Ⅱ，化学名称为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，结构式如下所示：
以化合物中间体Ⅰ在十二烷基硫醇/甲醇钠作用下，脱掉甲基，得到中间体Ⅱ，其合成路线如下所示：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的中间体Ⅱ是通过化合物中间体Ⅰ在十二烷基硫醇/甲醇钠作用下，得到低质量的中间体Ⅱ，用乙酸乙酯、无水乙醇、丁醇、异丙醇、丙酮或甲醇精制两次，为杂质控制和去除的关键步骤，得到高质量的中间体Ⅱ，精制中间体Ⅱ的试剂优选无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的琥珀酸去甲文拉法辛是通过中间体Ⅱ与丁二酸(琥珀酸)在丙酮/水为溶剂，析晶温度0～10℃，冷却析晶0.5～2.5h，得到，析晶温度优选4～7℃，冷却析晶优选0.8～1.3h。
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