CN106928110A - 一种高光学纯度d‑或l‑硒代蛋氨酸的制备方法 - Google Patents

一种高光学纯度d‑或l‑硒代蛋氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高光学纯度D‑或L‑硒代蛋氨酸的制备方法，以D‑或L‑蛋氨酸为初始原料，硫酸二乙酯或卤代烷基酸或其衍生酯作为烷基化试剂，生成的硫鎓盐，在酸性条件下脱硫、关环生成α‑氨基‑γ‑丁内酯卤酸盐，α‑氨基‑γ‑丁内酯卤酸盐与甲基硒醇盐加成开环，有机酸酸化，重结晶后获得D‑或L‑硒代蛋氨酸。得到的产品化学纯度>99%，且高光学纯度普遍ee> 99%。本发明原料廉价易得，步骤简单易操作，反应条件简单，适合规模化生产。

Description

一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药、食品技术领域，涉及有机硒化合物，特别是涉及一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法。
背景技术
硒是生命必需的一种微量元素，在抗癌、抗氧化、抗病毒性疾病，预防心血管病、白内障和糖尿病等方面发挥重要作用。D-或L-硒代蛋氨酸是自然界中以硒的有机形式存在于植物和饲料谷物中的一种化合物，与无机硒相比，D-或L-硒代蛋氨酸具有毒性小、环境污染小、生物利用率高等优点。但是，由于硒代蛋氨酸的合成工艺复杂、产率低等原因，目前尚无工业化生产报道，价格非常昂贵。因此，开发适宜的D-或L-硒代蛋氨酸工业化生产路线是医药，饲料发展急切需要的。
目前，化学法合成硒代蛋氨酸的方法主要有以下几种：
（1）2-氨基-4-溴丁酸法
刘军海（《粮食与油脂》2003, 9, 44）将2-氨基-4-溴丁酸酯化后与烷基锂、硒在四氢呋喃溶液中反应得到产物，再经过碱脱甲氧基制得L-硒代蛋氨酸。反应在无水无氧的条件下进行，反应条件要求较高，且2-氨基-4-溴丁酸不易得到，而且价格昂贵，导致此合成不具备经济效益。
（2）海因法合成
CN200610086847.1采用海因法原理制备硒代蛋氨酸，经加成、环合、水解、中和四步反应，获得硒代蛋氨酸：以丙烯醛为原料与甲硒醇发生加成反应后与NaCN反应成环，然后在高温高压下开环，最后在盐酸溶液中水解得到硒代蛋氨酸，产率在95%以上。
此反应虽然产率很高，但反应中要用到高温高压条件，需要氰化钠，且产生大量有毒废水故也不适合大生产。同时获得产物是消旋化合物，需要手性拆分才能获得需要的产物，因此，无实际的应用价值。
（3）硒醚法
Painte（J.Am.Chem.Soc. 1940, 62, 232）先制备苄基硒代高半胱氨酸，再用金属钠/液氨反应切除苄基，然后用碘甲烷甲基化，得到硒代蛋氨酸，也可以先生成Se-Se高半胱氨酸，再用金属钠/液氨切除Se-Se键后再甲基化，得到硒代蛋氨酸，反应如下：
此反应步骤繁琐，最终收率低，原料不易得且价格较贵，限制了这种方法在工业上的应用。
（4）氨基丁酸内酯法
宋连卿（《郑州粮食学院学报》，1999，20，62）该类方法一般经三步反应：α-溴代丁酸内酯，α-氨基-γ-丁酸内酯，硒代蛋氨酸的合成，总收率33.34%，该类方法获得的是消旋化合物。
（5）自由基反应
Barton (Tetrahedron, 1986, 42(18), 4983)报道了以含保护基的谷氨酸为原料，与N-羟基吡啶硫酮反应得到对应的酯，然后在光照条件下，脱去CO2生成相应的自由基，后与二甲基二硒醚反应得到中间体，脱保护基后得到硒代蛋氨酸。
此种合成方法虽然具有较高的总体收率，但原料不易得，价格较贵，且加保护基和去保护基产生大量废物，实际工业应用价值受限。
（6）3,6-二羟乙基-2,5哌啶二酮法
Ran X. G. （Polish J. Chem．2009，83(31)：431）采用3,6-二羟乙基-2,5哌啶二酮为中间体来制备L-硒代蛋氨酸，虽然该路线安全、原料来源广，但是该反应步骤较多，较为繁琐，在合成反应中有较多副产物出现，反应收率不高，仅有23%。反应产物是消旋混合物，不易分离。
（7）蛋氨酸法
王江（《化学工程师》，1997，1(58)，49-50）由蛋氨酸为原料合成L-硒代蛋氨酸, 先将蛋氨酸在醋酸，甲酸的溶液中与碘甲烷反应，然后减压蒸馏除去醋酸和甲酸，依次用NaHCO3，水溶液水解、之后加HI酸化，酯化，开环，成盐反应得到高丝氨酸内酯氢碘酸盐晶体收率73%，与甲硒醇钠在DMF溶剂中反应，置冷后加醋酸水溶液便可得到硒代蛋氨酸晶体，收率为65%。反应步骤如下：
随后文献对此作了大量的修改（Molecules2014, 19, 16349-16372；J. Am. Chem.Soc. 2009, 131, 7917–7927；Syn.Commun., 1989, 19(7&8), 1203-1210；J. Org. Chem.2016, 81, 4516−4529；Tetrahedron: Asymmetry1995, 6, 2819-2828，中国专利CN200510012329.5）都是采用碘甲烷为原料制备α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐。但碘甲烷危险，且非常昂贵，加之HI的使用，此生产成本仍然较高。
专利JP 2012140390 ( 2012 )；CN 103282355 ( 2013 )；MicrochemicalJournal 1989 , 4: 226-232；EP 2012093565 ( 2012 ); EP 2010068371( 2010 )中采用蛋氨酸与氯代或溴代乙酸反应生产硫鎓盐，然后制备α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐，但其产品纯度夹杂过多的杂质，这些都是不利于制备高纯度硒代蛋氨酸。
专利CN 102321004 A，CN 105732543 A采用硫酸二甲酯为原料反应生产硫鎓盐，然后制备α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，再制备硒代蛋氨酸。我们进行的大量的实验发现其收率非常低，可能与硫酸二甲酯的烷基化能力有关，另外产生的硫甲醚太恶臭，无法适应现代大生产对环保要求的需要。
以上方法中均未对产物的化学纯度与光学纯度做相关报道。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法，所得到的副产物大大降低，反应条件温和，步骤简洁，产物较易提纯。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法，包括步骤为：
（1）以D-或L-蛋氨酸为原料，硫酸二乙酯或卤代烷基酸或其衍生酯XmR1COOR2作为烷基化试剂，在溶剂中加热进行烷基化反应生成硫鎓盐或；
（2）所述硫鎓盐在酸性条件下脱硫、关环生成D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐；
（3）D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐与甲基硒醇盐MeSeM加成开环，R3COOH酸化得到D-或L-硒代蛋氨酸。
步骤（1）中卤代烷基酸或其衍生酯XmR1COOR2中X为Cl、Br、I中的一种，m=1~3，R1为C1-C4的烷烃中的一种，R2为H、C1-C2的烷烃中的一种。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述D-或L-蛋氨酸与所述烷基化试剂的摩尔比为1：1.0~1.5。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述溶剂为醇、酸、水中的一种或多种，其中醇为CnH2n+1OH，n=1~4；酸为CnH2n-1O2H，n=1~4；步骤（1）中所述加热的温度为20~100℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述溶剂为醇、酸、水的混合溶剂，其中醇为CnH2n+1OH，n=1~4；酸为CnH2n-1O2H，n=1~4。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述酸性条件下采用的酸HX1中X1为Cl、Br、I，采用的HX1溶液为水溶液、乙醇溶液、1,4-二氧六环溶液中的一种或多种，所述酸HX1采用缓慢滴加的方式加入。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述关环时的温度为20~100℃。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述甲基硒醇盐MeSeM中的M为Li、Na、K、Ca的一种或多种；所述R3COOH为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或多种。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐和所述甲基硒醇盐MeSeM的摩尔比为：1:1.0~1.5。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐和所述甲基硒醇盐MeSeM的反应溶剂为DMF，反应温度为20~160℃。
本发明的有益效果是：本发明的高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法，得到的产品化学纯度>99%，且高光学纯度普遍ee> 99%。本发明原料廉价易得，步骤简单易操作，反应条件简单，适合规模化生产。步骤（1）中采用混合溶剂，醇和酸的加入增加了蛋氨酸在水中的溶解度，易于形成硫鎓盐，促进了反应的进行。步骤（2）中HX1缓慢滴加，易于成环收率的提高。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
步骤（1）：在氮气保护下，向1L四口烧瓶中依次加入153.30g L-蛋氨酸、250g水、126.21g氯甲酸甲酯、300g乙酸、300mL乙醇，室温搅拌均匀后，升温至90℃，待反应完全后，蒸干溶剂。
步骤（2）：低温下，向上述体系中加入400g HCl含量为12%的1,4-二氧六环溶液，随后升温回流10h后，降温至室温，搅拌2h后，减压抽滤，滤饼用1,4-二氧六环洗涤，所得白色固体即为L-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，产率79.92%，化学纯度>99%，光学纯度ee > 99%。
步骤（3）：在氮气保护下，将13.75g α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐与40mL DMF中，室温搅拌均匀。将15.2g甲基硒醇钠溶于20mL DMF中，加入上述体系中，回流2h。待反应结束后，用乙酸水溶液调节体系pH 值至6.0 得白色固体，固体用水和乙醇混合溶液重结晶，既L-硒代蛋氨酸。总产率72.11%，化学纯度 > 99%，ee > 99%。
实施例二：
步骤（1）：在氮气保护下，向2L四口烧瓶中依次加入153.10g D-蛋氨酸、420g水、200mL甲醇、158.21g硫酸二乙酯，室温搅拌均匀后，缓慢滴加45g浓硫酸，滴加结束后升温至30~40℃，10h后，减压回收甲醇。之后用无水碳酸钠固体调节反应液pH至8~9，继续40℃反应10h 。待反应结束后，减压蒸出溶剂。
步骤（2）：向上述体系中加入260 mL 37%浓盐酸溶液，加热回流4h，减压将溶剂蒸干，得到固体或粘稠物，使用热的乙醇提取产物，粗产物经常规重结晶处理得α-
氨基-γ-丁内酯盐酸盐，收率61%。化学纯度 > 99%，ee > 99%。：
步骤（3）：在氮气保护下，将13.73g α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐与40mL DMF中，室温搅拌均匀。将15.32g甲基硒醇钠溶于20mL DMF中，加入上述体系中，回流2h。待反应结束后，用乙酸-水溶液调节体系pH 值至6.0 得白色固体，总产率55.23%，化学纯度 > 99%，ee > 99%
实施例三：
本实施方式与具体实施例一不同的是：步骤（1）中采用的原料为溴甲酸、氯甲酸、氯乙酸、溴乙酸、1-氯丙酸、1-氯丁酸、氯乙酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯乙酸乙酯等。结果见下表。
实施例四：
本实施方式与具体实施例一不同的是：步骤（3）中所用的原料为MeSeLi，总产率较低为61%，化学纯度>99%，ee>99%。
实施例五：
本实施方式与具体实施例一不同的是：步骤（3）中所用的原料为MeSeK，总产率较低为65%，化学纯度>99%，ee>99%。
本发明的有益效果是：
一、原料简单易得；
二、产物的总收率大约在70-80%左右，纯度>99%；
三、产物的光学纯度非常高，普遍ee>99%；
四、反应条件不苛刻，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种高光学纯度D-或L-硒代蛋氨酸的制备方法，其特征在于，包括步骤为：
（1）以D-或L-蛋氨酸为原料，硫酸二乙酯或卤代烷基酸或其衍生酯XmR1COOR2作为烷基化试剂，在溶剂中加热进行烷基化反应生成硫鎓盐或；
（2）所述硫鎓盐在酸性条件下脱硫、关环生成D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐；
（3）D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐与甲基硒醇盐MeSeM加成开环，R3COOH酸化得到D-或L-硒代蛋氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中卤代烷基酸或其衍生酯XmR1COOR2中X为Cl、Br、I中的一种，m=1~3，R1为C1-C4的烷烃中的一种，R2为H、C1-C2的烷烃中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述D-或L-蛋氨酸与所述烷基化试剂的摩尔比为1：1.0~1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为醇、酸、水中的一种或多种，其中醇为CnH2n+1OH，n=1~4；酸为CnH2n-1O2H，n=1~4；步骤（1）中所述加热的温度为20~100℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为醇、酸、水的混合溶剂，其中醇为CnH2n+1OH，n=1~4；酸为CnH2n-1O2H，n=1~4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述酸性条件下采用的酸HX1中X1为Cl、Br、I，采用的H X1溶液为水溶液、乙醇溶液、1,4-二氧六环溶液中的一种或多种，所述酸HX1采用缓慢滴加的方式加入。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述关环时的温度为20~100℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述甲基硒醇盐MeSeM中的M为Li、Na、K、Ca的一种或多种；所述R3COOH为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐和所述甲基硒醇盐MeSeM的摩尔比为：1:1.0~1.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述D-或L-α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐和所述甲基硒醇盐MeSeM的反应溶剂为DMF，反应温度为20~160。
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