CN107954910B - 同时合成n,n-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法 - Google Patents

同时合成n,n-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种同时合成N,N‑二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，属于医药中间体制备领域。该方法以N,N‑二甲基乙二胺为起始原料，与二硫化碳反应制备硫代内盐，然后与乙酰氯反应制备硫代的混合酸酐，在无机碱水溶液中一步水解制备得到硫代乙酸以及N,N‑二甲基乙二胺异硫氰酸酯。该方法能够同时得到两种不同有价值的产物，简化了操作步骤，降低了有机副产物的排放。

Description

同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法
技术领域
本发明涉及一种同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，属于医药中间体制备领域。
背景技术
N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯是制备头孢替安中间体1-[2-(N,N-二甲胺)乙基]-巯基-1H-四氮唑的主要原料，随着头孢替安的需求量不断增加，N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯的需求也越来越高；硫代乙酸主要用作巯甲丙脯酸(卡普托利)、硫辛酸、二巯基丁二酸钠等的医药中间体，还用于生物素、激素改性剂、头孢菌素的改性剂的合成原料。随着医药工业发展，我国硫代乙酸用量不断增加，且可大量出口。
(1)根据文献报道，N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯的合成方法如下：
此方法制备异硫氰酸酯的过程中，放出剧毒的COS气体，以及乙醇，乙醇和水不易分离，同时，异硫氰酸酯还容易和乙醇继续反应，导致有副产物生成。
(2)根据文献报道，硫代乙酸的合成方法，主要是采用醋酸和剧毒的硫化氢加成制备，剧毒气体硫化氢，不仅对使用的设备密封性要求较高，而且对人身健康以及环境都存在着一定的风险。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，得到两种具有经济价值的产物，降低有机副产物的排放。
本发明所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，以N,N-二甲基乙二胺为起始原料，与二硫化碳反应制备硫代内盐，然后与乙酰氯反应制备硫代的混合酸酐，在无机碱条件下一步水解制备硫代乙酸以及N,N二甲基乙二胺异硫氰酸酯。
本发明相关反应式如下：
本发明所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，包括如下步骤：
(1)以N,N-二甲基乙二胺和二硫化碳为原料，在有机溶剂A中反应生成硫代内盐；
(2)所得硫代内盐于有机溶剂B中与乙酰氯反应制备硫代的混合酸酐；
(3)向硫代的混合酸酐中加入无机碱水溶液，水解分层，有机相蒸干制得N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯，水相用浓盐酸调节pH＝4-7，加入有机溶剂C萃取，浓缩、减压蒸馏后得到硫代乙酸。
其中，
无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
无机碱水溶液的质量浓度为30％-40％。
N,N-二甲基乙二胺与无机碱的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3。
N,N-二甲基乙二胺与二硫化碳的摩尔比为1:1～1:1.25，优选为1:1.1。
N,N-二甲基乙二胺与乙酰氯的摩尔比为1:1～1:1.3，优选为1:1.2。
步骤(1)中有机溶剂A为醇类溶剂，为甲醇或乙醇中的一种，优选为甲醇。
步骤(2)中有机溶剂B为卤代烷烃溶剂，为二氯甲烷或氯仿中的一种，优选为二氯甲烷。
步骤(3)中有机溶剂C为二氯甲烷或氯仿中的一种，优选为氯仿。
步骤(1)中反应温度为-5-30℃，优选5℃。
步骤(2)中反应温度为0-40℃，优选25℃。
步骤(3)中无机碱水溶液加入温度为-5-20℃。
步骤(3)中优选pH＝6。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明通过一步水解法得到N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸这两种具有经济价值的产物，不仅降低了有机副产物的排放，也有效地提高了设备的利用率，提高了产值，是一条有利于工业化生产的绿色化生产工艺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，包括如下步骤：
(1)称取76g二硫化碳加入到300ml甲醇中，缓慢滴加N,N-二甲基乙二胺89g，控制温度在30℃，滴加完毕，保温30min，过滤，干燥，得到硫代内盐，收率92.45％，纯度99.3％；
(2)将所得硫代硫代内盐，加入到1000ml二氯甲烷中，缓慢滴加80g乙酰氯，控制温度在0℃，滴加完毕溶清；
(3)控温在-5℃缓慢滴加112g 30wt％的碳酸钠溶清水溶液，滴加完毕升温到20℃，保温15min，分层，有机相浓缩得到N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯，收率91％，液相纯度98.7％；碱性水相用盐酸调pH＝6，二氯甲烷萃取，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏得到硫代乙酸，气相纯度99％，收率88％。
实施例2
本发明的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，包括如下步骤：
(1)称取79g二硫化碳加入到200ml乙醇中，缓慢滴加N,N-二甲基乙二胺88g，控制温度在0℃，滴加完毕，保温30min，过滤，干燥，得到硫代内盐，收率90.7％，液相纯度99.2％；
(2)将所得硫代内盐内盐加入到140ml氯仿中，缓慢滴加20g乙酰氯，控制温度在13℃，滴加完毕溶清；
(3)控温在15℃缓慢滴加80g 40wt％的氢氧化钠溶清水溶液，滴加完毕升温到20℃，保温15min，分层，有机相浓缩得到N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯，收率92％，液相纯度96.3％；碱性水相用盐酸调pH＝5，氯仿萃取，蒸干氯仿，减压蒸馏得到硫代乙酸，气相纯度99％，收率90％。
实施例3
本发明的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，包括如下步骤：
(1)称取76g二硫化碳加入到200ml乙醇中，缓慢滴加N,N-二甲基乙二胺88g，控制温度在5℃，滴加完毕，保温30min，过滤，干燥，得到硫代内盐，收率91.4％，液相纯度99.2％；
(2)将所得硫代内盐加入到1000ml氯仿中，缓慢滴加80g乙酰氯，控制温度在10℃，滴加完毕溶清；
(3)控温在10℃缓慢滴加配置好的136g 35wt％的碳酸钾，滴加完毕升温到20℃，保温15min，分层，有机相浓缩得到N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯，收率95％，液相纯度96.3％；碱性水相用盐酸调pH＝6，氯仿萃取，蒸干氯仿，减压蒸馏得到硫代乙酸，气相纯度99％，收率93％。

Claims (10)

1.一种同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以N,N-二甲基乙二胺和二硫化碳为原料，在有机溶剂A中反应生成硫代内盐；
(2)所得硫代内盐于有机溶剂B中与乙酰氯反应制备硫代的混合酸酐；
(3)向硫代的混合酸酐中加入无机碱水溶液，水解分层，有机相蒸干制得N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯，水相用浓盐酸调节pH＝4-7，再加入有机溶剂C萃取，浓缩、减压蒸馏后得到硫代乙酸；
相关反应式如下：
其中，步骤1中硫代内盐结构式为：步骤2中混合酸酐结构式为：
2.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：无机碱水溶液的质量浓度为30％-40％。
4.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：N,N-二甲基乙二胺与无机碱的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：N,N-二甲基乙二胺与二硫化碳的摩尔比为1:1～1:1.25。
6.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：N,N-二甲基乙二胺与乙酰氯的摩尔比为1:1～1:1.3。
7.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂A为甲醇或乙醇中的一种。
8.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：步骤(2)中有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿中的一种。
9.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：步骤(3)中有机溶剂C为二氯甲烷或氯仿中的一种。
10.根据权利要求1所述的同时合成N,N-二甲基乙二胺异硫氰酸酯和硫代乙酸的方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为-5-30℃，步骤(2)中反应温度为0-40℃，步骤(3)中无机碱水溶液加入温度为-5-20℃。
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