CN101250211B - 一类孕甾-16-烯-20s-乙酸酯化合物及其合成方法 - Google Patents

一类孕甾-16-烯-20s-乙酸酯化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类结构新颖的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯化合物以及这类化合物的合成方法，即16R-溴孕甾-20S-乙酸酯和碱反应，发生条件可控性消除反应，得到了一系列结构新颖的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。该甾体化合物的结构式为：其中：；代表朝上或者朝下；R1为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R1与R2成羰基；R2为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R2与R1成羰基；R3为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R3与R4成羰基；R4为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R4与R3成羰基；R5为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。本发明的方法不仅操作简便，产率高，并且为进一步合理利用剑麻皂甙元资源提供了实验依据和新思路。

Description

一类孕甾-16-烯-20S-乙酸酯化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一类孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物以及这类化合物的合成方法，即16R-溴孕甾-20S-乙酸酯和碱反应，发生条件可控性消除反应，得到了一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。这种方法为利用剑麻皂甙元资源合成甾体药物和生物活性的天然甾体化合物提供了新的合成中间体和新合成途径。
技术背景
天然C-27甾体化合物及其类似物具有广泛生物活性，它们有的已被用做药物，农药。如昆虫蜕皮激激素(ecdysone)，维生素D3(vitamin D3)，油菜甾醇内酯(brassinolide)等。
Figure S2008100354922D00011
合成C-27甾体化合物及其类似物有各种不同类型的合成策略。通过关键中间体孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的金属催化取代反应可以方便地合成C-27甾体化合物及其类似物。影响这一合成策略广泛应用的难点是如何方便地制备孕甾-16-烯-20S-乙酸酯。文献已报道的制备孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的方法一般是以甾体皂甙元大降解产物表雄酮或其类似物为原料，如下所示(参见Journal of AmericanChemical Society 1978，100，11，3438)：
Figure S2008100354922D00021
以表雄酮或其类似物为原料合成孕甾-16-烯-20S-乙酸酯首先需要高温裂解薯蓣皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化、消除反应、肟化、肟重排、水解、魏提希反应、环氧化和环氧重排多步反应制备(参见J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)，反应步骤，操作繁琐，产率较低。
田伟生小组在基于甾体皂甙元合理利用为导向的有机合成研究工作中，已经实现了在数十公斤级规模直接用双氧水降解剑麻皂甙元成为孕甾三醇和γ-甲基-δ-戊内酯(参见CN96116304.6)。新的降解方法不仅消除了经典降解方法中存在的重金属铬的环境污染问题，同时还提高了甾体皂甙元的利用度和降解产物的收率。在对孕甾三醇化学反应性能的考察中，进一步发展了区域选择性地转化孕甾三醇成为16R-溴代孕甾-20S-乙酸酯2的有效方法(参见CN200610024097.5)：
Figure S2008100354922D00022
本发明从16R-溴孕甾-20S-乙酸酯化合物1出发，与碱发生条件可控性消除反应，得到了一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。这种方法为利用剑麻皂甙元资源合成甾体药物和生物活性的天然甾体化合物提供了新的合成中间体和新合成策略和途径。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物的结构如下：
其中：
Figure S2008100354922D00031
Figure S2008100354922D00032
代表朝上或者朝下；R1为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R1与R2成羰基；R2为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R2与R1成羰基；R3为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R3与R4成羰基；R4为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R4与R3成羰基；R5为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。
本发明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物的合成方法如下：
16R-溴孕甾-20S-乙酸酯1溶解在极性溶剂中，加入溴化锂和碳酸锂，在0℃～回流温度下反应0.5～10h，得到孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物2，化合物1与溴化锂及碳酸锂的摩尔比是1∶1～10∶1～10；所述的极性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、HOAc或者它们的混合溶剂；
所述的化合物1及化合物2的结构式如下所示：
Figure S2008100354922D00033
其中，A或B环，R1，R2，R3和R4的定义如前所述。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的原料化合物1参照文献的方法合成(CN200610024097.5)。
实施例1化合物2a的合成
Figure S2008100354922D00041
置200mg(0.41mmol)化合物1a，72mg(0.83mmol)溴化锂和61mg(0.83mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入6ml无水N，N-二甲基甲酰胺使其溶解。加热至120℃，反应2.5h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到160mg化合物2a，产率96％。m.p.136～138℃，[α]D 25-26.2(c 1.00，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.85(s，3H)，0.86(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，4.64～4.74(m，1H)，5.41(q，J＝6.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝1.5Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：170.64，170.22，154.99，125.35，73.65，67.86，57.46，54.77，46.32，44.91，36.60，35.70，34.98，34.04，33.92，31.78，30.98，28.50，27.47，21.42，20.98，20.21，16.57，12.20；IR(KBr)ν：2968，2924，2846，1735，1450，1382，1368，1331，1250，1233，1206，1068，1024cm-1；Ms m/z(％)：402(M+，5)，387(M+-CH3，3)，360(M++1-Ac，46)，345(M++1-Ac-CH3，100).Anal.calcd for C25H38O4：C 74.59，H 9.51；found C 74.33，H 9.33.
实例施2化合物2b的合成
Figure S2008100354922D00042
置250mg(0.46mmol)化合物1b，81mg(0.93mmol)溴化锂和69mg(0.93mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入6ml无水N，N-二甲基甲酰胺使其溶解。加热至120℃，反应3h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到192mg化合物2b，产率90％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.78(s，3H)，0.82(s，3H)，1.36(d，J＝5.3Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，4.56(m，1H)，4.67(m，1H)，5.44(m，1H)5.66(m，1H)；MS m/z(％)：460(M+，7).
实施例3化合物2c的合成
Figure S2008100354922D00051
置250mg(0.51mmol)化合物1c，90mg(1.03mmol)溴化锂和77mg(1.03mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入6ml无水N，N-二甲基甲酰胺使其溶解。加热至110℃，反应2.5h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到197mg化合物2c，产率95％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(s，3H)，1.06(s，3H)，1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，4.53(m，1H)，5.39(d，J＝5.0Hz，1H)，5.42(m，1H)5.65(m，1H)；MS m/z(％)：400(M+，20).
实施例4化合物2d的合成
Figure S2008100354922D00052
置400mg(0.59mmol)化合物1d，129mg(1.48mmol)溴化锂和109mg(1.48mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入15ml无水N，N-二甲基甲酰胺使其溶解。加热至140℃，反应3.5h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到324mg化合物2d，产率92％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82(s，3H)，1.06(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)，1.11(s，9H)2.05(s，3H)，4.52(m，1H)，5.02(m，1H)，5.50(d，J＝5.0Hz，1H)5.68(m，1H)7.35(m，10H)；MS m/z(％)：596(M+，12).
实施例5化合物2e的合成
Figure S2008100354922D00061
置300mg(0.55mmol)化合物1e，96mg(1.1mmol)溴化锂和81mg(1.1mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入10ml无水二甲亚砜使其溶解。加热至120℃，反应2h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到234mg化合物2e，产率92％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.70(s，3H)，0.89(s，3H)，1.36(d，J＝5.0Hz，3H)，2.04(s，3H)，3.38(s，3H，3-OCH2OCH 3 )，3.39(s，3H，12-OCH2OCH 3 )，3.50(m，1H)，3.54(m，1H)，4.69(s，2H，3-OCH 2 OCH3)，4.80，4.62(AB，2H，JAB＝6.5Hz，12-OCH 2 OCH3)，4.87(m，1H)5.00(m，1H)；MSm/z(％)：464(M+，21).
实施例6化合物2f的合成
Figure S2008100354922D00062
置300mg(0.60mmol)化合物1e，131mg(1.5mmol)溴化锂和112mg(1.5mmol)碳酸锂于50ml干燥的反应瓶中，加入10ml无水N，N-二甲基甲酰胺使其溶解。加热至130℃，反应3h，TLC跟踪显示反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到237mg化合物2f，产率94％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85(s，3H)，1.00(s，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，4.60(m，1H)，5.42(q，J＝6.0Hz，1H)，5.65(dd，J＝1.6Hz，1H)；Ms m/z(％)：416(M+，11).
实施例7化合物3a的合成
Figure S2008100354922D00071
置200mg(0.50mmol)化合物2a，用四氢呋喃溶解，在室温中加入236ml(1mmol)苯磺酰基乙酸甲酯的钠盐，和16mg(0.045mmol)三苯膦钯，改室温为回流搅拌2小时，停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，得到222mg化合物3a，产率80％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(s，3H)，1.00(s，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，2.04(s，3H)，3.69(s，1H)4.24(m，1H)7.62-7.82(m，5H)

Claims (3)

1.一类孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物，其特征是具有如下结构：
其中：
Figure FSB00000068271600011
R1为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R1与R2成羰基；R2为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R2与R1成羰基；R3为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R3与R4成羰基；R4为H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R4与R3成羰基；R5为H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亚甲基。
2.一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是通过下述方法合成：16R-溴孕甾-20S-乙酸酯1溶解在极性溶剂中，加入溴化锂和碳酸锂，在0℃～回流温度下反应0.5～10h，得到如权利要求1所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾体化合物，化合物1与溴化锂及碳酸锂的摩尔比是1∶1～10∶1～10；
所述的化合物1的结构式如下所示：
Figure FSB00000068271600012
其中，A或B环，R1，R2，R3和R4的定义如权利要求1所述。
3.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸或者它们的混合溶剂。
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