CN1140177A - 孕甾-4，9(11)，16-三烯，-3，20-二酮类甾族化合物的制法 - Google Patents

孕甾-4，9(11)，16-三烯，-3，20-二酮类甾族化合物的制法 Download PDF

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Abstract

提供了孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮类甾族化合物的制备方法。

Description

孕甾4，9(11)，16-三烯 -3，20-二酮类甾族化合物的制法
本发明的主题是孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的新的甾族衍生物，它们的制备，以及它们在制备孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮类甾族化合物中的应用，以及新的中间体。
这样，本发明的主题是具有下式(I)的化合物：
Figure A9610057400101
其中Hal代表氯或溴原子，R代表含有1至6个碳原子的烷基，含有7至15个碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的残基，K代表具有下式的氧代基的保护基。
Figure A9610057400102
其中n等于2或3；式中的波纹线表示任何一种异构体或它们的混合物。
当R代表烷基时，它优选是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
当R代表芳烷基时，它优选是苄基或苯乙基。
当R代表甲硅烷基化的残基时，它是，例如三烷基甲硅烷基残基，诸如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或也可以是例如三苯基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基残基。
本发明的一个更具体的主题是上述定义的式(I)化合物，其中Hal代表氯原子，R代表含有1至3个碳原子的烷基，K代表式的基团，其中n等于2或3。十分具体地说，本发明的一个主题是20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯。
上述定义的式(I)化合物的制备方法也是本发明的一个主题，其特征在于，在强酸存在下，用醋酐处理具有下式(II)的化合物：
Figure A9610057400112
然后用酸水解试剂处理，以便获得具有下式(III)的化合物：其中3位的氧代官能团通过与具有下式的二醇，硫醇或二硫醇作用而被选择性地封闭(保护)：
HO-(CH2)n-OH，HO-(CH2)n-SH，或HS-(CH2)n-SH式中n的定义与前相同以获得具有式(IV)的化合物：其中K的定义与前相同，然后使(IV)与具有下式的化合物在锌和路易斯酸存在的条件下进行反应，以获得期望的式(I)化合物，
Hal3C-CO2R其中Hal和R的定义与前相同。
在式(II)化合物与醋酐反应时存在的强酸可以是对甲苯磺酸，甲磺酸，过氯酸，或也可以是盐酸，氢溴酸或硫酸。最好是只用催化量。
就地形成的醋酸酯中间体的水解试剂是含水酸，特别是盐酸，氢溴酸或硫酸，或更特别地是甲酸。
3位酮基的保护是通过在酸性介质中与二醇，硫醇或二硫醇反应，更特别地在催化量的浓盐酸或氢溴酸存在的条件下与乙二硫醇进行反应而完成的，反应也可以在路易斯酸存在的条件下进行，诸如氯化锌，四氯化钛或三氟化硼，后者最好是用其乙醚配合物的形式。
在式(IV)化合物与三卤乙酸酯反应时所用的路易斯酸可以是例如氯化锌，氯化铝，氯化二乙基铝，或最好是四氯化钛。
操作最好是在一种环状的醚，例如四氢呋喃或二噁烷中进行。
本发明的另一主题是前面定义的式(I)化合物在下式(A)的化合物的制备中的应用，
Figure A9610057400131
其中R1代表含有1至8个碳原子的酰基，其特征在于，在碱性介质中使式(I)化合物与具有下式的酚反应，其中的Ra和Rb可以是相同的或互不相同的，代表氢原子，含有14个碳原子的烷基，含有1至4个碳原子的烷氧基或羟基，以获得具有下式(V)的化合物：
Figure A9610057400133
其中K，R，Ra和Rb的定义与前相同，使(V)与还原剂反应，以得到式(VI)化合物：
Figure A9610057400141
脱去其3位氧代官能团的保护基，然后再用环氧化试剂处理，以得到在位置17，20形成的相应的环氧化物，后者在酸性介质中被水解，以得到式(VII)化合物：将其羟基官能团酰化，以得到式(VIII)化合物：
Figure A9610057400143
其中R1的定义与前相同，使该化合物与消去17α-OR1基的试剂反应，即得到期望的式(A)化合物。
酚与式(I)化合物的反应是在碱存在的条件下进行的，碱可以是例如氢氧化物或碱金属或碱土金属的碳酸盐，特别是钠，钾，钡或钙盐，或氢化物，醇化物，或碱金属的氨基化物，特别是钠，钾或锂盐，也可以是烷基锂，特别是丁基锂。
操作是在有机溶剂中进行的，例如酮诸如丙酮或甲乙酮，如果合适还可以和卤代溶剂诸如二氯甲烷或醚类诸如二噁烷或四氢呋喃混合在一起。
当Ra和Rb代表烷基时，它是下列基团之一：乙基，直链或支链的丙基，直链或支链的丁基，或最好是甲基，
当Ra和Rb代表烷氧基时，它是下列基团之一：乙氧基，直链或支链的丙氧基，直链或支链的丁氧基，或最好是甲氧基。
特别优选的Ra和Rb基团是氢，羟基和甲基。
所用的还原剂可以具体是氢化物，例如锂和铝的复合氢化物，二乙基氢化钠铝，二异丁基氢化铝，或也可以是二氢双(2-甲氧基-乙氧基铝酸钠。操作是在例如甲苯或四氢呋喃中进行的。
所用的还原剂也可以具体是碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠，如果合适可用锂盐或硼氢化锂催化。
缩酮形式的被保护的3-氧代官能团的脱保护基反应，最好是在水存在的条件下通过酸的作用来进行。在二硫缩酮的情况下，反应最好是在碱例如碱金属碳酸氢盐存在的条件下，通过碘的作用来进行；或者在氧化剂例如过氧化氢存在的条件下，通过催化量的碘的作用来进行；也可以通过碘甲烷，水合乙醛酸，或金属盐如汞盐或镉盐的作用来进行。一般来说操作可在一种与卤代溶剂例如二氯甲烷混合的溶剂诸如低级醇例如甲醇或乙醇中，在水存在的条件下进行。在氧硫杂缩酮的情况下，脱保护基反应，例如，可在醋酸/醋酸钾缓冲液中，在大约100℃通过汞盐例如氯化汞的作用来进行，也可通过在这相同的条件下阮内镍的作用或通过热的盐酸——醋酸混合物作用来进行。
环氧化试剂可以是一种过酸诸如间氯过苯甲酸，过邻苯二甲酸，过钨酸，也可以是过氧化氢，它们可单独使用，也可在六氯或六氟丙酮存在的条件下使用。
环氧化试剂也可以是一种氢过氧化物，诸如叔丁基氢过氧化物，在催化量的乙酰丙酮化钒存在的条件下使用。
操作最好是在有机溶剂中进行，诸如甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，或也可以是乙酸乙酯。
在17，20位上的环氧化物的水解反应，可通过酸的水溶液的作用来进行，所用的酸特别是无机酸诸如盐酸，硫酸或硝酸。操作也可以在缓冲介质中进行。
酰化试剂最好是甲酸，乙酸，丙酸，丁酸或苯甲酸的酸酐或酰氯，操作是在一种碱存在的条件下进行的，碱可以是一种胺诸如三乙胺，吡啶或二甲氨基吡啶，一种醋酸盐或碱金属碳酸盐。
酰化试剂最好是乙酸醋酐或乙酰氯。
在17和21位上进行的酰化反应可能伴随着发生3位烯醇式的部分酰化。3-酰基化衍生物可被一种酸诸如盐酸水溶液很容易地水解，操作可在例如二氯甲烷中进行。
-OR1基的消去试剂是一种碱，它可以是例如碱金属，碱土金属或胺的盐，特别是与酰基相对应的酸的钠盐或钾盐。操作是在一种极性溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺中进行，温度最好是在90至140℃之间。
本发明的另一个主题是前面定义的式(I)化合物在前面定义的式(A)化合物的制备中的应用，其特征在于，在碱性介质中，在碱存在的条件下用具有下式的碱金属亚磺酸盐处理式(I)化合物，以便在皂化和脱羧之后得到式(IX)化合物：
    R2-SO2-Q其中R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，
Figure A9610057400171
其中K和R2的定义与前相同，在碱存在的条件下使(IX)与甲醛反应，即得到式(X)化合物：
Figure A9610057400172
在碱性介质中使(X)与环氧化试剂反应，以得到式(XI)的化合物：式(XI)化合物的环氧官能团在碱性介质中在R1O离子(这里R1的定义与前相同)存在的条件下被打开，即获得式(XII)的化合物：该化合物的3-氧代官能团脱去保护基，即获得所期望的式(A)化合物。
与碱金属亚磺酸盐的反应是在一种碱性试剂存在的条件下进行的，以保证在反应条件下酯的皂化反应得以进行，所用的碱性试剂可以是例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾，并且最好是过量使用。操作是在一种非质子性的极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行的，脱羧反应最好是在接近100℃的温度下进行，操作也最好是在均相条件下进行。
碱金属亚磺酸盐最好是用甲苯亚磺酸钠。
与甲醛缩合时所用的碱是一种弱碱诸如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐。也可以用一种碱金属或碱土金属的氢氧化物，操作最好是在接近60℃的温度下，在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。
环氧化试剂最好是过氧化氢，操作有利地是在一种碱存在的条件下进行，诸如碱金属和碱土金属，例如钠，钾或钡的氢氧化物或碳酸盐。环氧化试剂也可以是在碱性介质中的一种过酸，被或者不被金属诸如钒、钨或钛催化的叔丁基氢化过氧化物，或过硫酸氢钾制剂。操作有利地是在一种溶剂中进行，诸如二噁烷，四氢呋喃，也可以用甲醇——二氯甲烷混合物。环氧官能团的开环反应，是用R1OH酸的碱金属盐，铵盐或胺盐来进行的。
在这个反应的优选实施条件中，操作是用一种醋酸盐，诸如醋酸钠，醋酸钾，醋酸铵或更一般地，烷基胺的醋酸盐来进行的，也可以用醋酸——三乙胺的混合物。操作可以在一种有机溶剂中进行，诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲基乙基砜等，也可用聚乙二醇，最好是把反应介质稍微加热。
环氧官能团的开环反应也可以用一种碱性树脂，最好是醋酸盐形式的树脂来进行。
被保护的3-氧代官能团的脱保护基的反应是在上面讲过的条件下进行。
本发明的另一主题是前面定义的式(I)化合物在前面定义的式(A)化合物的制备中的应用，其特征在于，在碱存在的条件下用前面所定义的式R2SO2Q碱金属亚磺酸盐处理式(I)化合物，以获得式(XIII)化合物：其中R，R2和K的定义与前相同，在碱存在的条件下用卤化试剂处理式(XIII)化合物，然后再经皂化和脱羧，即得到式(XIV)化合物：其中Hal1代表卤素原子。在碱存在的条件下用甲醛处理式(XIV)化合物，以获得前面定义的式(XI)化合物，像前面叙述过的那样处理之，就得到所期望的化合物(A)。
与碱金属亚磺酸盐(最好用甲苯亚磺酸钠)的反应，是在反应条件下有碱性试剂保护酯官能团时进行的。这种碱性试剂可以是碱金属碳酸盐或氢氧化物，特别是钠或钾的盐，或也可以是咪唑，吗啉，N-甲基吗啉，三乙胺，哌啶，N-甲基哌啶，吡咯烷，N-甲基吡咯烷，磷酸三钾，氧化铝，三乙醇胺，哌嗪，N，N-二甲基哌嗪，六甲基二硅氮烷，二氮杂双环辛烷，二甲基-1，2-亚丙基脲，或六亚甲基四胺。最好是用不足量的碱。
反应最好是在非质子性溶剂中进行，诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或也可以在乙腈或甲基异丁基酮中进行，温度可在50至120℃范围内。
式(XIII)化合物的卤化反应可以通过碱金属次卤酸盐，N-卤代琥珀酰亚胺或卤素的中间阶段而进行，最好用次氯酸钠或次溴酸钠，因此Hal1最好是代表氯或溴原子。反应是在碱存在的条件下进行的，诸如碱金属或碱土金属的氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化钾，或也可以用碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，特另是钠或钾的盐；操作是在室温或低于室温的条件下在溶剂中进行的，溶剂可以是例如醚诸如二噁烷或四氢呋喃，或也可以是卤化溶剂，最好是二氯甲烷或二氯乙烷；反应可以在相转移催化剂存在的条件下进行，例如氯三乙基苄基化铵或溴化四丁基铵。
酯的皂化和脱羧反应最好通过强碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物诸如氢氧化钠或氢氧化钾，或也可以是氢氧化钙和氢氧化钡的作用，如果合适可在醇类诸如甲醇或乙醇存在的条件下并任意地把溶液稍为加热，然后再通过无机酸，例如盐酸，硫酸，氢溴酸，硝酸，或也可以是磷酸的作用来完成。
应当注意，皂化和脱羧反应可能早在式(XIII)化合物的卤化反应阶段就已经部分地发生，因为卤化是在碱性介质中进行的。
甲醛作用于式(XIV)化合物，就地产生卤代醇，它被转化为所需的环氧化物。操作是在有机溶剂，最好是二氯甲烷中，在强碱存在的条件下和在相转移试剂例如上述相转移催化剂之一存在的条件下进行的，具体地讲，碱可用碱金属的氢氧化物或碳酸盐，例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐，也可以用氢氧化四甲基或四乙基铵。
本发明的另一主题是前面定义的一种或另一种用途，其特征在于，用碱金属卤化物处理式(XI)化合物，以获得式(XV)化合物：
Figure A9610057400221
其中Hal2代表氯，溴或碘原子，K的定义与前相同，在碱性介质中使该化合物与酰氧化试剂反应，以获得前面定义的式(XII)化合物，然后再按前面叙述的方法继续进行合成。
碱金属卤化物可以是锂，钠或钾的氯化物，溴化物或碘化物，最好是用溴化锂。
操作是在有机溶剂中进行的，它可以是醇类，例如甲醇，乙醇，异丙醇；或非质子性极性溶剂，例如二甲基甲醛胺或二甲亚砜。
酰氧化试剂是R1OH酸的碱金属盐，铵盐或胺盐。
最好是用一种醋酸盐，例如钠，钾，铵或烷基胺类的醋酸盐，或用醋酸——三乙胺混合物。反应是在一种溶剂中进行的，具体地讲，溶剂可以是二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，甲乙酮或二氯甲烷。特别优选的是用醋酸钾在二甲基甲酰胺中进行反应。操作可在醋酸和水存在的条件下进行。也可提及的是，用醋酸钾在二氯甲烷中，在相转移催化剂诸如前面提到的那些当中的一种以及水存在的条件下进行反应。
本发明的另一主题是前面定义的式(I)化合物在前面定义的式(A)化合物的制备中的应用，其特征在于，用还原剂处理式(I)化合物，以获得式(XVI)的化合物：其中K和Kal的定义与前相同，使该化合物与一种氧化剂反应，以得到式(XVII)化合物：
Figure A9610057400232
使该化合物与酰氧化试剂作用，以得到前面定义的式(XII)化合物，然后像前面讲过的那样继续进行合成。
式(I)化合物的还原条件和前面为式(V)化合物指定的还原条件相同。
与式(XVI)化合物反应的氧化剂，可以是例如吡啶——SO3复合物，在二甲亚砜中并且有利地是在一种弱碱例如三乙胺或也许二环己基碳二亚胺存在的条件下进行操作，或在二甲亚砜中在磷酸存在的条件下进行操作，或也可以更一般地，用本专业熟练的技术人员所熟知的把醇官能团氧化成醛官能团的任何一种氧化剂。
与式(XVII)化合物进行反应的酰氧化试剂可以是把式(XV)化合物酰氧化的上述那些试剂中的一种。
本发明的最后一个主题是，作为新的工业产品，特别是为前面定义的式(I)化合物的一种或另一种用途所必需的中间体产物：
——式(B)化合物：
Figure A9610057400241
其中K，Ra和Rb的定义与前相同，X代表CH2OH或CO2R基，R的定义与前相同；
——式(C)化合物：其中K和R2的定义与前相同，基团＞C＝Y代表＞CH2，＞C＝CH2或
Figure A9610057400251
基；
——如前面所定义的式(XII)化合物；
——式(D)化合物：其中K和R2的定义与前相同，Z代表-CO2R基，R的定义与前相同，或者Z代表卤素原子；
——如前面定义的式(XV)化合物；
——式(E)化合物：其中K和Hal的定义与前相同，W代表-CH2OH或-CHO基。
如在例如法国专利1,241,109中已经叙述过的那样，式(A)化合物在合成多种治疗活性化合物中是一个非常有用的中间体。
式(II)化合物已在例如美国专利3,023,229中叙述过。
下面的实施例解释了本发明，但不是对其施加限制。
实施例1：20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯
步骤A：雄甾-4，9-二烯-3，17-二酮
在惰性气体保护下，把500克9α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和1升醋酐混合在一起，然后在室温下加入50克对甲苯磺酸。得到的混合物搅拌3小时，然后在室温下慢慢地加入500毫升甲酸。搅拌16小时后，把反应混合物慢慢地倾入3.5升的水中，并在室温搅拌2小时，分离出产物后用水洗涤并干燥，得到463.9克期望的产物。
〔α〕D 20＝+212°(C＝1％DMF)
步骤B：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-雄甾-4，9-二烯-17-酮
在惰性气体保护下把3克在步骤A中得到的产物，30毫升甲醇和1毫升乙二硫醇混合在一起。在20/25℃慢慢加入0.1毫升22°Be的盐酸。将混合物冷却到0/+5℃，然后搅拌1小时，分离出结晶，用甲醇洗涤，再用水洗涤并干燥。得到3.65克期望的产物，熔点179℃。
红外光谱(CHCl3)
在1733和1405cm-1有吸收峰(17位酮基)
在1645cm-1有吸收峰(C＝C，Δ4)
步骤C：20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯
在搅拌和惰性气体下把21.8克锌粉引入150毫升四氢呋喃中，然后在-15/-20℃温度下慢慢加入13.7毫升四氯化钛。维持在-15℃搅拌15分钟以后，在-20℃慢慢加入30克3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕雄甾-4，9-二烯-17-酮和15毫升三氯乙酸甲酯在150毫升四氢呋喃中形成的溶液。维持在-20℃搅拌10分钟之后，把混合物的温度升高到20℃，并且在1小时30分钟后在+10/+15℃加入150毫升水-吡啶混合物(4份水，1份吡啶)。搅拌1小时，然后在+10/+15℃用浓盐酸(50毫升)和冰冷的水(150毫升)组成的混合物把上述反应混合物酸化，用二氯甲烷进行萃取，有机相用水洗后干燥，蒸去溶剂，得到40克所期望产物的粗品。把该粗产物溶解在二氯甲烷中并用硅胶——氧化铝混合物处理；过滤后部分蒸发溶剂，加入异丙醚，再把溶剂部分蒸发，然后用冰冷却并分离出结晶，得到两批共35克期望的结晶状产物，是两种异构体混合物的形式。
红外光谱(CHCl3)
在1649cm-1处吸收峰，C＝C(4.5)
在1719-1436cm-1处吸收峰，CO2CH3
1637-1605cm-1处两个吸收带，C＝C
NMR谱(CDCl3-400MHz，ppm)
异构体1：18位CH3＝0.95   19位CH3＝1.19
         CO2CH3＝3.79    H11＝5.42
异构本2：18位CH3＝1.00   19位CH3＝1.18
         CO2CH3＝3.81    H11＝5.37
         H4＝5.49        -CH2S-＝3.30
实施例2：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
步骤A：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-20-苯氧基孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯
在惰性气体保护下把130毫升甲乙酮，13克20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯，8.12克苯酚和11.95克碳酸钾混合在-起。把混合物在搅拌下回流26小时，蒸出大部分溶剂，残余物用碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸去溶剂。产物由甲醇中重结晶，得到6.85克期望的产物，熔点＝184℃。母液用硅胶进行柱层析，用二氯甲烷-环己烷(7/3)混合溶剂洗脱，又可得到3.21克期望的产物，它主要是两种异构体的混合物。
NMR谱(CDCl3-400MHz ppm)
异构体1：19位CH3＝1.13(s)，18位CH3＝0.87(s)-CH2-S＝
3.2至3.4-CO2CH3＝3.62(s)-H11＝5.32(d)。
异构体2：19位CH3＝1.20，18位CH3＝1.10-CO2CH3＝3.66-
H11＝5.44(d)-H4＝5.29(s)    芳香氢＝6.88.
步骤B：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-21-羟基-20-苯氧基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯
在惰性气体保护下把4 5毫升甲苯和8.3克由步骤A得到的产物混合在一起，把混合物冷却到0/+5℃，并在+5/+7℃慢慢加入29毫升1.2M的氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液。反应介质在+5℃维持搅拌1小时30分钟，然后在+10/+15℃慢慢加入1毫升甲醇，5毫升36°Be的碳酸钠和20毫升水，在+10℃保持1小时后，进行过滤，滤液用水洗，再用含10％甲醇的二氯甲烷洗。倾析出有机相，用水洗，干燥并把溶剂蒸发。粗产物溶解在30毫升甲醇中，冰冷并分离析出的结晶，得到6.67克期望的产物，熔点＝228℃。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.85(s)，19位CH3＝1.13(s)，-CH2-S＝3.1至3.4，CH2OM＝4.16，H11＝5.33，H4＝5.47，芳香氢＝6.92(d)，6.98(t)和7.26(t)
步骤C：21-羟基-20-苯氧基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮
在室温下，把1.349克上一步得到的产物和13.5毫升甲醇-二氯甲烷-水以5/1/1比例组成的混合物混合在一起，把混合物搅拌30分钟，然后加入54毫克碘。然后在3小时内加入0.4毫升110-体积的过氧化氢，并继续搅拌大约1小时，混合物通过加入0.2N的硫代硫酸钠中和，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，干燥，蒸去溶剂。粗产物用硅胶进行层析，用环己烷-乙酸乙酯混合物(6∶4)洗脱，得到1.005克期望的产物。熔点＝149℃。
红外光谱(CHCl3)
在1662，1613和866cm-1处的吸收峰(Δ4-3位酮基)；
1596-1491cm-1处的吸收峰(芳环-氧)3609cm-1(游离的OH)；1596cm-1处的吸收峰(1591cm-1处有肩峰)
Figure A9610057400291
步骤D：孕甾-4，9(11)-二烯-17α，21二醇-3，20-二酮。
在惰性气体保护下把1.5克上一步得到的产物与15毫升甲苯混合在一起，混合物冷却到+5℃并加入13.8毫克乙酰丙酮钒；在+5℃，于5分钟内往溶液中加入0.5毫升70％的叔丁基过氧化氢，在+5℃搅拌15分钟，然后让溶液温度恢复至室温，并再搅拌1小时。然后再加入0.1毫升叔丁基过氧化氢，并搅拌2小时15分钟，然后加入2毫升0.5M的硫代硫酸钠溶液。搅拌15分钟，加入6毫升2N盐酸并继续搅拌3小时。在用含有10％乙醇的二氯甲烷提取以后，把有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发至于。把残余物在回流条件下溶解于乙醇-二氯甲烷混合物中，蒸出二氯甲烷，然后用冰冷却，分离，得到1.14克产物，把它像上述那样处理，这次用二氯甲烷——甲醇混合物，结果得到1.015克期望的产物(熔点＞264℃)。
NMR谱(CDCl3+氘代吡啶——300MHz，ppm)18位CH3＝0.62(s)，19位CH3＝1.33(s)-CO-CH2-OH＝4.35(d)和4.79(d)-H11＝5.55(d)-H4＝5.74(s)，其它质子＝5.71
步骤E：17α，21-二乙酰氧基-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮
将4克按照上一步叙述的方法所得到的产物，0.15克二甲氨基吡啶，16毫升甲苯和5.9克醋酐在惰性气体保护下混合在一起。把混合物加热回流20小时，冷却后加入1毫升水并进行蒸发直到蒸干。残余物溶解于二氯甲烷中并加入1.2毫升22°Be的盐酸。在室温搅拌1小时，然后用水洗，干燥并蒸发至干。得到4.9克期望的产物的粗品，把它在氧化铝存在的条件下溶解于40毫升二氯甲烷。搅拌10分钟后，进行过滤，加入大约1体积的甲醇，溶液加热浓缩直到开始有结晶析出。冷却并分离出结晶，用甲醇洗涤并干燥，得到2.9克期望的产物。
红外光谱(CHCl3)
不存在OH
在1735cm-1处吸收(-OAC)，1665和1614cm-1处吸收(Δ4-3位酮基)
步骤F：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
在惰性气体保护下把180毫升二甲基甲酰胺和3克醋酸钾混合在一起，把混合物加热至沸点，慢慢蒸出60毫升二甲基甲酰胺，得到的混合物冷却到115℃时，引入30克上一步得到的产物。然后把混合物在115℃维持3小时，蒸出部分溶剂，混合物冷却到大约40℃，并在维持搅拌的条件下加入200毫升水。在室温下搅拌1小时，分离出形成的结晶并干燥。把它们溶解于50毫升甲醇中，加热到45℃，然后冷却到0℃，分离出结晶并干燥，得到16.2克期望的产物。
〔α〕D 20＝+166°±2.5°(c＝1％，DMF)
实施例3：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
步骤A：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-17-〔〔(4-甲基苯基)-磺酰基〕-甲基〕-雄甾-4，9(11)，16-三烯
在惰性气体保护和室温条件下，把12毫升二甲基甲酰胺，200毫克苯酚，300毫克碳酸钾，2克甲苯亚磺酸钠和2克在实施例1中得到的产物混合在一起，混合物在105℃加热22小时，然后加入0.7克碳酸钾和1.5毫升水。混合物维持在100℃1小时，然后加入10毫升2N碳酸钠溶液，并把混合物再在100℃维持4小时。冷却到10℃以后，把反应混合物慢慢倾入60毫升2N盐酸中，搅拌30分钟，然后分离出产物。把它溶解在二氯甲烷中，用水洗，干燥，蒸出溶剂。残余物在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合物(比例8∶2)洗脱，产物再用甲醇重结晶，得到1.65克期望的产物，熔点＝198℃
红外光谱(CHCl3)
在1643cm-1处吸收(Δ4)，还有1598，1494，1317，1303和1150cm-1的吸收峰(甲苯磺酰基)
NMR谱(CDCl3-400MHz ppm)
18位CH3＝0.63(s)，19位CH3＝1.16(s)，H11＝5.37，H4＝5.49，H16＝5.77，乙二基上的H＝3.20至3.40(m)，芳香环上的H＝7.33(d)，7.75(d)(J＝8Hz)，对甲苯磺酰基上的CH3＝2.45(s)，H20＝1.01，1.44和1.77至2.42(m)，3.76(d)和3.82(d)(J＝15Hz)
步骤B：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-孕甾-4，9(11)，16，20-四烯
在室温和惰性气体保护下，把1.5毫升二甲基甲酰胺，0.3克步骤A中得到的产物，0.1克碳酸钾和0.1克多聚甲醛混合在一起。把混合物搅拌20小时，然后在大约60℃加热3小时。冷却到+10℃以后加入10毫升水，搅拌30分钟后分离出产物。把结晶溶解在二氯甲烷中，干燥并蒸去溶剂，残余物在硅胶上进行层析，用环己烷-乙酸乙酯混合物(7∶3)洗脱，得到0.28克期望的产物。
红外光谱(CHCl3)
不存在OH
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.67(s)，19位CH3＝1.15(s)，H11＝5.34(m)，H4＝5.48，乙二基上的H＝3.20至3.40，H16＝6.40(m)，H21＝5.94和6.48，芳环上的H＝7.28(d)和7.68(d)，对甲苯磺酰基上的CH3＝2.42(s)。
步骤C：20，21-环氧-3，3-〔(1，2-乙二基)双(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯
在室温和惰性气体保护下，把2克按步骤B所述的方法得到的产物，12毫升二噁烷和2毫升水混合在一起，在PH值大约为11的条件下于1小时内同时加入3.23毫升2N碳酸钠溶液和0.39毫升50％的过氧化氢。将整个混合物在室温下搅拌，两小时后加入0.3毫升2N碳酸钠溶液和0.06毫升50％过氧化氢，然后在7小时以后，再加入0.03毫升50％过氧化氢。在室温放置16小时以后，把反应介质倾入饱和氯化钠水溶液中，并用二氯甲烷进行提取。提取液用0.5M硫代硫酸钠溶液洗涤，再用水洗，干燥并蒸去溶剂，残余物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷-己烷混合物(8∶2)洗脱，得到1.55克期望的产物。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.31(s)和0.66(s)，19位CH3＝1.12(s)和1.13(s)苯环上的CH3＝2.44(s)和2.47(s)，CH2-O环氧化物＝2.85(d)，2.99(d)和3.68(d)，硫缩酮基＝3.2至3.4，H11＝5.19和5.32，H4＝547，H16＝6.29(m)和6.39(m)，和7.73(m)。
步骤D：21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮
在惰性气体保护下把7.5毫升聚乙二醇，1克步骤C中得到的产物和0.8克醋酸钠混合在一起。混合物在浴温48℃的浴中加热2小时45分钟，冷却到0/+5℃后倾入冰冷的水中，然后搅拌30分钟，分出结晶，用水洗涤，并溶解于二氯甲烷中。溶液干燥后蒸发至干，残余物重新溶解在二氯甲烷中，加入异丙醚并蒸除二氯甲烷，冷却后分离出形成的结晶。
滤液蒸发至于，残余物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷洗脱，得到0.62克期望的产物，熔点＝172℃。
红外光谱(CHCl3)
醋酸酯在1748cm-1
共轭酮基-C＝C在1589cm-1
Δ4在1644cm-1
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.85(s)，19位CH3＝1.19(s)，OAC＝2.19(s)，
Figure A9610057400342
91，5.05(d，J＝16)，H11＝5.45(m)，H4＝5.50，H16＝6.76(m)
步骤E：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
在室温下把1克步骤D中得到的产物和12毫升甲醇-水-二氯甲烷混合物(比例5∶1∶2)混合在一起，加入0.042克碘，搅拌15分钟，然后在3小时内加入0.32毫升50％过氧化氢。形成的混合物维持搅拌16小时，然后加入6毫升0.2N的硫代硫酸钠溶液。用二氯甲烷进行提取，提取液用水洗，干燥并蒸发至干。残余物在硅胶上进行层析，用环己烷-乙酸乙酯(比例1∶1)混合物洗脱，得到0.66克期望的产物，由异丙醚中重结晶，熔点＝128℃。
红外光谱(CHCl3)
在1748cm-1(醋酸根)及1684，1664，1614和1590cm-1(共轭酮基)等处吸收。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.89(s)，19位CH3＝1.36(s)，H11＝5.55(m)，H4＝5.76(d)，H21＝4.91和5.06(d，J＝16Hz)。
实施例4：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
步骤A：3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-21-羧酸甲酯。
在室温和惰性气体保护下，把60毫升二甲基甲酰胺，25毫升甲苯，10克甲苯亚磺酸钠，1克苯酚，2克碳酸钠和0.56毫升三〔2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基〕胺混合在一起。混合物保持在甲苯回流的温度，进行蒸馏以除去水。得到的混合物冷却到90/100℃，加入10克实施例I中获得的产物。混合物在大约100℃维持10小时，加入2克甲苯亚磺酸钠，并继续加热6小时。混合物冷却到5/10℃并慢慢倾入含有7克磷酸二氢钠的500毫升冰水中。用二氯甲烷进行提取，有机相用水洗涤，干燥并蒸发至干。残余物在硅胶上进行层析，用环己烷-乙酸乙酯混合物(90∶10)洗脱，得到9.9克期望的产物。
红外光谱(CHCl3)
吸收在1743cm-1(C＝O)，1330，1148cm-1(SO2)，1598，1493cm-1(芳环)，1645cm-1(C＝C-Δ4)
NMR谱(CDCl3-400MHz ppm)18位CH3＝0.65(s）19位CH3＝1.17(s)-H14＝1.04和1.45至2.45(m)苯环上CH3＝2.45(s)-S-CH2-CH2-S＝3.24至3.40(m)COOCH3＝3.66和3.72(2s)-H20＝4.53和4.55(2s)-H11＝5.38(m)-H4＝5.50(s)-H16＝6.00和6.15(2s)，苯环上的H3和H5＝7.33(d，J＝8Hz)，苯环上的H2和H6＝7.72和7.77(2d，J＝8Hz)。
步骤B：17-〔氯-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-甲基〕-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-雄甾-4，9(11)，16(17)-三烯
在惰性气体保护下把14毫升二噁烷和6.4克步骤A中得到的产品混合在一起。在20/25℃慢慢加入由13毫升次氯酸钠和3.4克片状碳酸钾所组成的混合物，并把整个反应混合物搅拌1小时30分钟。然后冷却到+10℃，慢慢加入1.4克带5H2O的硫代硫酸钠在1.4毫升水中的溶液，再加入1.4毫升32° Be的氢氧化钠溶液，把温度提升到20/25℃，然后再提升到40℃维持3小时。冷却到10℃后，慢慢加入60毫升2N盐酸。在冰浴中搅拌1小时，滤出形成的结晶，用水洗涤后溶解于二氯甲烷中，把溶液干燥后蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷洗脱，得到3.73克期望的产物。
熔点近似为250℃。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.75和，0.81，19位CH3＝1.19(s)，甲苯上的CH3＝2.47-S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4-SO2-CH-＝5.01和5.04-H11＝5.41-H4＝5.50-H16＝6.20和6.41， 芳环上的H＝7.36(d)，7.83(d，已分辨)
步骤C：20，21-环氧-3，3-〔(1.2-乙二基)-双(硫)〕-20-〔(4-甲苯基)-磺酰基〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯
在+10℃，在惰性气体保护下，把2.7毫升二氯甲烷，0.55克步骤B中得到的产物，0.2克多聚甲醛，0.03克氯化苄基三乙基铵，2毫升32° Be的氢氧化钠溶液混合在一起。在搅拌下使混合物升温至20/25℃，2小时30分钟之后，加入0. 075克多聚甲醛并继续搅拌1小时。混合物倾入饱和的氯化钠水溶液中，用二氯甲烷提取，提取液干燥后蒸发至干，残余物在硅胶上进行层析，用二氯甲烷洗脱，得到0.462克期望的产物。
NMR谱(CDCl3-ppm)
18位CH3＝0.31-0.66；19位CH3＝1.12-1.13；H11＝5.19(d)至5.32；S-CH2-CH2-S＝3.24(m，-1H)至3.36；H4＝5.47；H16＝6.30和6.39；环氧化物的CH2＝2.86(d)，2.99(d)，3.68；甲苯基上的CH3＝2.44(d)-2.47，芳环上H是7.33(d)和7.73(d)。
步骤D：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
按照实施例3中步骤D和E中所指出的方法进行操作，即获得期望的产物。
实施例5：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
步骤A：21-溴-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-2-酮
在惰性气体保护下把1.55克实施例4的步骤C中得到的产物与8毫升二氯甲烷混合在一起，在-1/+1℃温度下往混合物中加入0.95克溴化锂，再加入0.18毫升甲醇。在搅拌下把混合物于-1/+1℃维持7小时，然后在不超过22℃的条件下加入6毫升水。搅拌10分钟后，倾析出有机相，用水洗涤，用活性炭脱色并干燥。这些即得到所期望产物的二氯甲烷溶液，就以这种形式用于下一步反应中。
通过把溶剂蒸发掉，可析离出所得到的产物的用作分析的试样。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位的CH3＝0.85(s)；19位的CH3＝1.20(s)；硫缩酮＝3.2至3.4；COCH2-X＝4.17；H11＝5.46；H4＝5.50；H16＝6.83(m)
步骤B：21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮
把按步骤A所述方法制得的21-溴代产物的二氯甲烷溶液约9.5毫升蒸发至原来体积的一半，然后加入4毫升二甲基甲酰胺并继续蒸馏出二氯甲烷。然后在大约25℃和惰性气体保护下往悬浮液中加入0.8克醋酸钾，0.08毫升醋酸和0.04毫升水，把整个反应混合物在搅拌下于25℃维持1小时。然后在大约60℃加热1小时，再慢慢加入1.4毫升水。混合物被冷却到20℃，分离出结晶，用水-二甲基甲酰胺混合物洗，干燥，得到1.54克期望的产物，与实施例3步骤D得到的产物相同，并且可按实施例3中叙述的方法提纯。
步骤C：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
按实施例3的步骤E所指出的方法进行操作，即得到期望的产物。
实施例6：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮
步骤A：20-氯-3.3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-21-羟基-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯
在惰性气体保护下把100毫升甲苯和6克实施例1中得到的产物混合在一起，将混合物冷却到-20℃并慢慢加入38毫升氢化二异丁基铝。继续搅拌1小时，然后慢慢加入3毫升甲醇和50毫升水。继续搅拌30分钟，然后加入2N盐酸，用乙酸乙酯进行提取，有机相用水洗涤，干燥并蒸发至于。残余物在20毫升异丙醚中调成糊状，冰冷，过滤，并将产物干燥，得到5.113克期望的产物，熔点＝198℃。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.88和0.90；19位CH3＝1.18(s)-H11＝5.40(m)和5.49(m)--S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4-H4＝5.5-CH2OH-4.19(m)-4.27(dd)和4.40(dd)。
步骤B：20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-醛
在室温和惰性气体保护下，把1克步骤A中得到的产物，6毫升二甲亚砜和3，3毫升三乙胺混合在一起，15分钟后，在维持温度在+20/+22℃的条件下慢慢加入1.47克吡啶-SO2复合物。在该温度继续搅拌16小时，把反应混合物倾入15毫升2N盐酸和20毫升冰冷的水所组成的混合物中，并搅拌30分钟。分出不溶解的部份，用水洗涤，并溶解于二氯甲烷中。有机溶液经干燥后蒸发掉溶剂，残余物在硅胶上进行层析，用环己烷-乙酸乙酯(8∶2)混合物洗脱，再由5毫升异丙醚中重结晶后，得到0.622克期望的产物。熔点＝230℃
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)18位CH3＝0.99(s)-1.08(s)；19位CH3＝1.20(s)；H11＝5.44(m)；-S-CH2-CH2-S-＝3.2至3.4(m)；H4＝5.52(s)；CHO的H＝9.73(s)-9.91(s)；H16和其它H＝1.40至2.95(m)。
步骤C：21-乙酰氧基-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕-孕甾-4，9(11)，16-三烯-20-酮
在惰性气体保护下把10毫升二甲亚砜和0.7克醋酸钠混合在-起，把混合物加热到60℃，慢慢加入1.2克步骤B中得到的产物，混合物在搅拌下于70℃维持3小时，冷却，加入20毫升饱和氯化钠水溶液，整个反应物搅拌30分钟后分离，残余物用水洗涤，溶解于二氯甲烷中。然后干燥并蒸去溶剂。残余物在硅胶上层析，用环己烷-乙酸乙酯混合物(8∶2)洗脱，得到0.89克期望的产物，它由异丙醚中重结晶，熔点＝183℃。
NMR谱(CDCl3-300MHz ppm)
18位CH3＝0.85(s)；19位CH3＝1.19(s)；H11＝5.45(d)；-S-CH2-CH2-S＝3.2至3.4；H4＝5.50(s)；乙酰基的CH3＝2.19(s)；21位的CH2＝4.91(d；J＝16)-5.06(d；J＝16)。
步骤D：21-乙酰氧基-孕甾-4，9(11)，16-三烯-3.20-二酮
用上述步骤C中得到的产物作原料，按实施例3中步骤E所指出的方法进行操作，即得到期望的产物。

Claims (2)

1、制备下式(A)的化合物的方法其中R1代表含有1至8个碳原子的酰基，其特征在于，使式(I)化合物进行下列反应，其中Hal代表氯或溴原子，R代表含有1至6个碳原子的烷基，含有7至15个碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的残基，K代表具有下式的氧代基的保护基：其中m值等于2或3；式中的波纹线表示任何一种异构体或它们的混合物；所述反应是：——在碱性介质中，与具有下式的酚反应：其中Ra和Rb可以相同或不相同，代表氢原子，含有1至4个碳原子的烷基，含有1至4个碳原子的烷氧基，或羟基；以获得具有下式(V)的化合物：其中K和R的定义同前，Ra和Rb的定义如前，使(V)与还原剂进行反应，以获得具有下式(VI)的化合物：
Figure A9610057400033
它的3位氧代官能团在脱去保护基后，用环氧化试剂处理，以得到在17，20位的相应的环氧化物，它再在酸性介质中被水解以获得具有下式(VII)的化合物：
Figure A9610057400041
将它的羟基官能团酰化，以得到具有式(VIII)的化合物：
Figure A9610057400042
其中R1的定义同前，使(VIII)与消去17-α-OR1基的试剂反应，即得到期望的式(A)化合物；或者——在碱性介质中，在碱的存在下，与具有下式的碱金属亚磺酸盐反应：
    R2-SO2-Q其中R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，在皂化和脱羧以后，得到具有下式(IX)的化合物：
Figure A9610057400051
其中K和R2的定义同前，使它在碱的存在下与甲醛作用，以得到具有式(X)的化合物：
Figure A9610057400052
使它在碱性介质中与环氧化试剂反应，以得到具有式(XI)的化合物：它的环氧功能团在碱性介质中并在其中R1的定义同前的R1O离子存在的条件下被打开，得到具有式(XII)的化合物：
Figure A9610057400061
将它的3位氧代官能团脱保护，以得到期望的式(A)化合物；或者使式(XI)化合物与碱金属卤化物反应，以得到具有式(XV)的化合物：
Figure A9610057400062
其中Hal2代表氯，溴或碘原子，K的定义与前相同，使它在碱性介质中与酰氧化试剂反应，以得到上面定义的式(XII)化合物，然后如上述那样继续进行合成；或者在碱存在的条件下，与前面定义的具有下式的碱金属亚磺酸盐反应，
    R2SO2Q以获得具有式(XIII)的化合物：其中R，R2和K的定义同前，把它在碱存在的条件下用卤化试剂处理，然后再经皂化和脱羧，即得到具有式(XIV)的化合物：其中Hal1代表卤素原子，它在碱存在的条件下用甲醛处理，即得到上面定义的具有式(XI)的化合物，后者像上述的那样处理就得到所需的具有式(A)的化合物，或者也可以用还原剂处理，得到具有式(XVI)的化合物：其中K和Hal的定义同前，使它和氧化剂反应，以得到具有式(XVII)的化合物：使(XVII)与酰氧化剂作用以得到上述定义的具有式(XII)的化合物，然后按上述的方法继续合成以得到所需的式(A)化合物。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于：
—Ra和Rb代表氢原子，羟基或甲基，
—酰化试剂是醋酐或乙酰氯，
—碱金属亚磺酸盐是甲苯亚磺酸钠，
—环氧环的开环反应是在醋酸根离子存在的条件下进行的，
—碱金属卤化物是溴化锂，
—酰氧化试剂是醋酸钾，
—所用的卤化试剂是次氯酸钠或次溴酸钠。
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