KR100203323B1 - 프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조 방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체 - Google Patents

프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조 방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조 방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서 그의 용도 및 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체
본 발명은 프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
여기서,
Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고,
R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 7 내지 15개의 탄소 원자를 함유한아랄킬기 또는 실릴화 잔기를 나타내고,
K는 하기 일반식
(여기서, n은 2 또는 3임)의 옥소기의 보호기를 나타내고,
물결 모양의 선은 이성질체 형태 중 하나 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
R이 알킬기를 나타낼 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실기가 바람직하다.
R이 아랄킬기를 나타낼 경우, 벤질 또는 페네틸기가 바람직하다.
R이 실릴화 잔기를 나타낼 경우, 예를 들면 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 잔기 또한 예를 들어 트리페닐실릴 또는 디페닐 tert-부틸실릴 잔기이다.
더욱 특별하게는 본 발명은 Hal이 염소 원자이고, R이 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한 알킬기이고 K가 일반식
(여기서, n은 2 또는 3임)의 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 매우 특별하게는 메틸 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-21-오에이트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 강 산 존재 하에 아세트산 무수물에 이어서 산 가수분해제로 처리하여 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소 관능기를 HO-(CH2)n-OH, HO-(CH2)n-SH 또는 HS-(CH2)n-SH(여기서, n은 상기에 정의한 바와 같음)의 디올, 티올 또는 디티올의 작용에 의해 선택적으로 보호시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 아연 및 루이스산 존재 하에 일반식 :
Hal3C-CO2R
(여기서, Hal 및 R은 상기에 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜, 상기 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
여기서, K는 상기에 정의한 바와 같다.
아세트산 무수물을 일반식(Ⅱ)의 화합물에 반응시킬 때 존재하는 강산으로는 특히 파라톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 과염소산 또는 또한 염산, 브롬화수소산 또는 황산을 들 수 있다. 이것은 촉매량으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응계에서 형성된 중간체 아세테이트의 가수분해제로는 수성 산, 특히 염산, 브롬화수소산 또는 황산 또는 더 특별하게는 포름산을 들 수 있다.
제3 위치에서 케톤의 보호는 산 매질에서 디올, 티올 또는 디티올, 더 특별하게는 촉매량의 진한 염산 또는 브롬화수소산의 존재 하에 또는 바람직하게는 에테레이트 형태의 염화아연, 사염화티탄 또는 삼불화붕소와 같은 루이스산 존재 하에 에탄 디티올을 작용시켜 수행된다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 트리할로아세테이트의 반응에서 사용된 루이스산으로는, 예를 들면 염화아연, 염화알루미늄, 염화디에틸-알루미늄 또는 바람직하게는 사염화티탄을 들 수 있다.
조작은 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 환식 에테르 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기성 매질에서 하기 일반식 :
(여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시기, 또는 히드록시기를 나타냄)의 페놀로 처리하여 하기 일반식(Ⅴ) :
(여기서, K, R, Ra및 Rb는 상기에 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 환원제로 작용시켜 하기 일반식(Ⅵ) :
의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소-관능기의 보호기를 제거시키고, 이어서 이 화합물을 에폭시화제로 처리하여 제17,20 위치에서 대응하는 에폭시드를 얻고, 이 에폭시드를 산 매질에서 가수분해하여 하기 일반식(Ⅶ) :
의 화합물을 얻고, 이 화합물의 히드록시 관능기를 아실화시켜 하기 일반식(Ⅷ) :
(여기서, R1은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 아실기를 나타냄)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 17α-OR1기의 제거제를 작용시켜 하기 일반식(A) :
(여기서, R1은 상기에 정의한 바와 같음)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(A)의 화합물 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 페놀의 작용은 예를 들면 특히 나트륨, 칼륨, 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염, 특히 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 수소화물, 알코올화물 또는 알칼리 아미드, 또는 알킬리튬, 특히 부틸리튬일 수 있는 염기의 존재 하에서 행해진다.
조작은 유기 용매, 예를 들면 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 중에서, 적절한 경우 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매나 또는 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르와 혼합하여 수행한다.
Ra및 Rb가 알킬기를 나타낼 경우, 그것은 에틸, 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 직쇄 또는 분지쇄 부틸 또는 바람직하게는 메틸과 같은 기 중의 하나이다.
Ra및 Rb과 알콕시기를 나타낼 경우, 그것은 에톡시, 직쇄 또는 분지쇄 프로폭시, 직쇄 또는 분지쇄 부톡시 또는 바람직하게는 메톡시와 같은 기 중의 하나이다.
Ra및 Rb에 대해 특히 바람직하게 유용한 것으로는 수소, 히드록시 및 메틸을 들 수 있다.
환원제로는 특히 수소화물, 예를 들면 리튬 및 알루미늄의 이중 수소화물, 디에틸소듐-알루미늄 수소화물, 디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 소듐 디히드로비스(2-메톡시-에톡시) 알루미네이트를 들 수 있다. 조작은 예를 들어, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
환원제로는 또한, 적절한 경우 리튬염 또는 수소화붕소리튬에 의해 촉매화된, 특히 알칼리성 붕소수소화물, 예를 들어 수소화붕소나트륨일 수 있다.
케탈의 형태로 보호된 3-옥소 관능기의 보호기 제거는 바람직하게는 물 존재 하에 산을 작용시켜 수행한다. 디티오케탈의 경우에, 염기, 예를 들면 알칼리성 중탄산염의 존재 하에 요오드로 작용시키거나, 또는 산화제, 예를 들면 과산화수소의 존재 하에 촉매량의 요오드로 작용시키거나, 요오드화메틸, 글리옥실산 또는 수은 또는 카드뮴과 같은 금속염으로 작용시켜 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 조작은 물 존재 하에 할로겐화 용매, 예를 들면 메틸렌 클로라이드와 혼합한 저급 알카놀, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행한다. 옥사티올란의 경우, 보호기 제거는, 예를 들면 약 100℃에서 아세트산/아세트산칼륨 완충제의 존재 하에서 염화수은과 같은 수은염에 의해, 상기와 동일한 조건에서 라니 니켈에 의해 또는 뜨거운 염산-아세트산 혼합물에 의해 수행한다.
에폭시화제로는 메타-클로로과벤조산, 과프탈산, 과텅스텐산과 같은 과산, 또는 단독으로 또는 헥사클로로- 또는 헥사플루오로아세톤의 존재 하에서 사용된 과산화수소를 들 수 있다.
또한, 에폭시화제로는 촉매량의 바나듐 아세틸아세토네이트의 존재 하에서 사용된, tert-부틸 히드로퍼옥사이드와 같은 히드로퍼옥사이드를 들 수 있다.
조작은 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
제17,20 위치에서 에폭시드의 가수분해는, 특히 염산, 황산 또는 질산과 같은 무기산 수용액의 작용에 의해 수행된다. 또한 조작은 환충 매질 중에서 수행될 수 있다.
아실화제로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 또는 벤조산의 무수물 또는 염화물이 바람직하고 조작은 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민, 아세트산염 또는 알칼리 탄산염의 존재 하에서 수행된다.
아실화제로는 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드가 바람직하다.
제17 및 21 위치에서 아실화는 제3 위치의 에놀 형태 상의 부분 아실화를 수반할 수 있다. 이어서 3-아실화 유도체는 염산 수용액과 같은 산을 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서 작용시킴으로서 쉽게 가수분해될 수 있다.
-OR1기의 제거제는 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 아민염, 특히 아실기에 대응하는 산의 나트륨 또는 칼륨염일 수 있는 염기이다. 조작은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 헥사메틸포스포트리아미드와 같은 극성 용매 중에서, 바람직하게는 90 내지 140℃의 온도에서 수행된다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기성 매질에서 염기 존재 하에 하기 일반식 :
R2-SO2-Q
(여기서, R2는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 크릴실기를 나타냄)의 알칼리 설핀산염으로 처리하고, 비누화 및 탈카르복실화시킨 후, 다음 일반식(Ⅸ) :
(여기서, K 및 R2는 상기에 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재 하에 포름알데히드로 작용시켜 하기 일반식(Ⅹ) :
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알칼리 매질에서 에폭시화제로 작용시켜 하기 일반식(XI) :
의 화합물을 얻고, 염기성 매질에서 및 R1O이온(여기서, R1은 상기에 정의한 바와 같음)의 존재 하에서 이 화합물의 에폭시 관능기를 개환시켜 하기 일반식(XII) :
의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소 관능기의 보호기를 제거시켜 상기 일반식(A)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(A)의 화합물의 제조에서의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
알칼리 설핀산염을 작용은 반응 조건에서 에스테르의 비누화를 가능케하는 염기성 시약의 존재 하에서 수행된다. 이러한 염기성 시약으로는 예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 탄산염, 중조 또는 가성 칼리와 같은 알칼리 수산화물을 들 수 있고, 이들은 과랑으로 사용하는 것이 바람직하다. 조작은 비양자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 수행된다. 탈카르복실화는 바람직하게는 100℃에 근접한 온도에서 수행한다. 또한 조작은 균일상으로 수행되는 것이 유리하다.
알칼리 설핀산염은 톨루엔설핀산나트륨이 바람직하다.
포름알데히드의 축합시에 존재하는 염기로는 탄산 또는 중탄산나트륨 또는 칼륨과 같은 약 염기를 들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물이 또한 사용될 수 있다. 조작은 60℃에 근접한 온도에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 주행하는 것이 바람직하다.
에폭시화제로는 과산화수소가 바람직하다. 조작은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 또는 바륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기 존재 하에서 수행하는 것이 유리하다. 에폭시화제는 또한 알칼리 매질에서의 과산, 바나듐, 텅스텐, 또는 티탄과 같은 금속에 의하여 촉매화되거나 또는 되지 않는 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 또는 옥손일 수 있다. 조작은 디옥산, 테트라히드로부탄 또는 메탄올-메틸렌 클로라이드 혼합물과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 유리하다.
에폭시드 관능기의 개환은 R1OH 산의 알칼리, 암모늄 또는 아민염을 사용하여 수행한다.
바람직한 반응의 이행 조건에서, 조작은 아세트산나트륨, 칼륨, 암모늄과 같은 아세트산염 또는 더 통상적으로는 알킬아민, 또는 아세트산-트리에틸아민 혼합물을 사용하여 수행한다. 조작은 디메틸포름아미도, 디메틸술폭시드, 메틸에틸술폰 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 반응 매질을 약간 가열함으로써 수행할 수 있다.
에폭시드 관능기의 개환은 또한 염기성 수지, 바람직하게는 아세트산염 형태의 수지를 사용하여 수행할 수 있다.
보호된 3-옥소 관능기의 보호기 제거는 상기의 조건에서 수행된다.
또한 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기 존재 하에서 상기에 정의한 식 R2SO2Q의 알칼리 설핀산염으로 처리하여 하기 일반식(XIII) :
(여기서, R, R2및 K는 상기에 정의한 바와 같음)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재 하에서 할로겐화제로 처리하고, 이어서 비누화 및 탈카르복실화시켜 하기 일반식(XIV) :
(여기서, Hal1은 할로겐 원자를 나타냄)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 염기 존재 하에서 포름알데히드로 처리하여 상기 일반식(XI)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 상기한 바와 같이 처리하여 상기 일반식(A)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(A)의 화합물의 제조에 있어서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
알칼리 설핀산염, 바람직하게는 톨릴설핀산나트륨의 작용은 반응 조건 하에서 에스테르 관능기를 보호하는 염기성 시약의 존재 하에서 수행된다. 이러한 염기성 시약으로는 특히 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 탄산염 또는 수산화물, 또는 또한 이미다졸, 모르폴린, N-메틸 모르폴린, 트리에틸아민, 피페리딘, N-메틸 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 인산삼칼륨, 알루미나, 트리에탄올아민, 피페라진, N,N-디메틸 피페라진, 헥사메틸디실라잔, 디아자비시클로옥탄, 디메틸프로필렌, 요소 또는 헥사메틸렌 테트라아민을 들 수 있다. 부족량의 염기를 유리하게 사용할 수 있다.
조작은 50 내지 120℃의 범위내의 온도에서 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 비양자성 용매 중에서 또는 아세토니트릴 또는 메틸이소부틸케톤 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(XIII)의 화합물의 할로겐화는 특히 중간체인 알칼리 차아할로겐산염, N-할로게노 숙신이미드 또는 할로겐에 의하여 수행된다. 차아염소산 또는 차아브롬화수소산나트륨을 사용하는 것이 바람직하고, 따라서 Hal1으로는 염소 또는 브롬원자가 바람직하다. 반응은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 특히 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리의 탄산염 또는 중탄산염과 같은 염기 존재 하에서 수행되고, 조작은 주변 온도 이하에서 예를 들면 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 할로겐화 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 또는 디클로로에탄일 수 있는 용매 중에서 수행된다. 조작은 상 전이 촉매, 예를 들면 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
에스테르의 비누화 및 탈카르복실화는 적절한 경우 메탄올 또는 에탄올과 같은 알카놀의 존재 하에서 강 염기, 예를 들면 나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 또는 칼슘 또는 바륨 수산화물을 작용시키고, 임의 용액을 약간 가열하고 이어서 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산 또는 인산을 작용시켜 수행하는 것이 바람직하다.
비누화 및 탈카르복실화는 염기성 매질에서 수행되는 일반식(XIII)의 화합물의 할로겐화 단계 사이에 먼저 부분적으로 일어날 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
일반식(XIV)의 화합물 상의 포름알데히드의 작용에 의해 할로히드린이 생성되고, 이는 반응계 내에서 목적하는 에폭시드로 전환된다. 조작은 특히, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리의 수산화물 또는 탄산염, 또는 바람직하게는 메틸렌 클로라이드인 유기 용매 중의 테트라메틸 또는 테트라에틸 암모늄 수산화물일 수 있는 강 염기의 존재 하에서 및 상 전이체, 예를 들면 상기 언급한 것들 중의 1종의 존재 하에서 수행된다.
또한 본 발명은, 일반식(XI)의 화합물을 알칼리 할로겐화로 처리하여 하기 일반식(XV) :
(여기서, Hal2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, K는 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알칼리 매질에서 아실옥실화제로 작용시켜 상기 일반식(XII)의 화합물을 얻고, 이어서 상기한 바와 같이 합성을 계속하는 것을 특징으로 하는, 상기한 용도들 중의 하나 또는 다른 용도에 관한 것이다.
알칼리 할로겐화물로는 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 들 수 있다. 바람직하게는 브롬화디튬이 사용된다.
조작은 알카놀, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 유기 용매 또는 비양자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 수행된다.
아실옥실화제는 R1OH 산의 알칼리, 암모늄 또는 아민염이다.
아세트산염으로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄 또는 알킬 아민 또는 아세트산-트리에틸아민 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 조작은 특히 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 수행된다. 디메틸포름아미드 중의 아세트산칼륨이 특히 바람직하다. 조작은 아세트산 및 물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 조작에서 상기한 것들 중의 하나와 같은 상 전이 촉매 및 물의 존재 하에서 메틸렌 클로라이드 중의 아세트산칼륨을 사용할 수도 있다.
또한 본 발명은, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원제로 처리하여 하기 일반식(XVI) :
(여기서, K 및 Hal은 상기와 같음)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 산화제로 작용시켜 하기 일반식(XVII) :
의 화합물을 얻고, 이 화합물을 아실옥실화제로 작용시켜 상기 일반식(XII)의 화합물을 얻고, 이어서 상기한 바와 같이 합성을 계속하는 것을 특징으로 하는, 상기 일반식(A)의 화합물의 제조에서의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원 조건은 일반식(Ⅴ)의 화합물의 환원에 대해 상기한 바와 동일하다.
일반식(XVI)의 화합물과 반응하는 산화제는 예를 들면 디메틸술폭시드 중에서 및 유리하게는 약 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에서 작동하거나, 또는 예를 들면 인산 존재 하에 디메틸술폭시드 중에서 작용하는 피리딘-SO3복합체일 수 있거나, 또는 더욱 통상적으로는, 알코올 관능기를 알데히드 관능기로 산화시키는, 당 업계에서 숙련된 기술자들에게 공지된 산화제일 수도 있다.
상기 일반식(XVII)의 화합물에 반응하는 아실옥실화제는 상기 일반식(XV)의 화합물의 아실옥실화에 대해 상기한 것들 중의 1종일 수 있다.
최종적으로, 본 발명은 신규의 산업 생성물로서 및 특히 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용도 중의 하나 또는 다른 용도를 위해 필요한 중간체로서의
- 하기 일반식(B)의 화합물 :
[여기서, K, Ra및 Rb는 상기한 바와 같고, X는 CH2OH 또는 CO2R기(여기서, R은 상기한 바와 같음)를 나타냄] ;
- 하기 일반식(C)의 화합물 :
(여기서, K 및 R2는 상기한 바와 같고, 기 C=Y는 CH2, CH2또는기를 나타냄);
- 상기 일반식(XII)의 화합물;
- 하기 일반식(D)의 화합물 :
[여기서, K 및 R2는 상기한 바와 같고, Z는 CO2R기(R은 상기한 바와 같음) 또는 할로겐 원자를 나타냄] ;
- 상기 일반식(XV)의 화합물;
- 하기 일반식(E)의 화합물 :
(여기서, K 및 Hal은 상기한 바와 같고, W는 -CH2OH 또는 -CHO기를 나타냄)에 관한 것이다.
상기 일반식(A)의 화합물은 예를 들면 프랑스 특허 제1,241,109호에 기재된 각종 치료학상 활성 화합물의 합성에 있어서 매우 유용한 중간체이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를 들어 미합중국 특허 제3,023,229호에 기재되어 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 : 메틸 20-클로로-3,3-[(1,2-이틴디일)-비스(티오)]-프레그-4,9(11),17(20)-트리엔-21-오에이트
단계 A : 안드로스타-4,9-디엔-3,17-디온
9알파-히드록시-안드로스트-4-엔-3,17-디온 500g과 아세트산 무수물 1 리터를 불활성 기체 하에서 혼합하고 이어서 주변 온도에서 파라톨루엔 술폰산 50g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이어서 주변 온도에서 포름산 500㎤를 서서히 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 3.5리터에 서서히 붓고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 분리 후, 물로 세척 및 건조시켜 목적 생성물 463.9g을 얻었다.
알파20D = + 212°(c = 1% DMF).
단계 B : 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-안드로스타-4,9-디엔-17 -온
단계 A의 생성물 3g, 메탄올 30㎤ 및 에탄디티올 1㎤를 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 22° Be 염산 0.1㎤를 20/25℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0/+5℃로 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 교반시키고, 결정을 분리시키고, 메탄올에 이어서 물로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 3.65g을 얻었다.
융점 = 179℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
1733 및 1405㎝-1에서 흡수(17 케토)
1645㎝-1에서 흡수(C=C 델타4).
단계 C : 메틸 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-21-오에이트
교반 하에서 및 불활성 기체 하에서 아연 분말 21.8g을 테트라히드로푸란 150㎤에 도입하고, 이어서 -15/-20℃에서 삼염화티탄 13.7㎤를 서서히 첨가하였다. -15℃에서 15분간 교반을 계속하고, 이어서 -20℃에서 테트라히드로푸란 150㎤ 중의 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-안드로스타- 4,9-디엔-17-온 30g 및 삼염화아세트산메틸 15㎤의 용액을 서서히 첨가하였다. -20℃에서 10분간 교반을 계속하고, 이어서 혼합물을 20℃로 승온시키고, 1시간 30분 후에 +10/+15℃에서 물-피리딘 혼합물(4-1) 150㎤를 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반시키고, 이어서 혼합물을 +10/+15℃에서 진한 염산(50㎤)과 빙냉수(150㎤)의 혼합물로 산성화시켰다. 이를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 세척한 후, 용매를 건조 및 증발시켜 목적 조 생성물 40g을 얻었다. 이 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카-알루미나 혼합물로 처리하였다. 여과 후, 용매를 부분 증발시키고, 이소프로필에테르를 첨가하고, 다시 용매를 부분 증발시키고, 이어서 결정을 빙냉시키고 분리시켰다. 목적 결정화 생성물 35g을 2가지 이성질체 혼합물의 형태로서, 2로트로 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
1649㎝-1에서 흡수 C=C(4.5)
1719-1436㎝-1CO2CH3
1637-1605㎝-12 밴드 C=C
NMR 스펙트럼(CDCl3- 400 ㎒ ppm)
이성질체 1: 18 CH3= 0.95 - 19 CH3= 1.19 - CO2CH3= 3.79 - H11= 5.42.
이성질체 2: 18 CH3= 1.00 - 19 CH3= 1.18 - CO2CH3= 3.81 - H11= 5.37.
H11= 5.37.
H4= 5.49 및 -CH2S- = 3.30.
실시예 2 : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 A : 메틸 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-20-페녹시-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-21-오에이트
메틸에틸케톤 130㎤, 메틸 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-21-오에이트 13g, 페놀 8.12g 및 탄산칼륨 11.95g을 불활성 기체 하에서 혼합하였다. 혼합물을 26시간 동안 교반 하에서 환류시키고, 대부분의 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성물을 메탄올로부터 결정화시켜 목적 생성물 6.85g을 얻었다. 융점 = 184℃, 모액을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드-시클로헥산 혼합물(7/3)로 용출시켜 2가지 이성질체 혼합물로 이루어진 목적 생성물 3.21g을 추가로 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDCl3- 400 ㎒ ppm)
이성질체 1: 19 CH3= 1.13(s) - 18 CH3= 0.87(s) - CH2-S = 3.2 내지 3.4 - CO2CH3= 3.62(s) - H11= 5.32(d).
이성질체 2: 19 CH3= 1.20 - 18 CH3= 1.10 - CO2CH3= 3.66 - H11= 5.44(d) - H4= 5.29(s) - H 방향족 = 6.88.
단계 B : 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-21-히드록시-20-페녹시-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔
톨루엔 45㎤와 단계 A의 생성물 8.3g을 불활성 기체 하에서 혼합하고, 혼합물을 0/+5℃로 냉각하고 톨루엔 중의 수소화디이소부틸알루미늄의 1.2 M 용액 29㎤를 +5/+7℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 매질을 +5℃에서 1시간 30분 동안 교반 하에서 유지시키고 이어서 메탄올 1㎤, 36° Be 중조 5㎤ 및 물 20㎤를 +10/+15℃에서 서서히 첨가하였다. +10℃에서 1시간 후에, 여과시키고, 여액을 물에 이어서 10% 메탄올을 함유한 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기 상을 경사시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 30㎤에 용해시키고, 빙냉시키고 분리하였다. 목적 생성물 6.67g을 얻었다. 융점 = 228℃.
NMR 스텍트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.85(s) - 19 CH3= 1.13(s) - CH2-S = 3.1 내지 3.4 - CH2OM = 4.16 - H11= 5.33 - H4= 5.47 - H 방향족 = 6.92(d), 6.98(t) 및 7.26(t).
단계 C : 21-히드록시-20-페녹시-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온
전 단계의 생성물 1.349g과 메탄올-메틸렌 클로라이드-물 혼합물(5/ 1/1) 13.5㎤을 주변 온도에서 함께 혼합하고, 혼합물을 30분간 교반시키고, 이어서 요오드 54㎎을 첨가하였다. 이어서 110-용적 과산화수소 0.4㎤를 3시간 이상 첨가하고, 이어서 약 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서 혼합물에 0.2 N 티오황산나트륨을 첨가하여 중성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(6-4)로 용출시켜 목적 생성물 1.005g을 얻었다. 융점 = 149℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
1662, 1613 및 866㎝-1에서 흡수(델타4-3-온);
1596-1491㎝-1(Ф-O); 3609㎝-1(유리 OH);
1596㎝-1+ 1591㎝-1에서 쇼울더(Ф-O-C=C).
단계 D : 프레그나-4,9(11)-디엔-17알파,21-이올-3,20-디온
전 단계의 생성물 1.5g과 톨루엔 15㎤를 불활성 기체 하에서 함께 혼합하고, 혼합물을 +5℃로 냉각시키고 아세틸아세톤산 바나듐 13.8㎎을 첨가하였다. 70% tert-부틸 히드로퍼옥사이드 0.5㎤를 +5℃에서 5분 이상 용액에 첨가하고, +5℃에서 15분간 교반시키고, 이어서 용액이 주변 온도로 회복되도록 방치하고 다시 1시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥사이드 0.1㎤를 첨가하고, 2시간 15분 동안 교반시키고 이어서 티오황산나트륨의 0.5 M 용액 2㎤를 첨가하였다. 이를 15분간 교반하고, 2 N 염산 6㎤를 첨가하고 3시간 동안 계속하여 교반하였다. 10% 에탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드로 추출한 후에, 유기 상을 염화나트륨으로 포화된 물로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-메틸렌 클로라이드 혼합물에 환류 하에서 용해시키고, 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 이어서 빙냉 및 분리시키고 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물로서, 상기와 같이 처리된 생성물 1.14g을 얻었다. 목적 생산물 1.015g을 얻었다(융점 264℃)
NMR 스펙트럼(CDCl3+ 중수소화 피리딘 - 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.62(s) - 19 CH3= 1.33(s) - CO-CH2-OH = 4.35(d) 및 4.79(d) - H11= 5.55(d) - H4= 5.55(d) - H4= 5.74(s) - 기타 양자 = 5.71.
단계 E : 17알파,21-디아세톡시-프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온
전 단계에서 설명한 방법에 따라 얻은 생성물 4g, 디메틸아미노피리딘 0.15g, 톨루엔 16㎤ 및 아세트산 무수물 5.9g을 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류시키고 이어서 냉각한 후, 물 1㎤를 첨가하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 22° Be 염산 1.2㎤를 첨가하였다. 이를 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 물로 세척, 건조 및 건조 상태로 증발시켰다. 알루미나 존재 하에 메틸렌 클로라이드 40㎤에 용해되어 있는 목적 조 생성물 4.9g을 얻었다. 이를 10분간 교반한 후, 여과시키고, 약 1 부피의 메탄올을 첨가하고 용액을 결정화가 이루어질 때까지 고온 농축시켰다. 결정을 냉각시키고 분리시켜 제거하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 2.9g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
OH의 부재.
1735㎝-1에서 흡수(-OAC), 1665 및 1664㎝-1(델타4-3-온)
단계 F : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
디메틸포름아미드 180㎤과 아세트산칼륨 3g을 불활성 대기 하에서 함께 혼합하고, 혼합물을 비점으로 가열하고, 디메틸포름아미드 60㎤를 서서히 증류시켜 제거하고, 생성된 혼합물을 115℃로 냉각시키고 전 단계의 생성물 30g을 도입하였다. 이어서 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 유지하고, 용매의 일부를 증류시켜 제거하고, 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 교반을 계속하면서 물 200㎤를 첨가하였다. 이를 주변 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 생성된 결정을 분리시켜 제거하고 건조시켰다. 이들을 메탄올 50㎤에 용해시키고, 45℃로 가열하고 이어서 0℃로 냉각하고, 결정을 분리시켜 제거하고 건조시켰다. 목적 생성물 16.2g을 얻었다.
알파20D = +166° ± 2.5° (c = 1% DMF).
실시예 3 : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 A : 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-17-[[(4-메틸페닐)-술포닐]-메틸]-안드로스타-4,9(11)-16-트리엔
디메틸포름아미드 12㎤, 페놀 200㎎, 탄산칼륨 300㎎, 톨릴설핀산나트륨 2g 및 실시예 1의 생성물 2g을 불활성 기체 하에서 및 주변 온도에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 105℃에서 22시간 동안 가열하고 이어서 탄산칼룸 0.7g 및 물 1.5㎤를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 100℃로 냉각시키고 이어서 2 N 중조 10㎤를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 유지하였다. 이를 10℃로 냉각한 후, 혼합물을 2 N 염산 60㎤에 서서히 붓고, 30분간 교반시키고 생성물을 분리시켜 제거하였다. 이를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(8-2)로 용출하고, 메탄올로부터 결정화한 후에, 목적 생성물 1.65g을 얻었다. 융점 = 198℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
1643㎝-1에서 흡수(델타4), 1598, 1494, 1317, 1303 및 1150㎝-1(토실).
NMR 스펙트럼(CDCl3- 400 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.63(s) - 19 CH3= 1.16(s) - H11= 5.37 - H4= 5.49 - H16= 5.77 - H 에탄디일 = 3.20 내지 3.40(m) - H 방향족 = 7.33(d), 7.75(d)(J = 8㎐) - 토실 CH3= 2.45(s) - H20= 1.01, 1.44 및 1.77 내지 2.42(m), 3.76(d) 및 3.82 (d)(J = 15㎐).
단계 B : 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-20-[(4-메틸페닐)-술포닐]-프레그나-4,9(11),16,20-테트라엔
디메틸포름아미드 1.5㎤, 단계 A의 생성물 0.3g, 탄산칼륨 0.1g 및 파라포름알데히드 0.1g을 주변 온도에서 및 불활성 기체 하에서 함께 혼합하고, 혼합물을 20시간 동안 교반시키고, 이어서 온도를 약 60℃로 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 +10℃로 냉각시키고 물 10㎤를 첨가하고, 30분간 교반시키고 이어서 분리하였다. 결정을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고 시클로헥산-에틸 아세테이트로 혼합물(7-3)로 용출시켜 목적 생성물 0.28g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CDCl3)
OH의 부재.
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.67(s) - 19 CH3= 1.15(s) - H11= 5.34(m) - H4= 5.48 - H 에탄디일 = 3.20 내지 3.40 - H16= 6.40(m) - H21= 5.94 및 6.48 - H 방향족 = 7.28(d) 및 7.68(d) - 토실 CH3= 2.42(s)
단계 C : 20-21-에폭시-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-20-[(4-메틸페닐)-술포닐]-프레그나-4,9(11),16-트리엔
단계 B에서 기재된 바에 따라 얻은 생성물 2g, 디옥산 12㎤ 및 물 2㎤를 주변 온도에서 및 불활성 기체 하에서 함께 혼합하고, 2 N 중조 3.23㎤ 및 50% 과산화수소 0.39㎤를 대략 11의 pH에서 1시간 이상 동시에 첨가하였다. 전체 혼합물을 주변 온도에서 교반하고, 2시간 후에, 2 N 중조 0.3㎤ 및 50% 과산화수소 0.06㎤를 첨가하고, 이어서 7시간 후에, 50% 과산화수소 0.03㎤ 첨가하였다. 주변 온도에서 16시간 후에, 반응 매질을 염화나트륨으로 포화된 물에 붓고 메틸렌 클로라이드를 추출하였다. 추출물을 0.5 M 티오황산나트륨 용액에 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고 메틸렌 클로라이드-헥산 혼합물(8-2)로 용출하여 목적 생성물 1.55g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.31(s) 및 0.66(s) - 19 CH3= 1.12(s) 및 1.13(s) - CH3- Ф = 2.44(s) 및 2.47(s) - CH2-O 에폭시드 = 2.85(d), 2.99(d) 및 3.68(d) 티오케탈 = 3.2 내지 3.4 - H11= 5.19 및 5.32 - H4= 5.47 - H16= 6.29(m) 및 6.39(m) - ФSO2= 7.33(m) 및 7.73(m)
단계 D : 21-아세톡시-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),16-트리엔-20-온
폴리에틸렌 글리콜 7.5㎤, 단계 C의 생성물 1g 및 아세트산나트륨 0.8g을 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 48℃에서 2시간 45분간 욕에서 가열하고, 0/+5℃로 냉각시키고, 이를 빙냉수에 붓고 이어서 30분간 교반시키고, 분리시키고, 결정을 물로 세척하고 이들을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 건조시키고 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 소프로필 에테르를 첨가하고 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 이를 냉각시킨 후, 생성된 결정을 분리 제거하였다.
여액을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 목적 생성물 0.63g을 얻었다. 융점 = 172℃.
IR 스펙트럼(CHCl3)
아세테이트 1748㎝-1
공액 케톤 -C = C 1589㎝-1
1644㎝-1에서 델타4
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 Me = 0.85(s) - 19 Me = 1.19(s) - OAC = 2.19(s)= 4.91, 5.05(d, J = 16) - H11= 5.45 (m) - H4 = 5.50 - H16= 6.76 (m).
단계 E : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 D의 생성물 1g과 메탄올-물-메틸렌 클로라이드 혼합물(5-1-2)㎤를 주변 온도에서 함께 혼합하였다. 요오드 0.042g을 첨가하고, 15분간 교반시키고 이어서 50% 과산화수소 0.32㎤를 3시간 이상 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반 하에서 유지시키고 이어서 0.2N 티오황산나트륨 용액 6㎤를 첨가하였다. 이를 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)로 용출하고 이소프로필 에테르로부터 결정화된 목적 생성물 0.66g을 얻었다. 융점 = 128℃
IR 스펙트럼(CHCl3)
1748㎝-1흡수 (아세테이트) 및 1684, 1664, 1614 및 1590㎝-1(공액 케톤).
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.89(s) - 19 CH3= 1.36(s) - H11= 5.55(m) - H4= 5.76(d) - H21= 4.91 및 5.06(d, J = 16㎐)
실시예 4 : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 A : 메틸 3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-20-[(4-메틸페닐)-술포닐]-프레그나-4,9-(11)16-트리엔-21-오에이트
디메틸포름아미드 60㎤, 톨루엔 25㎤, 톨릴설핀산나트륨 10g, 페놀 1g, 탄산나트륨 2g 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-아민 0.56㎤를 불활성 기체 하에서 주변 온도에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 톨루엔의 환류 온도로 조정하고 증류시켜 물을 제거하였다. 생성된 혼합물을 90/100℃로 냉각시키고 실시예 1의 생성물 10g을 첨가하였다. 혼합물을 약 100℃에서 1시간 동안 유지시키고, 톨릴설핀산나트륨 2g을 첨가하고 6시간 동안 계속하여 가열하였다. 혼합물을 5/10℃로 냉각시키고 인산일나트륨을 함유하는 물과 얼음 500㎤에 서서히 부었다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(90-10)로 용출하여 목적 생성물 9.9g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
1743㎝-1흡수 (C=O), 1330, 1148㎝-1(SO2), 1598, 1493㎝-1(방향족), 1645㎝-1(C=C-델타4).
NMR 스펙트럼(CDCl3- 400 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.65(s) - 19 CH3= 1.17(s) - H14= 1.04 및 1.45 내지 2.45(m) - Ф - CH3= 2.45(s) -S-CH2-CH2-S = 3.24 내지 3.40(m) - COOCH3= 3.66 및 3.72(2s) - H20= 4.53 및 4.55(2s) - H11= 5.38 (m) - H4= 5.50(s) - H16= 6.00 및 6.15 (2s) - H3및 H5Ф = 7.33(d, J = 7.33(d, J = 8㎐) - H2및 H6= 7.72 및 7.77(2d, J = 8㎐).
단계 B : 17-[클로로-[(4-메틸페닐)-술포닐]-메틸]-3,3[(1,2-메탄디일)-비스(티오)]-안드로스타-4,9(11),16(17)-트리엔
디옥산 14㎤와 단계 A의 생성물 6.4g을 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 차이염소산나트륨 13㎤와 펠릿 형 가성 칼리 3.4g의 혼합물을 20 /25℃에서 서서히 첨가하고, 전체 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하고, 이어서 +10℃로 냉각하고 물 1.4㎤ 중의 5H2O를 함유하는 티오황산나트륨 1.4g의 용액에 이어서 32° Be 중조 알칼리액 1.4㎤를 서서히 첨가하였다. 온도가 20/25℃로 상승되도록 방치하고 이어서 3시간 동안 40℃로 조정하였다. 이를 +10℃로 냉각시킨 후, 2N 염산 60㎤를 서서히 첨가하였다. 빙욕에서 1시간 동안 교반시키고, 생성된 결정을 여과시켜 제거하고, 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 목적 생성물 3.73g을 얻었다.
융점 = 대략 250℃
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.75 및 0.81 - 19 CH3= 1.19(s) - CH3-Ф=2.47 - S- CH2-CH2-S = 3.2 내지 3.4 - SO2CH- = 5.01 및 5.04 - H11= 5.41 - H4= 5.50 - H16= 6.20 및 6.41 - -Ф-SO2= 7.36(d) 7.83(d, 분해됨).
단계 C : 20,21-에폭시-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-20-[(4-메틸페닐)-술포닐]-프레그나-4,9(11),16-트리엔
메틸렌 클로라이드 2.7㎤, 단계 B의 생성물 0.55g, 파라포름알데히드 0.2g, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 0.03g 및 32° Be 중조 알칼리액 2㎤를 +10℃에서 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 혼합물의 온도를 20/ 25℃로 상승시키면서 교반하였다. 2시간 30분 후에, 파라포름알데히드 0.075g을 첨가하고 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 건조시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드로 용출하여 목적 생성물 0.462g을 얻었다.
NMR 스펙트럼(CDCl3-ppm)
18 CH3= 0.31 - 0.66; 19 CH3= 1.12 - 1.13; H11= 5.19(d) - 5.32; S-CH2-CH2-S = 3.24(m-1H) - 3.36; H4= 5.47; H16= 6.30 및 6.39; CH2에폭시드 = 2.86(d) - 2.99(d) - 3.68; Ф-CH3= 2.44(d) - 2.47 및 7.33(d) -7.73(d).
단계 D : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
실시예 3의 단계 D와 E에서와 같은 조작을 수행하여 목적 생성물을 얻었다.
실시예 5 : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 A : 21-브로모-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11)16-트리엔-20-온
실시예 4의 단계 C의 생성물 1.55g과 메틸렌 클로라이드 8㎤를 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 혼합물에 브롬화리튬 0.95g에 이어서 메탄올 0.18㎤를 -1/+1℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -1/+1℃에서 7시간 동안 교반 하에서 유지시키고, 이어서 물 6㎤를 최대 22℃에서 첨가하였다. 이를 10분간 교반시킨 후, 유기 상을 경사시키고 물로 세척하고 이어서 이를 활성탄으로 탈색시키고 건조시켰다. 이와 같은 방법으로 목적 생성물의 메틸렌 클로라이드 용액을 얻고, 다음 단계에 이러한 형태로 사용하였다.
용매를 증발시켜 얻은 생성물을 시료의 분석을 위하여 단리시켰다.
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.85(s) - 19 CH3= 1.20(s)-티오케탈 = 3.2 내지 3.4 CO-CH2-X = 4.17 - H11= 5.46 - H4= 5.50 - H16= 6.83(m).
단계 B : 21-아세톡시-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11)16-트리엔-20-온
메틸렌 클로라이드 용액 중의 단계 A에 기재된 바와 같이 얻은 21-브로모 생성물 약 9.5㎤를 증발시켜 그의 부피를 절반으로 만들고, 이어서 디메틸포름아미드 4㎤를 첨가하고 메틸렌 클로라이드를 계속하여 증류시켰다. 이어서 아세트산칼륨 0.8g, 아세트산 0.08㎤ 및 물 0.04㎤를 불활성 기체 하에서 및 약 25℃에서 얻어진 현탁액에 첨가하고, 이어서 전체 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반 하에서 유지하였다. 이어서 이를 약 60℃에서 1시간 동안 가열하고 물 1.4㎤를 서서히 도입하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 결정을 분리시켜 제거하고, 물-디메틸포름아미드 혼합물로 세척하고 건조시켰다. 실시예 3의 단계 D에서 얻어진 것과 동일하고 본 실시예에 기재한 바와 같이 정재될 수 있는 목적 생성물 1.54g을 얻었다.
단계 C : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11)16-트리엔-3,20-디온
실시예 3의 단계 E에서 기재된 바와 같이 조작을 수행하여 목적 생성물을 얻었다.
실시예 6 : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
단계 A : 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-21-히드록시-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔
톨루엔 100㎤와 실시예 1의 생성물 6g을 불활성 기체 하에서 함께 혼합하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 수소화디이소부틸알루미늄 38㎤를 서서히 도입하였다. 이를 1시간 동안 계속하여 교반시키고 이어서 메탄올 3㎝ 및 물 50㎤를 서서히 첨가하였다. 이를 30분간 계속하여 교반시키고, 이어서 2N 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르 20㎤ 중에서 페이스트상으로 만들고, 이를 빙냉시키고, 여과시키고 이어서 생성물을 건조시켰다. 목적 생성물 5.113g을 얻었다. 융점 = 198℃
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.88 및 0.90 - 19 CH3= 1.18(s) - H11= 5.40(m) 및 5.49(m) - -S-CH2-CH2-S = 3.2 내지 3.4 - H4= 5.5 - CH2OH - 4.19 (m) - 4.27(dd) 및 4.40(dd)
단계 B : 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-21-알
단계 A의 생성물 1g, 디메틸술폭시드 6㎤ 및 트리에틸아민 3.3㎤를 주변 온도에서 및 불활성 기체 하에서 함께 혼합하였다. 15분 후에, 온도를 +20/22℃로 유지하면서 피리딘 - SO3복합체 1.47g을 서서히 첨가하고, 반응 매질을 2N 염산 15㎤와 빙냉수 20㎤의 혼합물에 붓고 30분간 교반하였다. 불용성 부분을 분리시켜 제거하고, 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(8-2)로 용출하고, 이소프로필 에테르 5㎤로부터 재결정화한 후에, 목적 생성물 0.622g을 얻었다. 융점 = 230℃
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.99 (s) - 1.08 (s); 19 CH3= 1.20 (s) - H11= 5.44(m); -S-CH2-CH2-S = 3.2 내지 3.4(m); H4= 5.52(s); CHO의 H = 9.73(s) - 9.91(s); H16및 기타 = 1.40 내지 2.95(m)
단계 C : 21-아세톡시-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11),16-트리엔-20-온
디메틸술폭시드 10㎤와 아세트산나트륨 0.7g을 불활성 기체 하에서 함께 혼합하고, 혼합물을 60℃로 하고 단계 B의 생성물 1.2g을 서서히 도입하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반 하에서 유지시키고, 냉각시키고, 염화나트륨으로 포화된 물 20㎤를 첨가하고, 전체 혼합물을 30분간 교반시키고 이어서 분리하였다. 잔류물을 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이어서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하고 시클로헥산-에틸 아세테이트 혼합물(8-2)로 용출하고, 이소프로필 에테르로부터 재결정화된 목적 생성물 0.89g을 얻었다. 융점 = 183℃
NMR 스펙트럼(CDCl3- 300 ㎒ ppm)
18 CH3= 0.85(s); 19 CH3= 1.19(s) - H11= 5.45(d); -S-CH2-CH2-S = 3.2 내지 3.4; H4= 5.50(s); 아세틸 CH3= 2.19(s); CH221 = 4.91(d; J=16) - 5.06(d; J=16).
단계 D : 21-아세톡시-프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온
조작은 상기 단계 C의 생성물을 출발 물질로 사용하여 실시예 3의 단계 E에 기재한 바와 같이 수행하였다. 목적 생성물을 얻었다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    여기서, Hal은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 7 내지 15개의 탄소 원자를 함유한 아랄킬기 또는 실릴화 잔기를 나타내고, K는 하기 일반식
    (여기서, n은 2 또는 3임)의 옥소기의 보호기를 나타내고, 물결 모양의 선은 이성질체 형태 중 하나 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Hal이 염소 원자이고, R이 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고, K가 일반식
    (여기서, n은 2 또는 3임)의 기인 화합물.
  3. 메틸 20-클로로-3,3-[(1,2-에탄디일)-비스(티오)]-프레그나-4,9(11) ,17(20)-트리엔-21-오에이트.
  4. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 강 산 존재 하에 아세트산 무수물에 이어서 산 가수분해로 처리하여 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소 관능기를 식 HO-(CH2)n-OH, HO-(CH2)n-SH 또는 HS-(CH2)n-SH(여기서, n은 1항에 정의한 바와 동일함)의 디올, 티올 또는 디티올의 작용에 의해 선택적으로 보호시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 일반식 :
    Hal3C-CO2R
    (여기서, Hal 및 R은 제1항에서 정의한 바와 동일함)의 화합물을 아연 및 루이스산 존재 하에 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    여기서, K는 제1항에 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 아세트산 무수물을 일반식(Ⅱ)의 화합물에 반응시킬 때 존재하는 강산이 파라톨루엔 술폰산이고, 산 가수분해제가 포름산이고, 3-옥소 관능기의 보호제가 촉매량의 진한 브롬화수소산 또는 염산 존재 하에서 사용되는 에탄디티올이고, 루이스산이 사염화티탄인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기성 매질에서 하기 일반식(P)의 페놀로 처리하여 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 환원제를 작용시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소 관능기의 보호기를 제거시키고, 이어서 이 화합물을 에폭시화제로 처리하여 제17,20 위치에서 대응하는 에폭시드를 얻고, 이 에폭시드를 산 매질에서 가수분해하여 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 히드록시 관능기를 아실화시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 17α-OR1기의 제거제를 작용시켜 하기 일반식(A)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(A)의 화합물의 제조 방법.
    .
    .
    여기서, R1은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 아실기를 나타내고, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시기 또는 히드록시기를 나타내고, K 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서, Ra및 Rb가 수소 원자, 히드록시기 또는 메틸기이고, 아실화제가 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기성 매질에서 염기 존재 하에 하기 일반식(Q)의 알칼리 설핀산염으로 처리하고, 비누화 및 탈카르복실화시킨 후, 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재 하에 포름알데히드로 작용시켜 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알칼리 매질에서 에폭시화제로 작용시켜 하기 일반식(XI)의 화합물을 얻고, 염기성 매질에서 및 R1Q,`이온(여기서, R1은 제6항에서 정의한 바와 동일함)의 존재 하에서 일반식(XI)의 화합물의 에폭시 관능기를 개환시켜 하기 일반식(XII)의 화합물을 얻고, 이 화합물의 3-옥소 관능기의 보호기를 제거시켜 일반식(A)의 목적 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제6항에 정의한 일반식(A)의 화합물의 제조 방법.
    .
    여기서, R2는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 크실릴기를 나타내고, K는 상기 정의한 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서, 알칼리 설핀산염이 톨루엔설핀산나트륨이고, 에폭시드의 개환이 아세트산염 이온의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기 존재 하에서 상기 식 R2SO2Q의 알칼리 설핀산염으로 처리하여 하기 일반식(XIII)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재 하에서 할로겐화제로 처리하고, 이어서 비누화 및 탈카르복실화시켜 하기 일반식(XIV)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기 존재 하에서 포름알데히드로 처리하여 제8항에 정의된 일반식(XI)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 제8항에 기재한 바와 같이 처리하여 일반식(A)의 목적화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 제6항에 정의한 일반식(A)의 화합물의 제조 방법.
    여기서, R, R2및 K는 상기 정의한 바와 같고, Hal1은 할로겐 원자를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 사용된 알칼리 설핀산염이 톨루엔설핀산나트륨이고, 사용된 할로겐화제가 차아염소산나트륨 또는 차아브롬산나트륨이고, 에폭시드의 개환이 아세트산염 이온의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항 또는 제10항에 있어서, 일반식(XI)의 화합물을 알칼리 할로겐화물로 처리하여 하기 일반식(XV)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 알칼리 매질에서 아실옥실화제로 작용시켜 제8항에 정의한 일반식(XII)의 화합물을 얻고, 이어서 제8항에서 기재한 바와 같이 합성을 계속하는 것을 특징으로 하는 방법.
    여기서, Hal2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, K는 상기 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 알칼리 할로겐화물이 브롬화리튬이고, 아실옥실화제가 아세트산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원제로 처리하여 하기 일반식(XVI)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 산화제를 작용시켜 하기 일반식(XVII)의 화합물을 얻고, 이 화합물에 아실옥실화제를 작용시켜 제8항에 정의한 일반식(XII)의 화합물을 얻고, 이어서 제8항에 기재한 바와 같이 합성을 계속하는 것을 특징으로 하는, 제6항에 정의한 일반식(A)의 화합물의 제조 방법.
    .
    여기서, K 및 Hal은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. 신규의 산업 생성물로서의 하기 일반식(F)의 화합물.
    여기서, K는 제1항에 정의한 바와 같고, L은 기
    (여기서, Ra및 Rb는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기 또는 히드록시기를 나타냄)를 나타내고 M은 CH2OH 또는 CO2R기(여기서, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 7 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 아랄킬기 또는 실릴화 잔기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 L은 염소 또는 브롬 원자를 나타내고 M은 CH2OH 또는 CHO기를 나타내고, 물결 모양의 선은 이성질체 형태 중 하나 또는 그들의 혼합물을 나타낸다.
  16. 신규의 산업 생성물로서의 하기 일반식(G)의 화합물.
    여기서, K는 제1항에서 정의한 바와 같고, C-P기는 CH2, C=CH2또는기를 나타내고, C-J기는 C-SO2R2기를 나타내거나, 또는 C-P기는 C=0기를 나타내고, C-J기는 -C-CH2OR1또는 C-CH2-Hal2를 나타내거나, 또는 C-P기는 -CC-SO2R2기를 나타내고 C-J기는 CCO2R 또는 C-Hal1기를 나타내고, R1은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 아실기를 나타내고, R2는 메틸, 페닐, 톨릴 또는 크실릴기를 나타내고, R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기, 7 내지 15개의 탄소 원자를 함유한 아랄킬기 또는 실릴화 잔기를 나타내고, Hal1은 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, Hal2는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, 물결 모양의 선은 이성질체 형태 중 하나 또는 그들의 혼합물을 나타낸다.
KR1019920008725A 1991-05-23 1992-05-22 프레그나-4,9(11),17(20)-트리엔-3-온의 신규 스테로이드 유도체, 그의 제조 방법, 프레그나-4,9(11),16-트리엔-3,20-디온형 스테로이드 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도 및 신규 중간체 KR100203323B1 (ko)

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