JPH05178886A - プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 - Google Patents
プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体Info
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- JPH05178886A JPH05178886A JP4145067A JP14506792A JPH05178886A JP H05178886 A JPH05178886 A JP H05178886A JP 4145067 A JP4145067 A JP 4145067A JP 14506792 A JP14506792 A JP 14506792A JP H05178886 A JPH05178886 A JP H05178886A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、プレグナ−４，９（１１），１７
（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導
体及びそれらの製造法を提供する。 【構成】 本発明のステロイド誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素を表わし、Ｒはアルキ
ル（１〜６Ｃ）、アラルキル（７〜１５Ｃ）又はシリル
化残基を表わし、Ｋはオキソ基の保護基を表わし、波線
は２種の異性体の存在を表わす）を有する。これらはプ
レグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−
ジオン型のステロイド化合物の製造に使用される。
（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導
体及びそれらの製造法を提供する。 【構成】 本発明のステロイド誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素を表わし、Ｒはアルキ
ル（１〜６Ｃ）、アラルキル（７〜１５Ｃ）又はシリル
化残基を表わし、Ｋはオキソ基の保護基を表わし、波線
は２種の異性体の存在を表わす）を有する。これらはプ
レグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−
ジオン型のステロイド化合物の製造に使用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、プレグナ−４，９
（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規な
ステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステ
ロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体に関す
る。
（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規な
ステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステ
ロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体に関す
る。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】しかして、本発明の主
題は、次式（Ｉ）
題は、次式（Ｉ）
【化２８】 ｛ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル化残基を表
わし、Ｋは次式
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル化残基を表
わし、Ｋは次式
【化２９】 （ここで、ｎは２又は３である）のオキソ基の保護基を
表わし、波線は異性体形のいずれか一つ又はそれらの混
合物を表わす｝の化合物にある。
表わし、波線は異性体形のいずれか一つ又はそれらの混
合物を表わす｝の化合物にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】式（Ｉ）において、Ｒがアルキ
ル基を表わすときは、それは好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である。Ｒが
アラルキル基を表わすときは、それは好ましくはベンジ
ル又はフェネチル基である。Ｒがシリル化残基を表わす
ときは、それは例えばトリメチルシリル若しくはｔ−ブ
チルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、或
いは例えばトリフェニルシリル若しくはジフェニルｔ−
ブチルシリル基である。
ル基を表わすときは、それは好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である。Ｒが
アラルキル基を表わすときは、それは好ましくはベンジ
ル又はフェネチル基である。Ｒがシリル化残基を表わす
ときは、それは例えばトリメチルシリル若しくはｔ−ブ
チルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、或
いは例えばトリフェニルシリル若しくはジフェニルｔ−
ブチルシリル基である。
【０００４】さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｈａｌ
が塩素原子を表わし、Ｒが１〜３個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｋが次式
が塩素原子を表わし、Ｒが１〜３個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、Ｋが次式
【化３０】 （ここで、ｎは２又は３である）の基を表わす前記のよ
うなの式（Ｉ）の化合物、そして特に２０−クロル−
３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チオ）］プ
レグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−２
１−酸メチルにある。
うなの式（Ｉ）の化合物、そして特に２０−クロル−
３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チオ）］プ
レグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−２
１−酸メチルにある。
【０００５】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化３１】 の化合物を強酸の存在下に無水酢酸で処理し、次いで酸
加水分解剤で処理して次式(III)
加水分解剤で処理して次式(III)
【化３２】 の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を式ＨＯ
−（ＣＨ2 ）n −ＯＨ、ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ又は
ＨＳ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ（ここで、ｎは上で定義した
通りである）のジオール、チオール又はジチオールの作
用により選択的にブロックして次式（IV）
−（ＣＨ2 ）n −ＯＨ、ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ又は
ＨＳ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ（ここで、ｎは上で定義した
通りである）のジオール、チオール又はジチオールの作
用により選択的にブロックして次式（IV）
【化３３】 （ここで、Ｋは上で定義した通りである）の化合物を
得、この化合物に式Ｈａｌ3 Ｃ−ＣＯ2 Ｒ（ここで、Ｈ
ａｌ及びＲは上で定義した通りである）の化合物を亜鉛
及びルイス酸の存在下に反応させて所期の式（Ｉ）の化
合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法
にある。
得、この化合物に式Ｈａｌ3 Ｃ−ＣＯ2 Ｒ（ここで、Ｈ
ａｌ及びＲは上で定義した通りである）の化合物を亜鉛
及びルイス酸の存在下に反応させて所期の式（Ｉ）の化
合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法
にある。
【０００６】式（II）の化合物に無水酢酸を反応させる
際に存在させる強酸は、特にｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、過塩素酸或いは塩酸、臭化水素酸又
は硫酸である。それは好ましくは触媒量で使用される。
その場で形成される中間体酢酸エステルの加水分解剤
は、水性の酸、特に塩酸、臭化水素酸又は硫酸、そして
特にぎ酸である。３位置のケトンのブロッキングは酸性
媒質中のジオール、チオール又はジチオールの作用によ
り、特に触媒量の濃塩酸又は臭化水素酸の存在下に或い
は塩化亜鉛、四塩化チタン又は三弗化硼素（好ましくは
エーテラートの形）のようなルイス酸の存在下にエタン
ジチオールの作用により行われる。式（IV）の化合物と
トリハロ酢酸エステルとの反応で使用されるルイス酸
は、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ジエチル
アルミニウム又は特に四塩化チタンである。操作は、好
ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサンのような環
状エーテル中で行われる。
際に存在させる強酸は、特にｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、過塩素酸或いは塩酸、臭化水素酸又
は硫酸である。それは好ましくは触媒量で使用される。
その場で形成される中間体酢酸エステルの加水分解剤
は、水性の酸、特に塩酸、臭化水素酸又は硫酸、そして
特にぎ酸である。３位置のケトンのブロッキングは酸性
媒質中のジオール、チオール又はジチオールの作用によ
り、特に触媒量の濃塩酸又は臭化水素酸の存在下に或い
は塩化亜鉛、四塩化チタン又は三弗化硼素（好ましくは
エーテラートの形）のようなルイス酸の存在下にエタン
ジチオールの作用により行われる。式（IV）の化合物と
トリハロ酢酸エステルとの反応で使用されるルイス酸
は、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ジエチル
アルミニウム又は特に四塩化チタンである。操作は、好
ましくはテトラヒドロフラン又はジオキサンのような環
状エーテル中で行われる。
【０００７】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を次式（Ａ）
（Ｉ）の化合物を次式（Ａ）
【化３４】 （ここで、Ｒ1 は１〜８個の炭素原子を含有するアシル
基を表わす）の化合物の製造に使用するにあたり、式
（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中で次式
基を表わす）の化合物の製造に使用するにあたり、式
（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中で次式
【化３５】 （ここで、Ｒa 及びＲb は、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基
又はヒドロキシル基を表わす）のフェノールで処理して
次式（Ｖ）
てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基
又はヒドロキシル基を表わす）のフェノールで処理して
次式（Ｖ）
【化３６】 （ここで、Ｋ、Ｒ、Ｒa 及びＲb は前記の通りである）
の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式
（VI）
の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次式
（VI）
【化３７】 の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を脱保護
し、次いでこの化合物をエポキシ化剤で処理して対応す
る１７，２０位エポキシドを得、この化合物を酸性媒質
中で加水分解して次式(VII)
し、次いでこの化合物をエポキシ化剤で処理して対応す
る１７，２０位エポキシドを得、この化合物を酸性媒質
中で加水分解して次式(VII)
【化３８】 の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基をアシ
ル化して次式(VIII)
ル化して次式(VIII)
【化３９】 （ここで、Ｒ1 は前記の通りである）の化合物を得、こ
の化合物に１７α−ＯＲ1 基の脱離剤を作用させて所期
の式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の使用方法にある。
の化合物に１７α−ＯＲ1 基の脱離剤を作用させて所期
の式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の使用方法にある。
【０００８】式（Ｉ）の化合物に対するフェノールの作
用は、塩基の存在下に行われる。塩基は、例えば、アル
カリ又はアルカリ土金属の水酸化物又は炭酸塩、特にナ
トリウム、カリウム、バリウム又はカルシウムの水酸化
物又は炭酸塩；アルコラート又はアルカリアミド、特に
ナトリウム、カリウム又はリチウムのアルコラート又は
アミド；或いはアルキルリチウム、特にブチルリチウム
であってよい。操作は有機溶媒、例えばアセトン又はメ
チルエチルケトンのようなケトン中で、適当ならば、塩
化メチレンのようなハロゲン化溶媒又はジオキサン若し
くはテトラヒドロフランのようなエーテルと混合して、
行われる。Ｒa 及びＲb がアルキル基を表わすときは、
それは下記の基の一つ：エチル、直鎖状若しくは分岐鎖
状プロピル、直鎖状若しくは分岐鎖状ブチル又は好まし
くはメチルである。Ｒa 及びＲb がアルコキシ基を表わ
すときは、それは下記の基の一つ：エトキシ、直鎖状若
しくは分岐鎖状プロポキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状ブ
トキシ又は好ましくはメトキシである。Ｒa 及びＲb の
特に好ましいものは水素、ヒドロキシ及びメチルであ
る。還元剤は、特に水素化物、例えばリチウムとアルミ
ニウムの複合水素化物、水素化ジエチルアルミニウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、或いはジヒドロビス
（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムであっ
てよい。操作は例えばトルエン又はテトラヒドロフラン
中で行われる。また、還元剤は特に水素化硼素アルカ
リ、例えば水素化硼素ナトリウム（適当ならばリチウム
塩又は水素化硼素リチウムで触媒された）であってよ
い。
用は、塩基の存在下に行われる。塩基は、例えば、アル
カリ又はアルカリ土金属の水酸化物又は炭酸塩、特にナ
トリウム、カリウム、バリウム又はカルシウムの水酸化
物又は炭酸塩；アルコラート又はアルカリアミド、特に
ナトリウム、カリウム又はリチウムのアルコラート又は
アミド；或いはアルキルリチウム、特にブチルリチウム
であってよい。操作は有機溶媒、例えばアセトン又はメ
チルエチルケトンのようなケトン中で、適当ならば、塩
化メチレンのようなハロゲン化溶媒又はジオキサン若し
くはテトラヒドロフランのようなエーテルと混合して、
行われる。Ｒa 及びＲb がアルキル基を表わすときは、
それは下記の基の一つ：エチル、直鎖状若しくは分岐鎖
状プロピル、直鎖状若しくは分岐鎖状ブチル又は好まし
くはメチルである。Ｒa 及びＲb がアルコキシ基を表わ
すときは、それは下記の基の一つ：エトキシ、直鎖状若
しくは分岐鎖状プロポキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状ブ
トキシ又は好ましくはメトキシである。Ｒa 及びＲb の
特に好ましいものは水素、ヒドロキシ及びメチルであ
る。還元剤は、特に水素化物、例えばリチウムとアルミ
ニウムの複合水素化物、水素化ジエチルアルミニウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、或いはジヒドロビス
（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムであっ
てよい。操作は例えばトルエン又はテトラヒドロフラン
中で行われる。また、還元剤は特に水素化硼素アルカ
リ、例えば水素化硼素ナトリウム（適当ならばリチウム
塩又は水素化硼素リチウムで触媒された）であってよ
い。
【０００９】ケタールの形でブロックされた３−オキソ
官能基の脱保護は、好ましくは水の存在下に酸の作用に
より行われる。ジチオケタールの場合には、それは、好
ましくは塩基、例えば重炭酸アルカリの存在下に沃素の
作用により、又は酸化剤、例えば過酸化水素の存在下に
触媒量の沃素の作用により、ようかメチル、グリオキシ
ル酸又は水銀若しくはカドミウムのような金属塩の作用
により行われる。操作は、一般に、低級アルカノール、
例えばメタノール若しくはエタノールのような溶媒中
で、水の存在下にハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン
と混合して、行われる。オキサチオランの場合には、脱
保護は、例えば、約１００℃で酢酸／酢酸カリウム緩衝
液の存在下に塩化第二水銀のような第二水銀塩により、
上記と同じ条件でラネーニッケルにより、或いは熱塩酸
−酢酸混合物により行われる。エポキシ化剤は、ｍ−ク
ロル過安息香酸、過フタル酸又は過タングステン酸のよ
うな過酸、或いは単独で又はヘキサクロル若しくはヘキ
サフルオルアセトンの存在下に使用される過酸化水素で
あってよい。また、エポキシ化剤は、触媒量のバナジウ
ムアセチルアセトネトの存在下に使用されるｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシドであっ
てよい。操作は、好ましくは、トルエン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は酢酸エチルのような有機溶媒中で行われる。
官能基の脱保護は、好ましくは水の存在下に酸の作用に
より行われる。ジチオケタールの場合には、それは、好
ましくは塩基、例えば重炭酸アルカリの存在下に沃素の
作用により、又は酸化剤、例えば過酸化水素の存在下に
触媒量の沃素の作用により、ようかメチル、グリオキシ
ル酸又は水銀若しくはカドミウムのような金属塩の作用
により行われる。操作は、一般に、低級アルカノール、
例えばメタノール若しくはエタノールのような溶媒中
で、水の存在下にハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン
と混合して、行われる。オキサチオランの場合には、脱
保護は、例えば、約１００℃で酢酸／酢酸カリウム緩衝
液の存在下に塩化第二水銀のような第二水銀塩により、
上記と同じ条件でラネーニッケルにより、或いは熱塩酸
−酢酸混合物により行われる。エポキシ化剤は、ｍ−ク
ロル過安息香酸、過フタル酸又は過タングステン酸のよ
うな過酸、或いは単独で又はヘキサクロル若しくはヘキ
サフルオルアセトンの存在下に使用される過酸化水素で
あってよい。また、エポキシ化剤は、触媒量のバナジウ
ムアセチルアセトネトの存在下に使用されるｔ−ブチル
ヒドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシドであっ
てよい。操作は、好ましくは、トルエン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は酢酸エチルのような有機溶媒中で行われる。
【００１０】１７，２０位置のエポキシドの加水分解
は、水性の酸（この酸は特に塩酸、硫酸又は硝酸のよう
な無機酸である）の作用により行われる。また、操作
は、緩衝液中で行うことができる。アシル化剤は、好ま
しくは、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸又は安息香酸
の無水物又は塩化物であり、そして操作は、例えばトリ
エチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジ
ンのようなアミン、酢酸アルカリ又は炭酸アルカリのよ
うな塩基の存在下におこなわれる。アシル化剤は、好ま
しくは無水酢酸又は塩化アセチルである。１７及び２１
位置のアシル化は、３位置のエノール型への部分アシル
化を伴う可能性がある。この３−アシル化誘導体は、例
えば塩酸水溶液のような酸により、例えば塩化メチレン
中で操作することにより容易に加水分解することができ
る。 −ＯＲ1 基の脱離剤は塩基である。この塩基は、
例えばアルカリ、アルカリ土金属又はアミンの塩、特に
アシル基に相当する酸のナトリウム又はカリウム塩であ
ってよい。操作は、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はヘキサメチルホスホトリアミドのような
極性溶媒中で、好ましくは９０〜１４０℃の温度で行わ
れる。
は、水性の酸（この酸は特に塩酸、硫酸又は硝酸のよう
な無機酸である）の作用により行われる。また、操作
は、緩衝液中で行うことができる。アシル化剤は、好ま
しくは、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸又は安息香酸
の無水物又は塩化物であり、そして操作は、例えばトリ
エチルアミン、ピリジン若しくはジメチルアミノピリジ
ンのようなアミン、酢酸アルカリ又は炭酸アルカリのよ
うな塩基の存在下におこなわれる。アシル化剤は、好ま
しくは無水酢酸又は塩化アセチルである。１７及び２１
位置のアシル化は、３位置のエノール型への部分アシル
化を伴う可能性がある。この３−アシル化誘導体は、例
えば塩酸水溶液のような酸により、例えば塩化メチレン
中で操作することにより容易に加水分解することができ
る。 −ＯＲ1 基の脱離剤は塩基である。この塩基は、
例えばアルカリ、アルカリ土金属又はアミンの塩、特に
アシル基に相当する酸のナトリウム又はカリウム塩であ
ってよい。操作は、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はヘキサメチルホスホトリアミドのような
極性溶媒中で、好ましくは９０〜１４０℃の温度で行わ
れる。
【００１１】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中
で塩基の存在下に式Ｒ2 −ＳＯ2 −Ｑ（ここで、Ｒ2 は
メチル、フェニル、トリル又はキシリル基を表わす）の
スルフィン酸アルカリにより処理して、けん化及び脱炭
酸した後、次式（IX）
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中
で塩基の存在下に式Ｒ2 −ＳＯ2 −Ｑ（ここで、Ｒ2 は
メチル、フェニル、トリル又はキシリル基を表わす）の
スルフィン酸アルカリにより処理して、けん化及び脱炭
酸した後、次式（IX）
【化４０】 （ここで、Ｋ及びＲ2 は前記の通りである）の化合物を
得、この化合物に塩基の存在下にホルムアルデヒドを作
用させて次式（Ｘ）
得、この化合物に塩基の存在下にホルムアルデヒドを作
用させて次式（Ｘ）
【化４１】 の化合物を得、次いでこの化合物にアルカリ性媒質中で
エポキシ化剤を作用させて次式（XI）
エポキシ化剤を作用させて次式（XI）
【化４２】 の化合物を得、この化合物のエポキシ官能基を塩基性媒
質中でＲ1 Ｏ陰イオン（ここで、Ｒ1 は上で記載した記
載の通りである）の存在下に開環させて次式(XII)
質中でＲ1 Ｏ陰イオン（ここで、Ｒ1 は上で記載した記
載の通りである）の存在下に開環させて次式(XII)
【化４３】 の化合物を得、この３−オキソ官能基を保護して所期の
式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の使用方法にある。
式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の使用方法にある。
【００１２】スルフィン酸アルカリの作用は、反応条件
でエステルの鹸化を保証させる塩基性試薬の存在下に行
われる。この塩基性試薬は、例えば、炭酸ナトリウム若
しくはカリウムのような炭酸アルカリ又は苛性ソーダ若
しくはカリのような水酸化アルカリであってよく、好ま
しくは過剰で使用される。操作は、例えばジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシドのような中性極性溶
媒中で行われる。脱炭酸は、好ましくは１００℃近くの
温度で行われる。また、操作は、均一相で具合よく行な
われる。スルフィン酸アルカリは、好ましくはトルエン
スルフィン酸ナトリウムである。ホルムアルデヒドを縮
合させる際に存在させる塩基は、ナトリウム又はカリウ
ムの炭酸塩又は重炭酸塩のような弱塩基である。水酸化
アルカリ又はアルカリ土金属も使用することができる。
操作は、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチ
ルスルホキシド中で６０℃近くの温度で行われる。エポ
キシ化剤は、好ましくは過酸水素である。操作は、アル
カリ又はアルカリ土金属、例えばナトリウム、カリウム
又はバリウムの水酸化物又は炭酸塩のような塩基の存在
下に有利に行われる。また、エポキシ化剤は、アルカリ
性媒質中の過酸、バナジウム、タングステン若しくはチ
タンのような金属で触媒され若しくはされないｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシド、或いはオゾンであってよい。操
作は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール
−塩化メチレン混合物のような溶媒中で具合よく行われ
る。エポキシド官能基の開環は、Ｒ1 ＯＨ酸のアルカ
リ、アンモニウム又はアミン塩を使用して行われる。反
応の好ましい実施条件では、操作は、酢酸ナトリウム、
カリウム若しくはアンモニウムのような酢酸塩又は一般
的にはアルキルアミン、或いは酢酸−トリエチルアミン
混合物を使用して行われる。操作は、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホン又
はポリエチレングリコールのような有機溶媒中で、好ま
しくは単に反応混合物を加熱するだけで行うことができ
る。また、エポキシ官能基の開環は、塩基性の樹脂、好
ましくは酢酸形の樹脂を使用して行うことができる。ブ
ロックされた３−オキソ官能基の脱保護は上記のような
条件で行われる。
でエステルの鹸化を保証させる塩基性試薬の存在下に行
われる。この塩基性試薬は、例えば、炭酸ナトリウム若
しくはカリウムのような炭酸アルカリ又は苛性ソーダ若
しくはカリのような水酸化アルカリであってよく、好ま
しくは過剰で使用される。操作は、例えばジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシドのような中性極性溶
媒中で行われる。脱炭酸は、好ましくは１００℃近くの
温度で行われる。また、操作は、均一相で具合よく行な
われる。スルフィン酸アルカリは、好ましくはトルエン
スルフィン酸ナトリウムである。ホルムアルデヒドを縮
合させる際に存在させる塩基は、ナトリウム又はカリウ
ムの炭酸塩又は重炭酸塩のような弱塩基である。水酸化
アルカリ又はアルカリ土金属も使用することができる。
操作は、好ましくは、ジメチルホルムアミド又はジメチ
ルスルホキシド中で６０℃近くの温度で行われる。エポ
キシ化剤は、好ましくは過酸水素である。操作は、アル
カリ又はアルカリ土金属、例えばナトリウム、カリウム
又はバリウムの水酸化物又は炭酸塩のような塩基の存在
下に有利に行われる。また、エポキシ化剤は、アルカリ
性媒質中の過酸、バナジウム、タングステン若しくはチ
タンのような金属で触媒され若しくはされないｔ−ブチ
ルヒドロペルオキシド、或いはオゾンであってよい。操
作は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール
−塩化メチレン混合物のような溶媒中で具合よく行われ
る。エポキシド官能基の開環は、Ｒ1 ＯＨ酸のアルカ
リ、アンモニウム又はアミン塩を使用して行われる。反
応の好ましい実施条件では、操作は、酢酸ナトリウム、
カリウム若しくはアンモニウムのような酢酸塩又は一般
的にはアルキルアミン、或いは酢酸−トリエチルアミン
混合物を使用して行われる。操作は、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、メチルエチルスルホン又
はポリエチレングリコールのような有機溶媒中で、好ま
しくは単に反応混合物を加熱するだけで行うことができ
る。また、エポキシ官能基の開環は、塩基性の樹脂、好
ましくは酢酸形の樹脂を使用して行うことができる。ブ
ロックされた３−オキソ官能基の脱保護は上記のような
条件で行われる。
【００１３】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下
に前記のような式Ｒ2 ＳＯ2 Ｑのスルフィン酸アルカリ
で処理して次式(XIII)
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下
に前記のような式Ｒ2 ＳＯ2 Ｑのスルフィン酸アルカリ
で処理して次式(XIII)
【化４４】 （ここで、Ｒ、Ｒ2 及びＫは上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物を塩基の存在下にハロゲン化
剤で処理し、次いでけん化し、脱炭酸して次式(XIV)
の化合物を得、この化合物を塩基の存在下にハロゲン化
剤で処理し、次いでけん化し、脱炭酸して次式(XIV)
【化４５】 （ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物
を得、この化合物を塩基の存在下にホルムアルデヒドで
処理して前記のような式（XI）の化合物を得、この化合
物を前記のように処理して所望の式（Ａ）の化合物を得
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の使用方法にあ
る。
を得、この化合物を塩基の存在下にホルムアルデヒドで
処理して前記のような式（XI）の化合物を得、この化合
物を前記のように処理して所望の式（Ａ）の化合物を得
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の使用方法にあ
る。
【００１４】スルフィン酸アルカリ（これは好ましくは
トリルスルフィン酸ナトリウムである）の作用は、反応
条件下でエステル官能基を保護する塩基性試薬の存在下
に行われる。この塩基性試薬は、アルカリ、特にナトリ
ウム若しくはカリウムの炭酸塩又は水酸化物、或いはイ
ミダゾール、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピ
ロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、燐酸トリカリウム、
アルミナ、トリエタノールアミン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルピペラジン、ヘキサメチルジシラザン、ジア
ザビシクロオクタン、ジメチルプロピレン尿素又はヘキ
サメチレンテトラミンであってよい。不足量の塩基が具
合よく使用される。操作は、好ましくは、中性溶媒、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン、又
はアセトニトリル若しくはメチルイソブチルケトン中
で、５０〜１２０℃の間の温度で行われる。
トリルスルフィン酸ナトリウムである）の作用は、反応
条件下でエステル官能基を保護する塩基性試薬の存在下
に行われる。この塩基性試薬は、アルカリ、特にナトリ
ウム若しくはカリウムの炭酸塩又は水酸化物、或いはイ
ミダゾール、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピ
ロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、燐酸トリカリウム、
アルミナ、トリエタノールアミン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルピペラジン、ヘキサメチルジシラザン、ジア
ザビシクロオクタン、ジメチルプロピレン尿素又はヘキ
サメチレンテトラミンであってよい。不足量の塩基が具
合よく使用される。操作は、好ましくは、中性溶媒、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン、又
はアセトニトリル若しくはメチルイソブチルケトン中
で、５０〜１２０℃の間の温度で行われる。
【００１５】式(XIII)の化合物のハロゲン化は、特に次
亜ハロゲン酸アルカリ、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド又
はハロゲンによって行なわれる。好ましくは次亜塩素酸
又は次亜臭素酸ナトリウムが使用され、従ってＨａｌ1
は塩素又は臭素原子である。反応は、塩基、例えば水酸
化アルカリ又はアルカリ土金属、特に水酸化ナトリウム
又はカリウム、或いは炭酸又は重炭酸アルカリ、特に炭
酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行わ
れ、そして操作は溶媒、例えばジオキサン若しくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル又はハロゲン化溶媒、
特に塩化メチレン若しくはジクロルエタン中で周囲温度
え又は周囲温度以下の温度で行われる。また、操作は、
相移動触媒、例えば塩化トリエチルベンジルアンモニウ
ム又は臭化テトラブチルアンモニウムの存在下に行われ
る。エステルのけん化及び脱炭酸は、好ましくは、強塩
基、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又はカル
シウム若しくはバリウムのような水酸化アルカリ若しく
はアルカリ土金属の作用により、適当ならばメタノール
若しくはエタノールのようなアルカノールの存在下に、
要すれば溶液を加熱するだけで、行われ、次いで無機
酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸若しくはりん
酸の作用により行われる。なお、けん化及び脱炭酸は、
式(XIII)の化合物のハロゲン化工程中に既に部分的に介
在させ得ることに注目されたい。これは塩基性媒質中で
行われる。式(XIV) の化合物にホルムアルデヒドを作用
させるとその場でハロヒドリンが発生し、これは所望の
エポキシドに転化される。操作は強塩基の存在下に行わ
れる。強塩基は、特に水酸化又は炭酸アルカリ、例えば
ナトリウム又はカリウム、或いは有機溶媒（これは好ま
しくは塩化メチレンである）中で相移動剤（例えば前記
したものの一つ）の存在下での水酸化テトラメチル又は
テトラエチルであってよい。
亜ハロゲン酸アルカリ、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド又
はハロゲンによって行なわれる。好ましくは次亜塩素酸
又は次亜臭素酸ナトリウムが使用され、従ってＨａｌ1
は塩素又は臭素原子である。反応は、塩基、例えば水酸
化アルカリ又はアルカリ土金属、特に水酸化ナトリウム
又はカリウム、或いは炭酸又は重炭酸アルカリ、特に炭
酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下に行わ
れ、そして操作は溶媒、例えばジオキサン若しくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル又はハロゲン化溶媒、
特に塩化メチレン若しくはジクロルエタン中で周囲温度
え又は周囲温度以下の温度で行われる。また、操作は、
相移動触媒、例えば塩化トリエチルベンジルアンモニウ
ム又は臭化テトラブチルアンモニウムの存在下に行われ
る。エステルのけん化及び脱炭酸は、好ましくは、強塩
基、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又はカル
シウム若しくはバリウムのような水酸化アルカリ若しく
はアルカリ土金属の作用により、適当ならばメタノール
若しくはエタノールのようなアルカノールの存在下に、
要すれば溶液を加熱するだけで、行われ、次いで無機
酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸若しくはりん
酸の作用により行われる。なお、けん化及び脱炭酸は、
式(XIII)の化合物のハロゲン化工程中に既に部分的に介
在させ得ることに注目されたい。これは塩基性媒質中で
行われる。式(XIV) の化合物にホルムアルデヒドを作用
させるとその場でハロヒドリンが発生し、これは所望の
エポキシドに転化される。操作は強塩基の存在下に行わ
れる。強塩基は、特に水酸化又は炭酸アルカリ、例えば
ナトリウム又はカリウム、或いは有機溶媒（これは好ま
しくは塩化メチレンである）中で相移動剤（例えば前記
したものの一つ）の存在下での水酸化テトラメチル又は
テトラエチルであってよい。
【００１６】また、本発明の主題は、式（XI）の化合物
をハロゲン化アルカリで処理して次式（XV）
をハロゲン化アルカリで処理して次式（XV）
【化４６】 （ここで、Ｈａｌ2 は塩素、臭素又は沃素原子を表わ
し、Ｋは上で定義した通りである）の化合物を得、この
化合物にアルカリ性媒質中でアシルオキシル化剤を作用
させて前記したような式(XII) の化合物を得、次いで合
成を前記のように続けることを特徴とする上記の使用方
法の一方又は他方にある。
し、Ｋは上で定義した通りである）の化合物を得、この
化合物にアルカリ性媒質中でアシルオキシル化剤を作用
させて前記したような式(XII) の化合物を得、次いで合
成を前記のように続けることを特徴とする上記の使用方
法の一方又は他方にある。
【００１７】使用されるハロゲン化アルカリは、リチウ
ム、ナトリウム又はカリウムの塩化物、臭化物又は沃化
物である。好ましくは臭化リチウムが使用される。操作
は、有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、例えばメタノ
ール、エタノール及びイソプロパノールのようなアルカ
ノール、又は例えばジメチルホルムアミド及びジメチル
スルホキシドのような中性極性溶媒であってよい。アシ
ルオキシル化剤は、Ｒ1 ＯＨ酸のアルカリ、アンモニウ
ム又はアミン塩である。好ましくは、例えば酢酸のナト
リウム、カリウムアンモニウム又はアルキルアミン塩、
或いは酢酸−トリエチルアミン混合物が使用される。操
作は溶媒中で行われる。溶媒は、特にジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチル
ケトン又は塩化メチレンであてよい。ジメチルホルムア
ミド中の酢酸カリウムが特に好ましい。操作は、酢酸と
水の存在下に行うことができる。また、相移動触媒（前
記したものの一つ）と水の存在下での塩化メチレン中で
の酢酸カリウムが挙げられる。
ム、ナトリウム又はカリウムの塩化物、臭化物又は沃化
物である。好ましくは臭化リチウムが使用される。操作
は、有機溶媒中で行われる。有機溶媒は、例えばメタノ
ール、エタノール及びイソプロパノールのようなアルカ
ノール、又は例えばジメチルホルムアミド及びジメチル
スルホキシドのような中性極性溶媒であってよい。アシ
ルオキシル化剤は、Ｒ1 ＯＨ酸のアルカリ、アンモニウ
ム又はアミン塩である。好ましくは、例えば酢酸のナト
リウム、カリウムアンモニウム又はアルキルアミン塩、
或いは酢酸−トリエチルアミン混合物が使用される。操
作は溶媒中で行われる。溶媒は、特にジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチル
ケトン又は塩化メチレンであてよい。ジメチルホルムア
ミド中の酢酸カリウムが特に好ましい。操作は、酢酸と
水の存在下に行うことができる。また、相移動触媒（前
記したものの一つ）と水の存在下での塩化メチレン中で
の酢酸カリウムが挙げられる。
【００１８】また、本発明の主題は、前記のような式
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を還元剤で処理
して次式(XVI)
（Ｉ）の化合物を前記のような式（Ａ）の化合物の製造
に使用するにあたり、式（Ｉ）の化合物を還元剤で処理
して次式(XVI)
【化４７】 （ここで、Ｋ及びＨａｌは上で定義した通りである）の
化合物を得、この化合物に酸化剤を作用させて次式(XVI
I)
化合物を得、この化合物に酸化剤を作用させて次式(XVI
I)
【化４８】 の化合物を得、この化合物にアシルオキシル化剤を作用
させて前記のような式(XII) の化合物を得、次いで合成
を前記したように続けることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の使用方法にある。
させて前記のような式(XII) の化合物を得、次いで合成
を前記したように続けることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の使用方法にある。
【００１９】式（Ｉ）の化合物の還元条件は、式（Ｖ）
の化合物の還元について前記した条件と同じである。式
(XVI) の化合物と反応させる酸化剤は、例えば、有利に
は弱塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下にジメチ
ルスルホキシド中で操作するピリジン−ＳＯ3 錯体、又
はおそらくは燐酸の存在下にジメチルスルホキシド中で
操作するジシクロヘキシルカルボジイミドであってよ
く、或いはより一般的には、アルコール官能基をアルデ
ヒド官能基に酸化するために当業者に知られた任意の酸
化剤であってよい。式(XVII)の化合物に反応させるアシ
ルオキシル化剤は、式（XV）の化合物のアシルオキシル
化について前記したものの一つであってよい。
の化合物の還元について前記した条件と同じである。式
(XVI) の化合物と反応させる酸化剤は、例えば、有利に
は弱塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下にジメチ
ルスルホキシド中で操作するピリジン−ＳＯ3 錯体、又
はおそらくは燐酸の存在下にジメチルスルホキシド中で
操作するジシクロヘキシルカルボジイミドであってよ
く、或いはより一般的には、アルコール官能基をアルデ
ヒド官能基に酸化するために当業者に知られた任意の酸
化剤であってよい。式(XVII)の化合物に反応させるアシ
ルオキシル化剤は、式（XV）の化合物のアシルオキシル
化について前記したものの一つであってよい。
【００２０】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物としての、特に、前記のような式（Ｉ）の化合物の
使用方法に必要な中間体化合物としての、下記の化合物
にある。 ・次式（Ｂ）
合物としての、特に、前記のような式（Ｉ）の化合物の
使用方法に必要な中間体化合物としての、下記の化合物
にある。 ・次式（Ｂ）
【化４９】 （ここで、Ｋ、Ｒa 及びＲb は上で定義した通りであ
り、ＸはＣＨ2 ＯＨ又はＣＯ2 Ｒ基を表わし、Ｒは上で
定義した通りである）の化合物； ・次式（Ｃ）
り、ＸはＣＨ2 ＯＨ又はＣＯ2 Ｒ基を表わし、Ｒは上で
定義した通りである）の化合物； ・次式（Ｃ）
【化５０】 （ここで、Ｋ及びＲ2 は上で定義した通りであり、基＝
Ｃ＝Ｙは＝ＣＨ2 、＝Ｃ＝ＣＨ2 又は次式
Ｃ＝Ｙは＝ＣＨ2 、＝Ｃ＝ＣＨ2 又は次式
【化５１】 の基を表わす）の化合物； ・前記した式(XII) の化合物； ・次式（Ｄ）
【化５２】 （ここで、Ｋ及びＲ2 は上で定義した通りであり、Ｚは
ＣＯ2 Ｒ基を表わし、Ｒは上で定義した通りであるか又
はハロゲン原子である）の化合物； ・前記した式（XV）の化合物； ・次式（Ｅ）
ＣＯ2 Ｒ基を表わし、Ｒは上で定義した通りであるか又
はハロゲン原子である）の化合物； ・前記した式（XV）の化合物； ・次式（Ｅ）
【化５３】 （ここで、Ｋ及びＨａｌは上で定義した通りであり、Ｗ
はＣＨ2 ＯＨ又はＣＨＯ基を表わす）の化合物。式
（Ａ）の化合物は、例えば仏国特許第１２４１１０９号
に記載のように各種の治療学的に活性な化合物の合成に
非常に有用な中間体である。式（II）の化合物は、例え
ば米国特許第３０２３２２９号に記載されている。
はＣＨ2 ＯＨ又はＣＨＯ基を表わす）の化合物。式
（Ａ）の化合物は、例えば仏国特許第１２４１１０９号
に記載のように各種の治療学的に活性な化合物の合成に
非常に有用な中間体である。式（II）の化合物は、例え
ば米国特許第３０２３２２９号に記載されている。
【００２１】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００２２】例１：２０−クロル−３，３−［（１，２
−エタンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１
１），１７（２０）−トリエン−２１−酸メチル工程Ａ ：アンドロスタ−４，９−ジエン−３，１７−ジ
オン ５００ｇの９α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
３，１７−ジオンと１リットルの無水酢酸を不活性ガス
雰囲気中で混合し、次いで５０ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸を周囲温度で添加する。得られた混合物を３時間撹
拌し、次いで５００ｃｃのぎ酸を周囲温度でゆっくりと
添加する。１６時間撹拌した後、反応混合物を３．５リ
ットルの水にゆっくりと注ぎ、周囲温度で２時間撹拌す
る。分離し、水洗し、乾燥した後、４６３．９ｇの所期
化合物を得た。 ［α］20 D ＝＋２１２°（ｃ＝１％ＤＭＦ）工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］アンドロスタ−４，９−ジエン−１７−オン ３ｇの工程Ａで得た化合物、３０ｃｃのエタンジチオー
ルを不活性ガス雰囲気中で混合する。０．１ｃｃの２２
度Ｂｅ塩酸を２０／２５℃でゆっくりと添加する。混合
物を０／＋５℃に冷却し、次いで１時間撹拌し、結晶を
分離し、メタノールで洗浄し、次いで水洗し、乾燥す
る。３．６５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７９℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨ3 Ｃｌ3 ） １７３３及び１４０５ｃｍ-1（１７−ケト）の吸収 １６４５ｃｍ-1（Ｃ＝ＣΔ4 ）の吸収工程Ｃ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１７
（２０）−トリエン−２１−酸メチル １５０ｃｃのテトラヒドロフランに不活性ガス雰囲気中
で撹拌しながら２１．８ｇの亜鉛粉末を導入し、次いで
１３．７ｃｃの四塩化チタンを−１５／−２０℃でゆっ
くりと添加する。−１５℃で１５分間撹拌し続け、次い
で３０ｇの３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス
（チオ）］アンドロスタ−４，９−ジエン−１７−オン
と１５ｃｃのトリクロル酢酸メチルを１５０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を−２０℃でゆっく
りと添加する。−２０℃で１０分間撹拌し、次いで混合
物を２０℃に上昇させ、１時間３０分後に、１５０ｃｃ
の水−ピリジン混合物（４−１）を＋１０／＋１５℃で
添加する。１時間撹拌し、次いで混合物を濃塩酸（５０
ｃｃ）と氷冷水（１５０ｃｃ）との混合物により＋１０
／＋１５℃で酸性化する。塩化メチレンで抽出し、水洗
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、４０ｇの所期化合物
を得た。この化合物を塩化メチレンに溶解し、シリカ−
アルミナ混合物で処理する。ろ過した後、溶媒を一部蒸
発させ、イソプロピルエーテルを添加し、溶媒を再び部
分的に蒸発させ、次いで氷冷し、結晶を分離する。２回
で３５ｇの所期の結晶化化合物を２種の異性体の形で得
た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６４９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ４，５）の吸収 １７１９−１４３６ｃｍ-1（ＣＯ2 ＣＨ3 ）の吸収 １６３７−１６０５ｃｍ-1（２個のＣ＝Ｃバンド）の吸
収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） ・異性体１：１８ＣＨ3 ＝０．９５；１９ＣＨ3 ＝１．
１９；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．７９；Ｈ11＝５．４２ ・異性体２：１８ＣＨ3 ＝１．００；１９ＣＨ3 ＝１．
１８；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．８１；Ｈ11＝５．３７；Ｈ4
＝５．４９及びＣＨ2 Ｓ＝３．３０
−エタンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１
１），１７（２０）−トリエン−２１−酸メチル工程Ａ ：アンドロスタ−４，９−ジエン−３，１７−ジ
オン ５００ｇの９α−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−
３，１７−ジオンと１リットルの無水酢酸を不活性ガス
雰囲気中で混合し、次いで５０ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸を周囲温度で添加する。得られた混合物を３時間撹
拌し、次いで５００ｃｃのぎ酸を周囲温度でゆっくりと
添加する。１６時間撹拌した後、反応混合物を３．５リ
ットルの水にゆっくりと注ぎ、周囲温度で２時間撹拌す
る。分離し、水洗し、乾燥した後、４６３．９ｇの所期
化合物を得た。 ［α］20 D ＝＋２１２°（ｃ＝１％ＤＭＦ）工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］アンドロスタ−４，９−ジエン−１７−オン ３ｇの工程Ａで得た化合物、３０ｃｃのエタンジチオー
ルを不活性ガス雰囲気中で混合する。０．１ｃｃの２２
度Ｂｅ塩酸を２０／２５℃でゆっくりと添加する。混合
物を０／＋５℃に冷却し、次いで１時間撹拌し、結晶を
分離し、メタノールで洗浄し、次いで水洗し、乾燥す
る。３．６５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７９℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨ3 Ｃｌ3 ） １７３３及び１４０５ｃｍ-1（１７−ケト）の吸収 １６４５ｃｍ-1（Ｃ＝ＣΔ4 ）の吸収工程Ｃ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１７
（２０）−トリエン−２１−酸メチル １５０ｃｃのテトラヒドロフランに不活性ガス雰囲気中
で撹拌しながら２１．８ｇの亜鉛粉末を導入し、次いで
１３．７ｃｃの四塩化チタンを−１５／−２０℃でゆっ
くりと添加する。−１５℃で１５分間撹拌し続け、次い
で３０ｇの３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス
（チオ）］アンドロスタ−４，９−ジエン−１７−オン
と１５ｃｃのトリクロル酢酸メチルを１５０ｃｃのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を−２０℃でゆっく
りと添加する。−２０℃で１０分間撹拌し、次いで混合
物を２０℃に上昇させ、１時間３０分後に、１５０ｃｃ
の水−ピリジン混合物（４−１）を＋１０／＋１５℃で
添加する。１時間撹拌し、次いで混合物を濃塩酸（５０
ｃｃ）と氷冷水（１５０ｃｃ）との混合物により＋１０
／＋１５℃で酸性化する。塩化メチレンで抽出し、水洗
し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、４０ｇの所期化合物
を得た。この化合物を塩化メチレンに溶解し、シリカ−
アルミナ混合物で処理する。ろ過した後、溶媒を一部蒸
発させ、イソプロピルエーテルを添加し、溶媒を再び部
分的に蒸発させ、次いで氷冷し、結晶を分離する。２回
で３５ｇの所期の結晶化化合物を２種の異性体の形で得
た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６４９ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ４，５）の吸収 １７１９−１４３６ｃｍ-1（ＣＯ2 ＣＨ3 ）の吸収 １６３７−１６０５ｃｍ-1（２個のＣ＝Ｃバンド）の吸
収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） ・異性体１：１８ＣＨ3 ＝０．９５；１９ＣＨ3 ＝１．
１９；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．７９；Ｈ11＝５．４２ ・異性体２：１８ＣＨ3 ＝１．００；１９ＣＨ3 ＝１．
１８；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．８１；Ｈ11＝５．３７；Ｈ4
＝５．４９及びＣＨ2 Ｓ＝３．３０
【００２３】例２：２１−アセトキシプレグナ４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−フェノキシプレグナ−４，９（１１），
１７（２０）−トリエン−２１−酸メチル １３０ｃｃのメチルエチルケトン、１３ｇの２０−クロ
ル−３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリ
エン−２１−酸メチル、８．１２ｇのフェノール及び１
１．９５ｇの炭酸カリウムを不活性ガス雰囲気下に混合
する。混合物を２６時間還流撹拌し、溶媒の大部分を留
去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で溶解し、酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物を
メタノールから結晶化させ、６．８５ｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１８４℃。母液をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレン−シクロヘキサン混合物（７／
３）で溶離し、さらに３．２１ｇの所期化合物を得た。
これは２種の異性体混合物からなる。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） ・異性体１：１９ＣＨ3 ＝１．１３（ｓ）；１８ＣＨ3
＝０．８７（ｓ）；ＣＨ2 Ｓ＝３．２〜３．４；ＣＯ2
ＣＨ3 ＝３．６２（ｓ）９；Ｈ11＝５．３２（ｄ） ・異性体２：１９ＣＨ3 ＝１．２０；１８ＣＨ3 ＝１．
１０；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．６６（ｓ）；Ｈ11＝５．４４
（ｄ）；Ｈ4 ＝５．２９（ｓ）；芳香族Ｈ＝６．８８工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２１−ヒドロキシ−２０−フェノキシプレグナ
−４，９（１１），１７（２０）−トリエン ４５ｃｃのトルエンと工程Ａで得た８．３ｇの化合物を
不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を０／＋５℃に冷
却し、２９ｃｃの１．２Ｍの水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのトルエン溶液を＋５℃／＋７℃でゆっくりと添
加する。反応媒質を＋５℃で１時間３０分撹拌し続け、
次いで１ｃｃのメタノール、５ｃｃの３６度Ｂｅ苛性ソ
ーダ及び２０ｃｃの水を＋１０℃／＋１５℃でゆっくり
と添加し。ろ過し、ろ液を水洗し、次いで１０％のメタ
ノールを含む塩化メチレンで洗浄する。有機相をデカン
テーションし、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗
生成物を３０ｃｃのメタノールで溶解し、氷冷し、分離
する。６．６７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２８
℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１３
（ｓ）；ＣＨ2 Ｓ＝３．１〜３．４；ＣＯ2 ＯＭ＝４．
１６；Ｈ11＝５．３３；Ｈ4 ＝５．４７；芳香族Ｈ＝
６．９２（ｄ），６．９８（ｔ）及び７．２６（ｔ）工程Ｃ ：２１−ヒドロキシ−２０−フェノキシプレグナ
−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オン 上記工程で得た１．３４９ｇの化合物と１３．５ｃｃの
メタノール−塩化メチレン−水混合物（５／１／１）を
周囲温度で混合し、混合物を３０分間撹拌し、次いで５
４ｍｇの沃素を添加する。次いで、０．４ｃｃの１１０
容過酸化水素を３時間で添加し、次いで約１時間撹拌し
続ける。混合物を次いで０．２Ｎチオ硫酸ナトリウムを
添加することにより中和し、塩化メチレンで抽出し、有
機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（６−４）で溶離し、１．００５ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１４９℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６６２、１６１３及び８６６ｃｍ-1（Δ4 −３−オ
ン）；１５９６−１４９１ｃｍ-1（Φ−Ｏ）；３６０９
（遊離ＯＨ）；１５９６ｃｍ-1＋１５９１ｃｍ-1の肩
（Φ−Ｏ−Ｃ＝Ｃ）の吸収工程Ｄ ：プレグナ−４，９（１１）−ジエン−１７α，
２１−ジオール−３，２０−ジオン 上記工程で得た１．５ｇの化合物と１５ｃｃのトルエン
を不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を＋５℃に冷却
し、１３．８ｍｇのバナジウムアセチルアセトナトを添
加する。この溶液に０．５ｃｃの７０％ｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドを＋５℃で１５分間で添加し、次いで溶
液を周囲温度に戻し、１時間撹拌する。次いで０．１ｃ
ｃのｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加し、２時間１
５分撹拌し、次いで２ｃｃの０．５Ｍチオ硫酸ナトリウ
ム溶液を添加する。１５分撹拌し、６ｃｃの２Ｎ塩酸を
添加し、３時間撹拌し続ける。１０％の水を含む塩化メ
チレンで抽出物した後、有機相を塩化ナトリウム飽和水
で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をエタノー
ル−塩化メチレン混合物で還流下に溶解し、塩化メチレ
ンを追い出し、次いで氷冷し、分離し、１．１４ｇの生
成物を得た。これを上記のようにして塩化メチレン−メ
タノール混合物で処理する。１．０１５ｇの所期化合物
を得た。Ｍｐ＞２６４℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ＋ジュウテロピリジン−
３００ＭＨｚ−ｐｐｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６２（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．３３
（ｓ）；ＣＯ−ＣＨ2 −ＯＨ＝４．３５（ｄ）及び４．
７９（ｄ）；Ｈ11＝５．５５（ｄ）；Ｈ4 ＝５．７４
（ｓ）；その他のプロトン＝５．７１工程Ｅ ：１７α，２１−ジアセトキシプレグナ−４，９
（１１）−ジエン−３，２０−ジオン 上記工程に記載の方法に従って得た４ｇの化合物、０．
１５ｇのジメチルアミノピリジン、１６ｃｃのトルエン
及び５．９ｇの無水酢酸を不活性ガス雰囲気下に混合す
る。混合物を２０時間還流させ、次いで冷却した後、１
ｃｃの水を添加し、蒸発乾固する。残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、１．２ｃｃの２２度Ｂｅ塩酸を添加する。
周囲温度で１時間撹拌し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発
乾固する。４．９ｇの所期化合物を得た。これをアルミ
ナの存在下に４０ｃｃの塩化メチレンに溶解する。１０
分間撹拌した後、ろ過し、約１０容のメタノールを添加
し、溶液を結晶化が達成されるまで加熱濃縮する。結晶
を冷却し、分離し、メタノールで洗浄し、乾燥する。
２．６９ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １７３５ｃｍ-1（−ＯＡｃ）、１６６５及び１６１４ｃ
ｍ-1（Δ4 −３−オン）の吸収工程Ｆ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン １８０ｃｃのジメチルホルムアミドと３ｇの酢酸カリウ
ムを不活性雰囲気中で混合し、混合物を沸点までもたら
し、６０ｃｃのジメチルホルムアミドをゆっくりと留去
し、生じた混合物を１１５℃に冷却し、上記工程で得た
３０ｇの化合物を導入する。次いでこの混合物を１１５
℃に３時間保持し、溶媒の一部を留去し、混合物を約４
０℃に冷却し、撹拌しながら２００ｃｃの水を添加す
る。周囲温度で１時間撹拌し、生じた結晶を分離し、乾
燥する。結晶を５０ｃｃのメタノールに溶解し、４５℃
に加熱し、次いで０℃に冷却し、結晶を分離し、乾燥す
る。１６．２ｇの所期化合物を得た。 ［α］20 D ＝＋１６６°±２．５°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−フェノキシプレグナ−４，９（１１），
１７（２０）−トリエン−２１−酸メチル １３０ｃｃのメチルエチルケトン、１３ｇの２０−クロ
ル−３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリ
エン−２１−酸メチル、８．１２ｇのフェノール及び１
１．９５ｇの炭酸カリウムを不活性ガス雰囲気下に混合
する。混合物を２６時間還流撹拌し、溶媒の大部分を留
去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で溶解し、酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物を
メタノールから結晶化させ、６．８５ｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１８４℃。母液をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレン−シクロヘキサン混合物（７／
３）で溶離し、さらに３．２１ｇの所期化合物を得た。
これは２種の異性体混合物からなる。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） ・異性体１：１９ＣＨ3 ＝１．１３（ｓ）；１８ＣＨ3
＝０．８７（ｓ）；ＣＨ2 Ｓ＝３．２〜３．４；ＣＯ2
ＣＨ3 ＝３．６２（ｓ）９；Ｈ11＝５．３２（ｄ） ・異性体２：１９ＣＨ3 ＝１．２０；１８ＣＨ3 ＝１．
１０；ＣＯ2 ＣＨ3 ＝３．６６（ｓ）；Ｈ11＝５．４４
（ｄ）；Ｈ4 ＝５．２９（ｓ）；芳香族Ｈ＝６．８８工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２１−ヒドロキシ−２０−フェノキシプレグナ
−４，９（１１），１７（２０）−トリエン ４５ｃｃのトルエンと工程Ａで得た８．３ｇの化合物を
不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を０／＋５℃に冷
却し、２９ｃｃの１．２Ｍの水素化ジイソブチルアルミ
ニウムのトルエン溶液を＋５℃／＋７℃でゆっくりと添
加する。反応媒質を＋５℃で１時間３０分撹拌し続け、
次いで１ｃｃのメタノール、５ｃｃの３６度Ｂｅ苛性ソ
ーダ及び２０ｃｃの水を＋１０℃／＋１５℃でゆっくり
と添加し。ろ過し、ろ液を水洗し、次いで１０％のメタ
ノールを含む塩化メチレンで洗浄する。有機相をデカン
テーションし、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗
生成物を３０ｃｃのメタノールで溶解し、氷冷し、分離
する。６．６７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２８
℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１３
（ｓ）；ＣＨ2 Ｓ＝３．１〜３．４；ＣＯ2 ＯＭ＝４．
１６；Ｈ11＝５．３３；Ｈ4 ＝５．４７；芳香族Ｈ＝
６．９２（ｄ），６．９８（ｔ）及び７．２６（ｔ）工程Ｃ ：２１−ヒドロキシ−２０−フェノキシプレグナ
−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オン 上記工程で得た１．３４９ｇの化合物と１３．５ｃｃの
メタノール−塩化メチレン−水混合物（５／１／１）を
周囲温度で混合し、混合物を３０分間撹拌し、次いで５
４ｍｇの沃素を添加する。次いで、０．４ｃｃの１１０
容過酸化水素を３時間で添加し、次いで約１時間撹拌し
続ける。混合物を次いで０．２Ｎチオ硫酸ナトリウムを
添加することにより中和し、塩化メチレンで抽出し、有
機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（６−４）で溶離し、１．００５ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝１４９℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６６２、１６１３及び８６６ｃｍ-1（Δ4 −３−オ
ン）；１５９６−１４９１ｃｍ-1（Φ−Ｏ）；３６０９
（遊離ＯＨ）；１５９６ｃｍ-1＋１５９１ｃｍ-1の肩
（Φ−Ｏ−Ｃ＝Ｃ）の吸収工程Ｄ ：プレグナ−４，９（１１）−ジエン−１７α，
２１−ジオール−３，２０−ジオン 上記工程で得た１．５ｇの化合物と１５ｃｃのトルエン
を不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を＋５℃に冷却
し、１３．８ｍｇのバナジウムアセチルアセトナトを添
加する。この溶液に０．５ｃｃの７０％ｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドを＋５℃で１５分間で添加し、次いで溶
液を周囲温度に戻し、１時間撹拌する。次いで０．１ｃ
ｃのｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加し、２時間１
５分撹拌し、次いで２ｃｃの０．５Ｍチオ硫酸ナトリウ
ム溶液を添加する。１５分撹拌し、６ｃｃの２Ｎ塩酸を
添加し、３時間撹拌し続ける。１０％の水を含む塩化メ
チレンで抽出物した後、有機相を塩化ナトリウム飽和水
で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をエタノー
ル−塩化メチレン混合物で還流下に溶解し、塩化メチレ
ンを追い出し、次いで氷冷し、分離し、１．１４ｇの生
成物を得た。これを上記のようにして塩化メチレン−メ
タノール混合物で処理する。１．０１５ｇの所期化合物
を得た。Ｍｐ＞２６４℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 ＋ジュウテロピリジン−
３００ＭＨｚ−ｐｐｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６２（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．３３
（ｓ）；ＣＯ−ＣＨ2 −ＯＨ＝４．３５（ｄ）及び４．
７９（ｄ）；Ｈ11＝５．５５（ｄ）；Ｈ4 ＝５．７４
（ｓ）；その他のプロトン＝５．７１工程Ｅ ：１７α，２１−ジアセトキシプレグナ−４，９
（１１）−ジエン−３，２０−ジオン 上記工程に記載の方法に従って得た４ｇの化合物、０．
１５ｇのジメチルアミノピリジン、１６ｃｃのトルエン
及び５．９ｇの無水酢酸を不活性ガス雰囲気下に混合す
る。混合物を２０時間還流させ、次いで冷却した後、１
ｃｃの水を添加し、蒸発乾固する。残留物を塩化メチレ
ンで溶解し、１．２ｃｃの２２度Ｂｅ塩酸を添加する。
周囲温度で１時間撹拌し、次いで水洗し、乾燥し、蒸発
乾固する。４．９ｇの所期化合物を得た。これをアルミ
ナの存在下に４０ｃｃの塩化メチレンに溶解する。１０
分間撹拌した後、ろ過し、約１０容のメタノールを添加
し、溶液を結晶化が達成されるまで加熱濃縮する。結晶
を冷却し、分離し、メタノールで洗浄し、乾燥する。
２．６９ｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在 １７３５ｃｍ-1（−ＯＡｃ）、１６６５及び１６１４ｃ
ｍ-1（Δ4 −３−オン）の吸収工程Ｆ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン １８０ｃｃのジメチルホルムアミドと３ｇの酢酸カリウ
ムを不活性雰囲気中で混合し、混合物を沸点までもたら
し、６０ｃｃのジメチルホルムアミドをゆっくりと留去
し、生じた混合物を１１５℃に冷却し、上記工程で得た
３０ｇの化合物を導入する。次いでこの混合物を１１５
℃に３時間保持し、溶媒の一部を留去し、混合物を約４
０℃に冷却し、撹拌しながら２００ｃｃの水を添加す
る。周囲温度で１時間撹拌し、生じた結晶を分離し、乾
燥する。結晶を５０ｃｃのメタノールに溶解し、４５℃
に加熱し、次いで０℃に冷却し、結晶を分離し、乾燥す
る。１６．２ｇの所期化合物を得た。 ［α］20 D ＝＋１６６°±２．５°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
【００２４】例３：２１−アセトキシプレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−１７−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］メチル］アンドロスタ−４，９（１１），１６−ト
リエン １２ｃｃのジメチルホルムアミド、２００ｍｇのフェノ
ール、３００ｍｇの炭酸カリウム、２ｇのトリルスルフ
ィン酸ナトリウム及び２ｇの例１で得た化合物を周囲温
度で不活性ガス雰囲気中で混合する。混合物を１０５℃
に２２時間加熱し、次いで０．７ｇの炭酸カリウム及び
１．５ｃｃの水を添加する。この混合物を１００℃に１
時間もたらし、次いで１０ｃｃの２Ｎ苛性ソーダを添加
し、混合物を１００℃で４時間保持する。１０℃に冷却
した後、混合物を６０ｃｃの２Ｎ塩酸中にゆっくりと注
ぎ、３時間撹拌し、生成物を分離する。これを塩化メチ
レンで洗浄し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン
−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離し、メタノールで
結晶化した後、１．６５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
１９８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６４３ｃｍ-1（Δ4 ）、１５９８、１４９４、１３１
７、１３０３及び１１５０ｃｍ-1（トシル）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６３（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１６
（ｓ）；Ｈ11＝５．３７；Ｈ4 ＝５．４９；Ｈ16＝５．
７７；Ｈエタンジイル＝３．２０〜３．４０（ｍ）；Ｈ
芳香族＝７．３３（ｄ）、７．７５（ｄ）（Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；トシルＣＨ3＝２．４５（ｓ）；Ｈ20＝１．０
１、１．４４及び１．７７〜２．４２（ｍ）、３．７６
（ｄ）及び３．８２（ｄ）（Ｊ＝１５Ｈｚ）工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
プレグナ−４，９（１１），１６，２０−テトラエン １．５ｃｃのジメチルホルムアミド、０．３ｇの工程Ａ
で得た化合物、０．１ｇの炭酸カリウム及び０．１ｇの
パラホルムアルデヒドを不活性ガス雰囲気下に周囲温度
で混合し、混合物を２０時間撹拌し、次いで約６０℃に
３時間もたらす。混合物を＋１０℃に冷却し、１０ｃｃ
の水を添加し、３０分間撹拌し、次いで分離する。結晶
を塩化メチレンで溶解し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（７−３）で溶離し、０．２８ｇ
の所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６７（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１５
（ｓ）；Ｈ11＝５．３４（ｍ）；Ｈ4 ＝５．４８；Ｈエ
タンジイル＝３．２０〜３．４０；Ｈ16＝６．４０
（ｍ）；Ｈ21＝５．９４及び６．４８；Ｈ芳香族＝７．
２８（ｄ）及び７．６８（ｄ）；トシルＣＨ3 ＝２．４
２（ｓ）工程Ｃ ：２０，２１−エポキシ−３，３−［（１，２−
エタンジイル）ビス（チオ）］−２０−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］プレグナ−４，９（１１），１
６−トリエン 工程Ｂに記載のようにして得た２ｇの化合物、１２ｃｃ
のジオキサン及び２ｃｃの水を周囲温度で不活性ガス雰
囲気中で混合し、３．２３ｃｃの２Ｎ苛性ソーダと０．
３９ｃｃの５０％過酸化水素をほぼ１１のｐＨで１時間
にわたり同時に導入する。全混合物を周囲温度で撹拌
し、２時間後に０．３ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ及び０．０
６ｃｃの５０％過酸化水素を添加し、７時間後に、０．
０３ｃｃの５０％過酸化水素を添加する。周囲温度で１
６時間後に、反応媒質を塩化ナトリウム飽和水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を０．５Ｍチオ硫
安ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、塩化メチレン−ヘキサン混合物（８−２）で溶離
し、１．５５ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．３１（ｓ）及び０．６６（ｓ）；１９
ＣＨ3 ＝１．１２（ｓ）及び１．１３（ｓ）；ＣＨ3 −
Φ＝２．４４（ｓ）及び２．４７（ｓ）；ＣＨ2 −Ｏエ
ポキシド＝２．８５（ｄ）、２．９９（ｄ）及び３．６
８（ｄ）；チオケタール＝３．２〜３．４；Ｈ11＝５．
１９及び５．３２；Ｈ4 ＝５．４７；Ｈ16＝６．２９
（ｍ）及び６．３９（ｍ）；ΦＳｏ2 ＝７．３３（ｍ）
及び７．７３（ｍ）工程Ｄ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−ジオン ７．５ｃｃのポリエチレングリコール、１ｇの工程Ｃで
得た化合物及び０．８ｇの酢酸ナトリウムを不活性ガス
雰囲気下に混合する。混合物を４８℃の浴で２時間４５
分加熱し、０／＋５℃に冷却し、氷冷水中に注ぎ、次い
で３０分間撹拌し、分離し、結晶を水洗し、塩化メチレ
ンに溶解する。溶液を乾燥し、乾固させる。残留物を塩
化メチレンで溶解し、イソプロピルエーテルを添加し、
塩化メチレンを追い出す。冷却後、生じた結晶を分離す
る。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレンで溶離する。０．６２ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１７２℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 酢酸エステル１７４８ｃｍ-1 共役ケトン−Ｃ＝Ｃ１５８９ｃｍ-1 Δ4 １６４４ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１９
（ｓ）；ＯＡｃ＝２．１９（ｓ）；ＣＯ−ＣＨ2 Ｏ＝
４．９１及び５．０５（ｄ，Ｊ＝１６）；Ｈ11＝５．４
５（ｍ）；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ16＝６．７６（ｍ）工程Ｅ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 工程Ｄで得た１ｇの化合物と１２ｃｃのメタノール−水
−塩化メチレン混合物（５−１−２）を周囲温度で混合
物する。０．０４２ｇの沃素を添加し、１５分間撹拌
し、次いで０．３２ｃｃの５０％過酸化水素を３時間で
添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、次いで
６ｃｃの０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を添加する。
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離し、
０．６６ｇの所期化合物を得た。これをイソプロピルエ
ーテルで結晶化する。Ｍｐ＝１２８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １７４８ｃｍ-1（酢酸エステル）、１６８４、１６６
４、１６１４及び１５９０ｃｍ-1（共役ケトン）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８９（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．３６
（ｓ）；Ｈ11＝５．５５（ｍ）；Ｈ4 ＝５．７６
（ｄ）；Ｈ21＝４．９１及び５．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−１７−［［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］メチル］アンドロスタ−４，９（１１），１６−ト
リエン １２ｃｃのジメチルホルムアミド、２００ｍｇのフェノ
ール、３００ｍｇの炭酸カリウム、２ｇのトリルスルフ
ィン酸ナトリウム及び２ｇの例１で得た化合物を周囲温
度で不活性ガス雰囲気中で混合する。混合物を１０５℃
に２２時間加熱し、次いで０．７ｇの炭酸カリウム及び
１．５ｃｃの水を添加する。この混合物を１００℃に１
時間もたらし、次いで１０ｃｃの２Ｎ苛性ソーダを添加
し、混合物を１００℃で４時間保持する。１０℃に冷却
した後、混合物を６０ｃｃの２Ｎ塩酸中にゆっくりと注
ぎ、３時間撹拌し、生成物を分離する。これを塩化メチ
レンで洗浄し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残
留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン
−酢酸エチル混合物（８−２）で溶離し、メタノールで
結晶化した後、１．６５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
１９８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １６４３ｃｍ-1（Δ4 ）、１５９８、１４９４、１３１
７、１３０３及び１１５０ｃｍ-1（トシル）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６３（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１６
（ｓ）；Ｈ11＝５．３７；Ｈ4 ＝５．４９；Ｈ16＝５．
７７；Ｈエタンジイル＝３．２０〜３．４０（ｍ）；Ｈ
芳香族＝７．３３（ｄ）、７．７５（ｄ）（Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；トシルＣＨ3＝２．４５（ｓ）；Ｈ20＝１．０
１、１．４４及び１．７７〜２．４２（ｍ）、３．７６
（ｄ）及び３．８２（ｄ）（Ｊ＝１５Ｈｚ）工程Ｂ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
プレグナ−４，９（１１），１６，２０−テトラエン １．５ｃｃのジメチルホルムアミド、０．３ｇの工程Ａ
で得た化合物、０．１ｇの炭酸カリウム及び０．１ｇの
パラホルムアルデヒドを不活性ガス雰囲気下に周囲温度
で混合し、混合物を２０時間撹拌し、次いで約６０℃に
３時間もたらす。混合物を＋１０℃に冷却し、１０ｃｃ
の水を添加し、３０分間撹拌し、次いで分離する。結晶
を塩化メチレンで溶解し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（７−３）で溶離し、０．２８ｇ
の所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨの不存在ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６７（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１５
（ｓ）；Ｈ11＝５．３４（ｍ）；Ｈ4 ＝５．４８；Ｈエ
タンジイル＝３．２０〜３．４０；Ｈ16＝６．４０
（ｍ）；Ｈ21＝５．９４及び６．４８；Ｈ芳香族＝７．
２８（ｄ）及び７．６８（ｄ）；トシルＣＨ3 ＝２．４
２（ｓ）工程Ｃ ：２０，２１−エポキシ−３，３−［（１，２−
エタンジイル）ビス（チオ）］−２０−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］プレグナ−４，９（１１），１
６−トリエン 工程Ｂに記載のようにして得た２ｇの化合物、１２ｃｃ
のジオキサン及び２ｃｃの水を周囲温度で不活性ガス雰
囲気中で混合し、３．２３ｃｃの２Ｎ苛性ソーダと０．
３９ｃｃの５０％過酸化水素をほぼ１１のｐＨで１時間
にわたり同時に導入する。全混合物を周囲温度で撹拌
し、２時間後に０．３ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ及び０．０
６ｃｃの５０％過酸化水素を添加し、７時間後に、０．
０３ｃｃの５０％過酸化水素を添加する。周囲温度で１
６時間後に、反応媒質を塩化ナトリウム飽和水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を０．５Ｍチオ硫
安ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、溶
媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し、塩化メチレン−ヘキサン混合物（８−２）で溶離
し、１．５５ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．３１（ｓ）及び０．６６（ｓ）；１９
ＣＨ3 ＝１．１２（ｓ）及び１．１３（ｓ）；ＣＨ3 −
Φ＝２．４４（ｓ）及び２．４７（ｓ）；ＣＨ2 −Ｏエ
ポキシド＝２．８５（ｄ）、２．９９（ｄ）及び３．６
８（ｄ）；チオケタール＝３．２〜３．４；Ｈ11＝５．
１９及び５．３２；Ｈ4 ＝５．４７；Ｈ16＝６．２９
（ｍ）及び６．３９（ｍ）；ΦＳｏ2 ＝７．３３（ｍ）
及び７．７３（ｍ）工程Ｄ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−ジオン ７．５ｃｃのポリエチレングリコール、１ｇの工程Ｃで
得た化合物及び０．８ｇの酢酸ナトリウムを不活性ガス
雰囲気下に混合する。混合物を４８℃の浴で２時間４５
分加熱し、０／＋５℃に冷却し、氷冷水中に注ぎ、次い
で３０分間撹拌し、分離し、結晶を水洗し、塩化メチレ
ンに溶解する。溶液を乾燥し、乾固させる。残留物を塩
化メチレンで溶解し、イソプロピルエーテルを添加し、
塩化メチレンを追い出す。冷却後、生じた結晶を分離す
る。ろ液を蒸発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグ
ラフィーし、塩化メチレンで溶離する。０．６２ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１７２℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） 酢酸エステル１７４８ｃｍ-1 共役ケトン−Ｃ＝Ｃ１５８９ｃｍ-1 Δ4 １６４４ｃｍ-1 ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１９
（ｓ）；ＯＡｃ＝２．１９（ｓ）；ＣＯ−ＣＨ2 Ｏ＝
４．９１及び５．０５（ｄ，Ｊ＝１６）；Ｈ11＝５．４
５（ｍ）；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ16＝６．７６（ｍ）工程Ｅ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 工程Ｄで得た１ｇの化合物と１２ｃｃのメタノール−水
−塩化メチレン混合物（５−１−２）を周囲温度で混合
物する。０．０４２ｇの沃素を添加し、１５分間撹拌
し、次いで０．３２ｃｃの５０％過酸化水素を３時間で
添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、次いで
６ｃｃの０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を添加する。
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発
乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で溶離し、
０．６６ｇの所期化合物を得た。これをイソプロピルエ
ーテルで結晶化する。Ｍｐ＝１２８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １７４８ｃｍ-1（酢酸エステル）、１６８４、１６６
４、１６１４及び１５９０ｃｍ-1（共役ケトン）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８９（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．３６
（ｓ）；Ｈ11＝５．５５（ｍ）；Ｈ4 ＝５．７６
（ｄ）；Ｈ21＝４．９１及び５．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）
【００２５】例４：２１−アセトキシプレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−２１−酸
メチル ６０ｃｃのジメチルホルムアミド、２５ｃｃのトルエ
ン、１０ｇのトリルスルフィン酸ナトリウム、１ｇのフ
ェノール、２ｇの炭酸ナトリウム及び０．５６ｃｃのト
リス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを
周囲温度で不活性ガス雰囲気中で混合する。混合物をト
ルエンの還流温度にもたらし、水を蒸留除去する。生じ
た混合物を９０／１００℃に冷却し、１０ｇの例１で得
た化合物を添加する。混合物を約１００℃に１０時間保
持し、２ｇのトリルスルフィン酸ナトリウムを添加し、
６時間加熱し続ける。混合物を５／１０℃に冷却し、７
ｇの燐酸モノナトリウムを含有する５００ｃｃの水−氷
混合物中にゆっくりと注ぐ。塩化メチレンで抽出し、有
機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（９０−１０）で溶離し、９．９ｇの所期化合
物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １７４３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）、１３３０、１１４８ｃｍ-1
（ＳＯ2 ）、１５９８、１４９３ｃｍ-1（芳香族）、１
６４５ｃｍ-1（Ｃ＝ＣΔ4 ）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１７
（ｓ）；Ｈ14＝１．０４及び１．４５〜２．４５
（ｍ）；Φ−ＣＨ3 ＝２．４５（ｓ）；Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −Ｓ＝３．２４〜３．４０（ｍ）；ＣＯＯＣＨ3 ＝
３．６６及び３．７２（２ｓ）；Ｈ20＝４．５３及び
４．５５（２ｓ）；Ｈ11＝５．３８（ｍ）；Ｈ4 ＝５．
５０（ｓ）；Ｈ16＝６．００及び６．１５（２ｓ）；Ｈ
3 及びＨ5 Φ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｈ2 及び
Ｈ6 ＝７．７２及び７．７７（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）工程Ｂ ：１７−［クロル−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］メチル］−３，３−［（１，２−エタンジイ
ル）ビス（チオ）］アンドロスタ−４，９（１１），１
６（１７）−トリエン １４ｃｃのジオキサンと６．４ｇの工程Ａで得た化合物
を不活性ガス雰囲気中で混合する。１３ｃｃの次亜塩素
酸ナトリウムと３．４ｇのペレット状苛性カリとの混合
物を２０／２５℃でゆっくりと添加し、全体を１時間３
０分撹拌し、次いで＋１０℃に冷却し、１．４ｇのチオ
硫酸ナトリウム（５Ｈ2 Ｏ）を１．４ｃｃの水に溶解し
てなる溶液、次いで１．４ｃｃの３２度Ｂｅ苛性ソーダ
溶液をゆっくりと添加する。温度を２０／２５℃に上昇
させ、次いで４０℃に３時間もたらす。次いで＋１０℃
に冷却した後、６０ｃｃの２Ｎ塩酸をゆっくりと添加す
る。氷浴で１時間撹拌し、生じた結晶をろ過し、水洗
し、塩化メチレンで溶解する。溶液を乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレンで溶離する。３．７５ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝約２５０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．７５及び０．８１；１９ＣＨ3 ＝１．
１９（ｓ）；ＣＨ3 −Φ＝２．４７；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｓ＝３．２〜３．４；ＳＯ2 −ＣＨ−＝５．０１及
び５．０４；Ｈ11＝５．４１；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ16＝
６．２０及び６．４１；Φ−ＳＯ2 ＝７．３６（ｄ）及
び７．８３（ｄ、解離）工程Ｃ ：２０，２１−エポキシ−３，３−［（１，２−
エタンジイル）ビス（チオ）］−２０−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］プレグナ−４，９（１１），１
６−トリエン ２．７ｃｃの塩化メチレン、０．５５ｇの工程Ｂで得た
化合物、０．２ｇのパラホルムアルデヒド、０．０３ｇ
の塩化ベンジルトリメチルアンモニウム及び２ｃｃの３
２度Ｂｅ苛性ソーダ液を不活性ガス雰囲気下に＋１０℃
で混合する。温度を２０／２５℃に上昇させながら混合
物を撹拌する。２時間３０分後に、０．０７５ｇのパラ
ホルムアルデヒドを添加し、１時間撹拌し続ける。混合
物を塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチレン
で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、
０．４６２ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −ｐｐｍ） １８ＣＨ3 ＝０．３１−０．６６；１９ＣＨ3 ＝１．１
２−１．１３；Ｈ1 ＝５．１９（ｄ）−５．３２；Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２４（ｍ−１Ｈ）−３．３
６；Ｈ4 ＝５．４７；Ｈ16＝６．３０及び６．３９；Ｃ
Ｈ2 −エポキシド＝２．８６（ｄ）−２．９９−３．６
８；Φ−ＣＨ3 ＝２．４４（ｄ）−２．４７及び７．３
３（ｄ）−７．７７（ｄ）工程Ｄ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 例３の工程Ｄ及びＥに示すようにして操作を行い、所期
化合物を得た。
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：３，３−［（１，２−エタンジイル）ビス（チ
オ）］−２０−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−２１−酸
メチル ６０ｃｃのジメチルホルムアミド、２５ｃｃのトルエ
ン、１０ｇのトリルスルフィン酸ナトリウム、１ｇのフ
ェノール、２ｇの炭酸ナトリウム及び０．５６ｃｃのト
リス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを
周囲温度で不活性ガス雰囲気中で混合する。混合物をト
ルエンの還流温度にもたらし、水を蒸留除去する。生じ
た混合物を９０／１００℃に冷却し、１０ｇの例１で得
た化合物を添加する。混合物を約１００℃に１０時間保
持し、２ｇのトリルスルフィン酸ナトリウムを添加し、
６時間加熱し続ける。混合物を５／１０℃に冷却し、７
ｇの燐酸モノナトリウムを含有する５００ｃｃの水−氷
混合物中にゆっくりと注ぐ。塩化メチレンで抽出し、有
機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をシリ
カでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（９０−１０）で溶離し、９．９ｇの所期化合
物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） １７４３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）、１３３０、１１４８ｃｍ-1
（ＳＯ2 ）、１５９８、１４９３ｃｍ-1（芳香族）、１
６４５ｃｍ-1（Ｃ＝ＣΔ4 ）の吸収ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −４００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．６５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１７
（ｓ）；Ｈ14＝１．０４及び１．４５〜２．４５
（ｍ）；Φ−ＣＨ3 ＝２．４５（ｓ）；Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −Ｓ＝３．２４〜３．４０（ｍ）；ＣＯＯＣＨ3 ＝
３．６６及び３．７２（２ｓ）；Ｈ20＝４．５３及び
４．５５（２ｓ）；Ｈ11＝５．３８（ｍ）；Ｈ4 ＝５．
５０（ｓ）；Ｈ16＝６．００及び６．１５（２ｓ）；Ｈ
3 及びＨ5 Φ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；Ｈ2 及び
Ｈ6 ＝７．７２及び７．７７（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）工程Ｂ ：１７−［クロル−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］メチル］−３，３−［（１，２−エタンジイ
ル）ビス（チオ）］アンドロスタ−４，９（１１），１
６（１７）−トリエン １４ｃｃのジオキサンと６．４ｇの工程Ａで得た化合物
を不活性ガス雰囲気中で混合する。１３ｃｃの次亜塩素
酸ナトリウムと３．４ｇのペレット状苛性カリとの混合
物を２０／２５℃でゆっくりと添加し、全体を１時間３
０分撹拌し、次いで＋１０℃に冷却し、１．４ｇのチオ
硫酸ナトリウム（５Ｈ2 Ｏ）を１．４ｃｃの水に溶解し
てなる溶液、次いで１．４ｃｃの３２度Ｂｅ苛性ソーダ
溶液をゆっくりと添加する。温度を２０／２５℃に上昇
させ、次いで４０℃に３時間もたらす。次いで＋１０℃
に冷却した後、６０ｃｃの２Ｎ塩酸をゆっくりと添加す
る。氷浴で１時間撹拌し、生じた結晶をろ過し、水洗
し、塩化メチレンで溶解する。溶液を乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし、塩
化メチレンで溶離する。３．７５ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝約２５０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．７５及び０．８１；１９ＣＨ3 ＝１．
１９（ｓ）；ＣＨ3 −Φ＝２．４７；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −Ｓ＝３．２〜３．４；ＳＯ2 −ＣＨ−＝５．０１及
び５．０４；Ｈ11＝５．４１；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ16＝
６．２０及び６．４１；Φ−ＳＯ2 ＝７．３６（ｄ）及
び７．８３（ｄ、解離）工程Ｃ ：２０，２１−エポキシ−３，３−［（１，２−
エタンジイル）ビス（チオ）］−２０−［（４−メチル
フェニル）スルホニル］プレグナ−４，９（１１），１
６−トリエン ２．７ｃｃの塩化メチレン、０．５５ｇの工程Ｂで得た
化合物、０．２ｇのパラホルムアルデヒド、０．０３ｇ
の塩化ベンジルトリメチルアンモニウム及び２ｃｃの３
２度Ｂｅ苛性ソーダ液を不活性ガス雰囲気下に＋１０℃
で混合する。温度を２０／２５℃に上昇させながら混合
物を撹拌する。２時間３０分後に、０．０７５ｇのパラ
ホルムアルデヒドを添加し、１時間撹拌し続ける。混合
物を塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチレン
で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固する。残留物をシ
リカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンで溶離し、
０．４６２ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −ｐｐｍ） １８ＣＨ3 ＝０．３１−０．６６；１９ＣＨ3 ＝１．１
２−１．１３；Ｈ1 ＝５．１９（ｄ）−５．３２；Ｓ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２４（ｍ−１Ｈ）−３．３
６；Ｈ4 ＝５．４７；Ｈ16＝６．３０及び６．３９；Ｃ
Ｈ2 −エポキシド＝２．８６（ｄ）−２．９９−３．６
８；Φ−ＣＨ3 ＝２．４４（ｄ）−２．４７及び７．３
３（ｄ）−７．７７（ｄ）工程Ｄ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 例３の工程Ｄ及びＥに示すようにして操作を行い、所期
化合物を得た。
【００２６】例５：２１−アセトキシプレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：２１−ブロム−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１６
−トリエン−２０−オン 例４の工程Ｃで得た１．５５ｇの化合物と８ｃｃの塩化
メチレンを不活性ガス雰囲気下に混合する。この混合物
に−１／＋１℃で０．９５ｇの臭化リチウム、次いで
０．１８ｃｃのメタノールを添加する。混合物を−１／
＋１℃で７時間撹拌し続け、次いで６ｃｃの水を最高２
２℃で添加する。１０分間撹拌した後、有機相をデカン
テーションし、水洗し、次いで活性炭で脱色し、乾燥す
る。このようにして、所期化合物の塩化メチレン溶液を
得、これをそのまま次の工程に使用する。溶媒を蒸発さ
せることにより得られた化合物の試料を分析のために単
離した。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．２０
（ｓ）；チオケタール＝３．２〜３．４；ＣＯ−ＣＨ2
−Ｘ＝４．１７；Ｈ11＝５．４６；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ
16＝６．８３（ｍ）工程Ｂ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−オン 工程Ａに記載のようにして得た約９．５ｃｃの２１−ブ
ロム化合物を塩化メチレンに溶解してなる溶液を蒸発せ
てその容積を半分にし、次いで４ｃｃのジメチルホルム
アミドを添加し、塩化メチレンの蒸留を続ける。次い
で、得られた懸濁液に不活性ガス雰囲気下に約２５℃で
０．８ｇの酢酸カリウム、０．０８ｃｃの酢酸及び０．
０４ｃｃの水を添加し、次いで全混合物を２５℃で１時
間撹拌し続ける。次いでこれを約６０℃に１時間加熱
し、次いで１．４ｃｃの水をゆっくりと導入する。混合
物を２０℃に冷却し、結晶を分離し、水−ジメチルホル
ムアミド混合物で洗浄し、乾燥する。１．５４ｇの所期
化合物を得た。これは例３の工程Ｄで得たものと同一で
あり、またこの例に記載のように精製することができ
る。工程Ｃ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 例３に記載のようにして操作を行い、所期化合物を得
た。
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：２１−ブロム−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１６
−トリエン−２０−オン 例４の工程Ｃで得た１．５５ｇの化合物と８ｃｃの塩化
メチレンを不活性ガス雰囲気下に混合する。この混合物
に−１／＋１℃で０．９５ｇの臭化リチウム、次いで
０．１８ｃｃのメタノールを添加する。混合物を−１／
＋１℃で７時間撹拌し続け、次いで６ｃｃの水を最高２
２℃で添加する。１０分間撹拌した後、有機相をデカン
テーションし、水洗し、次いで活性炭で脱色し、乾燥す
る。このようにして、所期化合物の塩化メチレン溶液を
得、これをそのまま次の工程に使用する。溶媒を蒸発さ
せることにより得られた化合物の試料を分析のために単
離した。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．２０
（ｓ）；チオケタール＝３．２〜３．４；ＣＯ−ＣＨ2
−Ｘ＝４．１７；Ｈ11＝５．４６；Ｈ4 ＝５．５０；Ｈ
16＝６．８３（ｍ）工程Ｂ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−オン 工程Ａに記載のようにして得た約９．５ｃｃの２１−ブ
ロム化合物を塩化メチレンに溶解してなる溶液を蒸発せ
てその容積を半分にし、次いで４ｃｃのジメチルホルム
アミドを添加し、塩化メチレンの蒸留を続ける。次い
で、得られた懸濁液に不活性ガス雰囲気下に約２５℃で
０．８ｇの酢酸カリウム、０．０８ｃｃの酢酸及び０．
０４ｃｃの水を添加し、次いで全混合物を２５℃で１時
間撹拌し続ける。次いでこれを約６０℃に１時間加熱
し、次いで１．４ｃｃの水をゆっくりと導入する。混合
物を２０℃に冷却し、結晶を分離し、水−ジメチルホル
ムアミド混合物で洗浄し、乾燥する。１．５４ｇの所期
化合物を得た。これは例３の工程Ｄで得たものと同一で
あり、またこの例に記載のように精製することができ
る。工程Ｃ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 例３に記載のようにして操作を行い、所期化合物を得
た。
【００２７】例６：２１−アセトキシプレグナ−４，９
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］−２１−ヒドロキシプレグナ−
４，９（１１），１７（２０）−トリエン １００ｃｃのトルエンと６ｇの例１で得た化合物を不活
性ガス雰囲気下に混合し、混合物を−２０℃に冷却し、
３８ｃｃの水素化ジイソブチルアルミニウムをゆっくり
と導入する。１時間撹拌し、次いで３ｃｃのメタノール
及び５０ｃｃの水をゆっくりと添加する。３０分間撹拌
し続け、次いで２Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物を
２０ｃｃのイソプロピルエーテル中でペースト状にし、
氷冷し、ろ過し、生成物を乾燥する。５．１１３ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１９８℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８８及び０．９０；１９ＣＨ3 ＝１．
１８（ｓ）；Ｈ11＝５．４０（ｍ）及び５．４９
（ｍ）；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２〜３．４；Ｈ
4 ＝５．５；ＣＨ2 ＯＨ＝４．１９（ｍ）−４．２７
（ｄｄ）及び４．４０（ｄｄ）工程Ｂ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１７
（２０）−トリエン−２１−アール １ｇの工程Ａで得た化合物、６ｃｃのジメチルスルホキ
シド及び３．３ｃｃのトリエチルアミンを不活性ガス雰
囲気下に周囲温度で混合する。１５分後に、温度を＋２
０／＋２２℃に保持しながら１．４７ｇのピリジン−Ｓ
Ｏ3 錯体をゆっくりと添加する。この温度で１６時間撹
拌し続け、反応媒質を１５ｃｃの２Ｎ塩酸と２０ｃｃの
氷冷水との混合物中に注ぎ、３０分間撹拌する。不溶性
部分を分離し、水洗し、塩化メチレンで溶解する。有機
溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（８−２）で溶離し、５ｃｃのイソプロピルエーテル
で再結晶した後、０．６２２ｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝２３０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．９９（ｓ）−１．０８（ｓ）；１９Ｃ
Ｈ3 ＝１．２０（ｓ）；Ｈ11＝５．４４（ｍ）；Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２〜３．４（ｍ）；Ｈ4 ＝５．
５２（ｓ）；ＣＨＯのＨ＝９．７３（ｓ）−９．９１
（ｓ）；Ｈ16及びその他のＨ＝１．４０〜２．９５
（ｍ）工程Ｃ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−オン １０ｃｃのジメチルスルホキシドと０．７ｇの酢酸ナト
リウムを不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を６０℃
となし、１．２ｇの工程Ｂで得た化合物をゆっくりと導
入する。混合物を７０℃で３時間撹拌し続け、冷却し、
２０ｃｃの塩化ナトリウム飽和水を添加し、全体を３０
分間撹拌し、分離する。残留物を水洗し、塩化メチレン
で溶解し、次いで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（８−２）で溶離し、０．８９ｇの所期化
合物を得た。これをイソプロピルエーテルで再結晶す
る。 Ｍｐ＝１８３℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１９
（ｓ）；Ｈ11＝５．４５（ｍ）；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｓ＝３．２〜３．４；Ｈ4 ＝５．５０（ｓ）；アセチル
ＣＨ3 ＝２．１９（ｓ）；ＣＨ2 ２１＝４．９１（ｄ，
Ｊ＝１６）−５．０６（ｄ，Ｊ＝１６）工程Ｄ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 工程Ｃで得た化合物を使用して例３の工程Ｅに示したよ
うに操作を行う。所期化合物を得た。
（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン工程Ａ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］−２１−ヒドロキシプレグナ−
４，９（１１），１７（２０）−トリエン １００ｃｃのトルエンと６ｇの例１で得た化合物を不活
性ガス雰囲気下に混合し、混合物を−２０℃に冷却し、
３８ｃｃの水素化ジイソブチルアルミニウムをゆっくり
と導入する。１時間撹拌し、次いで３ｃｃのメタノール
及び５０ｃｃの水をゆっくりと添加する。３０分間撹拌
し続け、次いで２Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出
し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物を
２０ｃｃのイソプロピルエーテル中でペースト状にし、
氷冷し、ろ過し、生成物を乾燥する。５．１１３ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１９８℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８８及び０．９０；１９ＣＨ3 ＝１．
１８（ｓ）；Ｈ11＝５．４０（ｍ）及び５．４９
（ｍ）；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２〜３．４；Ｈ
4 ＝５．５；ＣＨ2 ＯＨ＝４．１９（ｍ）−４．２７
（ｄｄ）及び４．４０（ｄｄ）工程Ｂ ：２０−クロル−３，３−［（１，２−エタンジ
イル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），１７
（２０）−トリエン−２１−アール １ｇの工程Ａで得た化合物、６ｃｃのジメチルスルホキ
シド及び３．３ｃｃのトリエチルアミンを不活性ガス雰
囲気下に周囲温度で混合する。１５分後に、温度を＋２
０／＋２２℃に保持しながら１．４７ｇのピリジン−Ｓ
Ｏ3 錯体をゆっくりと添加する。この温度で１６時間撹
拌し続け、反応媒質を１５ｃｃの２Ｎ塩酸と２０ｃｃの
氷冷水との混合物中に注ぎ、３０分間撹拌する。不溶性
部分を分離し、水洗し、塩化メチレンで溶解する。有機
溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（８−２）で溶離し、５ｃｃのイソプロピルエーテル
で再結晶した後、０．６２２ｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝２３０℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．９９（ｓ）−１．０８（ｓ）；１９Ｃ
Ｈ3 ＝１．２０（ｓ）；Ｈ11＝５．４４（ｍ）；Ｓ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −Ｓ＝３．２〜３．４（ｍ）；Ｈ4 ＝５．
５２（ｓ）；ＣＨＯのＨ＝９．７３（ｓ）−９．９１
（ｓ）；Ｈ16及びその他のＨ＝１．４０〜２．９５
（ｍ）工程Ｃ ：２１−アセトキシ−３，３−［（１，２−エタ
ンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−２０−オン １０ｃｃのジメチルスルホキシドと０．７ｇの酢酸ナト
リウムを不活性ガス雰囲気下に混合し、混合物を６０℃
となし、１．２ｇの工程Ｂで得た化合物をゆっくりと導
入する。混合物を７０℃で３時間撹拌し続け、冷却し、
２０ｃｃの塩化ナトリウム飽和水を添加し、全体を３０
分間撹拌し、分離する。残留物を水洗し、塩化メチレン
で溶解し、次いで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（８−２）で溶離し、０．８９ｇの所期化
合物を得た。これをイソプロピルエーテルで再結晶す
る。 Ｍｐ＝１８３℃。ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ3 −３００ＭＨｚ−ｐｐ
ｍ） １８ＣＨ3 ＝０．８５（ｓ）；１９ＣＨ3 ＝１．１９
（ｓ）；Ｈ11＝５．４５（ｍ）；Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｓ＝３．２〜３．４；Ｈ4 ＝５．５０（ｓ）；アセチル
ＣＨ3 ＝２．１９（ｓ）；ＣＨ2 ２１＝４．９１（ｄ，
Ｊ＝１６）−５．０６（ｄ，Ｊ＝１６）工程Ｄ ：２１−アセトキシプレグナ−４，９（１１），
１６−トリエン−３，２０−ジオン 工程Ｃで得た化合物を使用して例３の工程Ｅに示したよ
うに操作を行う。所期化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリスティアン・ディオレ フランス国パレゾー、アレ・デ・ルージュ ゴルジュ、６ (72)発明者 ミシェル・ビバ フランス国ラニイ・スュール・マルヌ、シ ュマン・ド・ロトストラード、14 (54)【発明の名称】 プレグナ−４，９（11），17（20）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの 製造法、プレグナ−４，９（11），16−トリエン−３，20−ジオン型のステロイド化合物の製造 への使用及び新規な中間体
Claims (16)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ｛ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル化残基を表
わし、Ｋは次式 【化２】 （ここで、ｎは２又は３である）のオキソ基の保護基を
表わし、波線は異性体形のいずれか一つ又はそれらの混
合物を表わす｝の化合物。 - 【請求項２】 Ｈａｌが塩素原子を表わし、Ｒが１〜３
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｋが次式 【化３】 （ここで、ｎは２又は３である）の基を表わす請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 ２０−クロル−３，３−［（１，２−エ
タンジイル）ビス（チオ）］プレグナ−４，９（１
１），１７（２０）−トリエン−２１−酸メチル。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、次式（II） 【化４】 の化合物を強酸の存在下に無水酢酸で処理し、次いで酸
加水分解剤で処理して次式(III) 【化５】 の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を式ＨＯ
−（ＣＨ2 ）n −ＯＨ、ＨＯ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ又は
ＨＳ−（ＣＨ2 ）n −ＳＨ（ここで、ｎは請求項１記載
の通りである）のジオール、チオール又はジチオールの
作用により選択的にブロックして次式（IV） 【化６】 （ここで、Ｋは請求項１記載の通りである）の化合物を
得、この化合物に式Ｈａｌ3 Ｃ−ＣＯ2 Ｒ（ここで、Ｈ
ａｌ及びＲは請求項１記載の通りである）の化合物を亜
鉛及びルイス酸の存在下に反応させて所期の式（Ｉ）の
化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
法。 - 【請求項５】 無水酢酸を式（II）の化合物に反応させ
る際に存在させる強酸がｐ−トルエンスルホン酸であ
り、酸加水分解剤がぎ酸であり、３−オキソ官能基のブ
ロック剤が触媒量の濃臭化水素酸又は塩酸の存在下に使
用されるエタンジチオールであり、ルイス酸が四塩化チ
タンであることを特徴とする請求項４記載の製造法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を次式
（Ａ） 【化７】 （ここで、Ｒ1 は１〜８個の炭素原子を含有するアシル
基を表わす）の化合物の製造に使用するにあたり、式
（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中で次式 【化８】 （ここで、Ｒa 及びＲb は、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基
又はヒドロキシル基を表わす）のフェノールで処理して
次式（Ｖ） 【化９】 （ここで、Ｋ及びＲは請求項１記載の通りであり、Ｒa
及びＲb は前記の通りである）の化合物を得、この化合
物に還元剤を作用させて次式（VI） 【化１０】 の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を脱保護
し、次いでこの化合物をエポキシ化剤で処理して対応す
る１７，２０位エポキシドを得、この化合物を酸性媒質
中で加水分解して次式(VII) 【化１１】 の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基をアシ
ル化して次式(VIII) 【化１２】 （ここで、Ｒ1 は前記の通りである）の化合物を得、こ
の化合物に１７α−ＯＲ1 基の脱離剤を作用させて所期
の式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の使用方法。 - 【請求項７】 Ｒa 及びＲb が水素原子、ヒドロキシル
基又はメチル基を表わし、アシル化剤が無水酢酸又は塩
化アセチルであることを特徴とする請求項６記載の方
法。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を請求
項６に記載のような式（Ａ）の化合物の製造に使用する
にあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基性媒質中で塩基の存
在下に式Ｒ2 −ＳＯ2 −Ｑ（ここで、Ｒ2 はメチル、フ
ェニル、トリル又はキシリル基を表わす）のスルフィン
酸アルカリにより処理して、けん化及び脱炭酸した後、
次式（IX） 【化１３】 （ここで、Ｋ及びＲ2 は前記の通りである）の化合物を
得、この化合物に塩基の存在下にホルムアルデヒドを作
用させて次式（Ｘ） 【化１４】 の化合物を得、次いでこの化合物にアルカリ性媒質中で
エポキシ化剤を作用させて次式（XI） 【化１５】 の化合物を得、この化合物のエポキシ官能基を塩基性媒
質中でＲ1 Ｏ陰イオン（ここで、Ｒ1 は請求項６記載の
通りである）の存在下に開環させて次式(XII) 【化１６】 の化合物を得、この３−オキソ官能基を保護して所期の
式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の使用方法。 - 【請求項９】 スルフィン酸アルカリがトルエンスルフ
ィン酸ナトリウムであり、エポキシドの開環が酢酸イオ
ンの存在下に行われることを特徴とする請求項８記載の
方法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を請
求項６記載のような式（Ａ）の化合物の製造に使用する
にあたり、式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下に前記のよ
うな式Ｒ2 ＳＯ2 Ｑのスルフィン酸アルカリで処理して
次式(XIII) 【化１７】 （ここで、Ｒ、Ｒ2 及びＫは上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物を塩基の存在下にハロゲン化
剤で処理し、次いでけん化し、脱炭酸して次式(XIV) 【化１８】 （ここで、Ｈａｌ1 はハロゲン原子を表わす）の化合物
を得、この化合物を塩基の存在下にホルムアルデヒドで
処理して請求項８記載に記載のような式（XI）の化合物
を得、この化合物を請求項８記載に記載のように処理し
て所望の式（Ａ）の化合物を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物の使用方法。 - 【請求項１１】 使用するスルフィン酸アルカリがトル
エンスルフィン酸ナトリウムであり、使用するハロゲン
化剤が次亜塩素酸又は次亜臭素酸ナトリウムであり、エ
ポキシドの開環が酢酸イオンの存在下に行われることを
特徴とする請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 式（XI）の化合物をハロゲン化アルカ
リで処理して次式（XV） 【化１９】 （ここで、Ｈａｌ2 は塩素、臭素又は沃素原子を表わ
し、Ｋは上で定義した通りである）の化合物を得、この
化合物にアルカリ性媒質中でアシルオキシル化剤を作用
させて請求項８記載のような式(XII) の化合物を得、次
いで合成を請求項８記載のように続けることを特徴とす
る請求項８又は１０記載の方法。 - 【請求項１３】 ハロゲン化アルカリが臭化リチウムで
あり、アシルオキシル化剤が酢酸カリウムであることを
特徴とする請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を請
求項６記載のような式（Ａ）の化合物の製造に使用する
にあたり、式（Ｉ）の化合物を還元剤で処理して次式(X
VI) 【化２０】 （ここで、Ｋ及びＨａｌは請求項１記載の通りである）
の化合物を得、この化合物に酸化剤を作用させて次式(X
VII) 【化２１】 の化合物を得、この化合物にアシルオキシル化剤を作用
させて請求項８記載のような式(XII) の化合物を得、次
いで合成を請求項８記載のように続けることを特徴とす
る式（Ｉ）の化合物の使用方法。 - 【請求項１５】 新規な工業用化合物としての次式
（Ｆ） 【化２２】 ｛ここで、Ｋは請求項１記載の通りであり、Ｌは次式 【化２３】 （ここで、Ｒa 及びＲb は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基又
はヒドロキシル基を表わす）の基を表わし、ＭはＣＨ2
ＯＨまたはＣＯ2 Ｒ基を表わし、Ｒは１〜６個の炭素原
子を含有するアルキル基、７〜１５個の炭素原子を含有
するアラルキル基又はシリル化残基を表わすか、或いは
Ｌは塩素又は臭素原子を表わし、ＭはＣＨ2 ＯＨ又はＣ
ＨＯ基を表わし、波線は異性体形のいずれか一つ又はそ
れらの混合物を意味する｝の化合物。 - 【請求項１６】 新規な工業用化合物としての次式
（Ｇ） 【化２４】 ｛ここで、Ｋは請求項１記載の通りであり、Ｃ−Ｐ基は
ＣＨ2 、Ｃ＝ＣＨ2 又は次式 【化２５】 の基を表わし及びＣ−Ｊ基はＣ−ＳＯ2 Ｒ2 基を表わす
か、或いはＣ−Ｐ基はＣ＝Ｏ基を表わし及びＣ−Ｊ基は
Ｃ−ＣＨ2 ＯＲ1 又はＣ−ＣＨ2 −Ｈａｌ2 基を表わす
か、或いはＣ−Ｐ基は次式 【化２６】 の基を表わし及びＣ−Ｊ基は次式 【化２７】 の基又はＣ−Ｈａｌ1 の基を表わし、Ｒ1 は１〜８個の
炭素原子を含有するアシル基を表わし、Ｒ2 はメチル、
フェニル、トリル又はキシリル基を表わし、Ｒは１〜６
個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の炭素
原子を含有するアラルキル基又はシリル化残基を表わ
し、Ｈａｌ1 はハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子を
表わし、Ｈａｌ2 は塩素、臭素又は沃素原子を表わし、
波線は異性体形のいずれか一つ又はそれらの混合物を意
味する｝の化合物。
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| FR919106202A FR2676740B1 (fr) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires. |
| FR91-06202 | 1991-05-23 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP4145067A Expired - Lifetime JP3037507B2 (ja) | 1991-05-23 | 1992-05-12 | プレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オンの新規なステロイド誘導体、それらの製造法、プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０−ジオン型のステロイド化合物の製造への使用及び新規な中間体 |
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| LU77457A1 (ja) * | 1977-05-31 | 1979-01-19 | ||
| US4216159A (en) * | 1978-05-25 | 1980-08-05 | The Upjohn Company | Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids |
| US4189430A (en) * | 1978-07-31 | 1980-02-19 | The Upjohn Company | Epoxide process |
| AU518814B2 (en) * | 1979-01-30 | 1981-10-22 | Otsuka Pharamaceutical Co. | Glaucoma treatment |
| GB2046755B (en) * | 1979-03-12 | 1983-01-12 | Upjohn Co | Metalating olefines |
| DE3109459A1 (de) * | 1981-03-09 | 1982-09-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden |
| US4357279A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-02 | The Upjohn Company | Preparation of corticoids from 17-keto steroids |
| EP0123735A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| EP0123736A1 (en) * | 1983-04-29 | 1984-11-07 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process |
| EP0306969B1 (en) * | 1987-09-11 | 1994-11-30 | Nippon Zeon Co., Ltd. | A process for producing an alpha-acyloxy-alpha beta-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyl-oxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound |
| JP2812397B2 (ja) * | 1988-04-08 | 1998-10-22 | ヘキスト マリオン ルーセル | ９α−ヒドロキシ−１７−メチレンステロイド，その製造方法及びコルチコステロイドの製造方法 |
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