HU212309B - Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives - Google Patents

Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU212309B
HU212309B HU9201715A HU9201715A HU212309B HU 212309 B HU212309 B HU 212309B HU 9201715 A HU9201715 A HU 9201715A HU 9201715 A HU9201715 A HU 9201715A HU 212309 B HU212309 B HU 212309B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
agent
defined above
group
Prior art date
Application number
HU9201715A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201715D0 (en
HUT63174A (en
Inventor
Francis Brion
Jean Buendia
Christian Diolez
Michel Vivat
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Priority to HU9203926A priority Critical patent/HU215852B/hu
Publication of HU9201715D0 publication Critical patent/HU9201715D0/hu
Publication of HUT63174A publication Critical patent/HUT63174A/hu
Publication of HU212309B publication Critical patent/HU212309B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C07J33/007—Cyclic thioketals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány pregna-4,9(l l),16-trién-3,20-dion típusú szteroid származékok előállítására vonatkozik, amelynek során kiindulási anyagként új pregna-4,9(ll), 17(20)-trién-3-on-származékokat alkalmazunk.
A találmány tárgya közelebbről eljárás (A) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R] jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, amelynek során kiindulási vegyületként valamely (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-15 szénatomos aralkilcsoport vagy valamely szililezett maradék,
K jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű oxo védőcsoport, n értéke 2 vagy 3, és a hullámos mólvonal a lehetséges izomer formákat és azok elegyeit jelöli.
Az (A) általános képletű vegyületek és ezek előállítása ismert. Ilyen eljárást ismertet például a HU 182 607 számú irat, ahol a 17 helyzetben 17(20)delta20-halogén-21-alcsoportot hordozó 3-keto-delta4szteroidot egy karbonsav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával kezelnek poláros szerves oldószerben, adott esetben a megfelelő anhidrid jelenlétében.
Az eljárás hátránya, hogy melléktermékként a 3keto-delta4-csoporl enol-származékai keletkeznek, amelyeket csak külön hidrolízis lépéssel lehet eltávolítani. Ez a mellékreakció jelentősen csökkenti az eljárás összkitermelését.
Egy másik eljárást ismertet az EP 123 735 számú irat, ahol a 17 helyzetű szénatom környezetében -C=C(CN)(SO2R3) képletű kiindulási anyagot alkalmaznak. Ezt egy 2 vagy 3 lépéses reakcióval alakítják át. melynek során először egy megfelelő alkilező szerrel reagáltatják, majd a keletkező, a 17 helyzetű szénatom környezetében TiC-C(R4) (CN) (SO2R3) képletű vegyületet savval hidrolizálják és a védőcsoportokat eltávolítják.
Az eljárás hátránya az igen alacsony kitermelés.
Szükség van tehát olyan eljárás kidolgozására, amely kiküszöböli az ismert eljárások hátrányát, és lehetővé teszi az (A) általános képletű vegyületek nagy kitermeléssel történő előállítását.
Azt találtuk, hogy ez a célkitűzés elérhető, ha kiindulási anyagként (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
Az R jelentésébe eső alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport. Az R jelentésébe eső aralkilcsoportra példaként említhető a benzilcsoport vagy fenetilcsoport. Az R jelentésébe eső szililezett maradékra példaként említhető a trialkil-sziIil-maradék, így a trimetil-szilil-maradék, terc-butil-dimetil-szilil-maradék, továbbá a trifenil-szilil-maradék vagy difenil-terc-butil-szilil-maradék.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Hal jelentése klóratom,
R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és K jelentése (c) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3.
Ezen belül különösen előnyös a metil-20-klór-3,3[(1,2-etán-diil)-bisz(tio)]-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién21-oát.
(I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (Π) képletű vegyületet ecetsavanhidriddel kezelünk erős sav jelenlétében, majd savas hidrolizálószerrel reagáltatjuk, a kapott (ΠΙ) képletű vegyület 3 helyzetű oxocsoportját egy HO-(CH2)n-OH általános képletű diollal,
HO-(CH2)n-SH általános képletű tiollal vagy HS-(CH2)n-SH általános képletű diollal, a képletben n értéke a fenti, szelektíven védjük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, a képletben K jelentése a fenti, egy Hal3C-CO2R általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Hal és R jelentése a fenti, cink és egy Lewis sav jelenlétében.
A (II) képletű vegyület és az ecetsavanhidrid reakciója során erős savként előnyösen alkalmazható a paratoluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, perklórsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és kénsav. Az erős savat előnyösen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk.
Az in situ előállított acetát intermedier hidrolízisét előnyösen vizes savval, így sósavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, különösen előnyösen hangyasavval végezzük.
A 3 helyzetű oxocsoport blokkolásához a vegyületet diollal, tiollal vagy ditiollal reagáltatjuk savas közegben. A reakciót előnyösen etán-ditiollal végezzük katalitikus mennyiségű koncentrált hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, vagy valamely Lewis sav, például cink-klorid, titánium-tetraklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében. A Lewis savat előnyösen éterát formájában alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyület és a trihalogénacetát reakciója során Lewis savként előnyösen alkalmazható a cink-klorid, alumínium-klorid, dietil-alumínium-klorid vagy titánium-tetraklorid,
A reakciót előnyösen valamely ciklikus éter, így tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezzük.
A találmány értelmében eljárhatunk például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet lúgos közegben egy (XVIII) általános képletű fenollal reagáltatunk, a képletben
Ra és Rb jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy hidroxilcsoport, a kapott (V) általános képletű vegyületet, a képletben K, R, Ra és Rb jelentése a fenti, redukálószerrel reagáltatjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületben, a képletben K, Rj, és Rb jelentése a fenti, a 3 helyzetű oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott vegyületet epoxidálószerrel reagáltatjuk, a 17,20 helyzetben epoxid csoportot hordozó megfelelő
HU 212 309 Β származékot savas közegben hidrolizáljuk, a kapott (VII) képletű vegyület hidroxilcsoportjait acilezzük, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületből, a képletben
R] jelentése a fenti, a 17 helyzetű alfa-OR, csoportot eltávolítjuk.
Az (I) általános képletű vegyület és a fenol reakcióját bázis jelenlétében végezzük, amely lehet például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium-, kálium-, bárium- vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát, -hidrid, -alkoholát, alkáliamid, így nátrium-, kálium- vagy lítiumamid, valamint alkillítium, előnyösen butil-lítium.
A reakciót szerves oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például keton, így aceton vagy metil-etil-keton, valamint keton és halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid vagy éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán elegye.
Az Ra és Rt, jelentésébe eső alkilcsoport lehet például etilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú propilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú butilcsoport, vagy előnyösen metilcsoport. Az alkoxicsoport lehet például etoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú propoxicsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú butoxicsoport, vagy előnyösen metoxicsoport. Ra és Rb előnyös jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport.
Redukálószerként alkalmazható például valamely hidrid, így kettős lítium-alumínium-hidrid, dietil-nátrium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát. A reakciót oldószerben, így toluolban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Redukálószerként alkalmazható továbbá alkáli-bórhidrid. így nátrium-bórhidrid, amelynek során katalizátorként kívánt esetben lítiumsót vagy lítium-bórhidridet alkalmazunk.
A ketálforma 3-oxocsoportjának védőcsoportját előnyösen savval víz jelenlétében távolítjuk el. Ditioketál esetében a védőcsoport előnyösen eltávolítható jód segítségével bázis, így alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy katalitikus mennyiségű jód segítségével oxidálószer, például hidrogén-peroxid jelenlétében, vagy metil-jodid, glioxilsav vagy fémsók, így higany vagy kadmium sók segítségével. A reakciót általában oldószerben így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, vagy alkoholok és halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid elegyében víz jelentlétében végezzük. Oxatiolán esetében a védőcsoport eltávolítása megvalósítható például higanysó, így higanyklorid segítségével ecetsav/káliumacetát puffer jelenlétében mintegy 100 ’C hőmérsékleten, vagy Raney nikkel segítségével a fenti reakciókörülmények között, valamint forró sósav/ecetsav elegy segítségével.
Epoxidálószerként alkalmazhatók különböző persavak, így metaklór-perbenzoésav, perftálsav, perwolframsav vagy hidrogén-peroxid önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében.
Epoxidálószerként alkalmazható továbbá valamely hidroperoxid, így terc-butil-hidroperoxid, katalitikus mennyiségű vanádium-acetil-acetonát jelenlétében.
A reakciót előnyösen szerves oldószerben, így toluolban, metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy etil-acetátban végezzük.
A 17,20 helyzetű epoxid hidrolízisét vizes sav segítségével végezzük. Savként előnyösen alkalmazhatók az ásványi savak, így hidrogén-klorid, kénsav vagy salétromsav. A reakciót általában pufferolt közegben végezzük.
Acilezőszerként előnyösen alkalmazható a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav vagy benzoesav anhidridje vagy kloridja valamely bázis, például amin, így trietilamin, piridin vagy dimetil-amino-piridin, acetát vagy alkáli-karbonát jelenlétében.
Acilezőszerként előnyösen alkalmazható az ecetsavanhidrid vagy az acetil-klorid.
A 17 és 21 helyzetű acilcsoportok bevitele társítható a 3 helyzetű enolforma részleges acilezésével. A
3-acilezett származék ezután megfelelő savval, így vizes hidrogén-kloridban, például metilén-kloridban könnyen hidrolizálható.
Az OR, csoport eltávolítására alkalmazható például valamely bázis, például az acilcsoportnak megfelelő sav alkálifém, alkáliföldfém vagy amin, előnyösen nátrium vagy kálium sója. A reakciót poláros oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfor-triamidban végezzük, előnyösen 90140 °C közötti hőmérsékleten.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítása során eljárhatunk úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet lúgos közegben R2-SO2-Q általános képletű alkáli-szulfináttal reagáltatunk, a képletben R2 jelentése metilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport vagy szililcsoport, a kapott vegyületet elszappanosítjuk, és dekarboxilezzük, a kapott (IX) általános képletű vegyületet, a képletben
K és R2 jelentése a fenti.
formaldehiddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben K és R2 jelentése a fenti, epoxidálószerrel reagáltatjuk lúgos közegben, a kapott (XI) általános képletű vegyület, a képletben K és R2 jelentése a fenti, epoxidcsoportját lúgos közegben RjO- ionok jelenlétében, a képletben Rí jelentése a fenti, felnyitjuk, és a kapott (XII) általános képletű vegyület 3 helyzetű oxocsoportjáról eltávolítjuk a védőcsoportot.
Az alkáli-szulfináttal végzett reakciót lúgos közegben hajtjuk végre, és így biztosítjuk az észter elszappanosításához szükséges körülményeket. Bázisként alkalmazható például alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, így nátriumvagy kálium-hidroxid. A bázist előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakciót aprotikus, poláros oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. A dekarboxilezést előnyösen 100 ’C kö3
HU 212 309 Β rüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezt a műveletet előnyösen homogén fázisban végezzük.
Alkáli-szulfinátként előnyösen alkalmazható a nátrium-toluol-szulfinát.
A formaldehides reakció során bázisként valamely gyenge bázist, így nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Alkalmazható továbbá alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid is. A kondenzációt előnyösen dimetil-formamidban, vagy dimetilszulfoxidban 60 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Epoxidálószerként előnyösen alkalmazható a hidrogén-peroxid. A reakciót általában bázis, így alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében végezzük. Epoxidálószerként alkalmazhatók továbbá persavak is, lúgos közegben, így terc-butil-hidrogén-peroxid, kívánt esetben fém, így vanádium, wolfram vagy titánium katalizátor jelenlétében, továbbá az oxon. A reakciót általában oldószerben, így dioxánban, tetrahidrofuránban vagy metanol/metilénklorid elegyben végezzük.
Az epoxidcsoport felnyitását az RtOH általános képletű sav alkálifém-, ammónium- vagy aminsójával végezzük.
Az epoxidcsoport felnyitását előnyösen valamely acetáttal. így nátrium-, kálium- vagy ammónium-acetáttal, vagy alkilaminnal vagy ecetsav/trietilamin eleggyel végezzük szerves oldószerben, így dimetilformamidban. dimetil-szulfoxidban, metil-etil-szulfonban vagy polietilén-glikolban. A reakcióelegyet kívánt esetben enyhén melegítjük.
Az epoxidcsoport felnyitása megvalósítható továbbá valamely bázikus gyanta. így acetát formában lévő gyanta segítségével is.
A 3 helyzetű oxocsoport védőcsoportját előnyösen a fent ismertetett módon távolítjuk el.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítása során eljárhatunk továbbá úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet R2-SO2-Q általános képletű alkáliszulfináttal reagáltatunk bázis jelenlétében, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben
K. R és R2 jelentése a fenti halogénezőszerrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a kapott vegyületet elszappanosítjuk, és dekarboxilezzük, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben
K és R2 jelentése a fenti
Hal | jelentése halogénatom, formaldehiddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet a fent leírt módon (A) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Alkáli-szulfinátként előnyösen alkalmazható a nátrium-tolil-szulfinát. A reakciót általában bázis jelenlétében végezzük, amely a reakciókörülmények között megvédi az észtercsoportot. Bázisként alkalmazható alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, előnyösen nátriumvagy kálium-karbonát vagy -hidroxid, valamint imidazol, morfolin, N-metil-morfolin, trietilamin, piperidin, N-metil-piperidin, pirrolidin, N-metil-pirrolidin, trikálium-foszfát, alumínium-oxid, trietil-etanolamin, piperazin. Ν,Ν-dimetil-piperazin, hexametil-diszilazán.
diaza-biciklo-oktán, dimetil-propilén-karbamid, vagy hexametilén-tetramin. A bázist előnyösen a sztöchiometrikusnál kisebb mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót általában aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dimetilacetamidban, N-metil-pirrolidonban, vagy acetonitrilben, metil-izobutil-ketonban végezzük 50-120 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIII) általános képletű vegyület halogénezését általában alkálifém-hipohalogenittel, N-halogén-szukcinimiddel vagy halogénnel végezzük. Előnyösen alkalmazható a nátrium-hipoklorit vagy hipobromit, ezért Halj előnyös jelentése klór- vagy brómatom. A reakciót bázis, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében oldószerben, például éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban vagy diklór-etánban végezzük szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A reakciót kívánt esetben fázistranszfer katalizátor, így trietil-benzil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében végezzük.
Az észter-származék elszappanosítását és dekarboxilezését előnyösen erős bázissal, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy kalcium- vagy bárium-hidroxiddal végezzük, kívánt esetben alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében. A reakcióelegyet kívánt esetben enyhén melegítjük. A köztiterméket ezután ásványi savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, vagy foszforsavval reagáltatjuk.
Megjegyezzük, hogy az elszappanosítás és a dekarboxilezés parciálisán már a halogénezés közben is lejátszódhat, ha a (XIII) általános képletű vegyület halogénezését lúgos közegben végezzük.
A (XIV) általános képletű vegyület és a formaldehid reakciója során in situ egy halohidrin-származék képződik, amely a kívánt epoxiddá alakítható. A reakciót erős bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid vagy karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát, vagy tetrametil- vagy tetraetil-ammóniumhidroxid jelenlétében szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban és fázistranszfer katalizátor jelenlétében végezzük.
A találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy a (XI) általános képletű vegyületet alkáli-halogeniddel (XV) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
K jelentése a fenti,
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, ezt acilezőszerrel lúgos közegben (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyből a fent leírt módon kapjuk a kívánt (A) általános képletű vegyületet.
Alkáli-halogenidként előnyösen alkalmazható a lítium-, nátrium- vagy kálium-klorid, -bromid vagy -jodid, ezen belül elsősorban a lítium-bromid.
HU 212 309 Β
A reakciót általában szerves oldószerben, így alkanolban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy aprótikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.
Aciloxilezőszerként előnyösen alkalmazható az R]OH általános képletű sav alkálifém-, ammóniumvagy aminsója. Ezen belül előnyösen alkalmazható a nátrium-, kálium-, ammónium- vagy alkilamin-acetát vagy ecetsav és trietilamin elegye.
A reakciót oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban, metil-etilketonban vagy metilén-kloridban végezzük. Előnyösen kálium-acetátot alkalmazunk dimetil-formamidban. A reakció megvalósítható továbbá ecetsav és víz elegyében is. Alkalmazható továbbá kálium-acetát metilénkloridban valamely fent említett fázistranszfer katalizátorjelenlétében, és vízben.
Az (A) általános képletű vegyületek előállítása során eljárhatunk továbbá úgy is, hogy egy (I) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezelünk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben K és Hal jelentése a fenti, oxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet, a képletben K és Hal jelentése a fenti, aciloxilezőszerrel reagáltatjuk, és a (XII) általános képletű vegyületet a fent leírt módon a kívánt (A) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen az (V) általános képletű vegyületek redukciójával azonos módon végezzük.
Oxidálószerként alkalmazható például piridin/SOj komplex, amikor is az oxidálást dimetil-szulfoxidban előnyösen gyenge bázis, például trietilamin, vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy dimetil-szulfoxidban foszforsav jelenlétében végezzük. Oxidálószerként alkalmazható bármely olyan ismert oxidálószer. amely az alkoholcsoportot aldehidcsoporttá oxidálja.
A (XVII) általános képletű vegyület aciloxilezését előnyösen a (XV) általános képletű vegyület aciloxilezésével azonos módon végezzük.
A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott intermedierek közül a következők újak:
(B) általános képletű vegyületek, a képletben K, Ra és Rb jelentése a fenti,
X jelentése -CH2-OH vagy -CO2R képletű csoport, ahol
R jelentése a fenti, (C) általános képletű vegyületek, a képletben K és Rí jelentése a fenti, >C=Y jelentése >CH2, >C=CH2 vagy (d) képletű csoport, (XII) általános képletű vegyületek, (D) általános képletű vegyület, a képletben
K és Rí jelentése a fenti,
Z jelentése -CO2R képletű csoport, ahol
R jelentése a fenti vagy halogénatom, (XV) általános képletű vegyületek.
(E) általános képletű vegyületek, a képletben K és Hal jelentése a fenti,
W jelentése -CH2OH vagy -CHO képletű csoport.
Az (A) általános képletű vegyületek különböző gyógyszer-kortikoidhatóanyagok, így az 1 241 109 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett gyógyszer hatóanyagok előállításához alkalmazható hasznos intermedierek.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek például a 3 023 229 számú USA-beli szabadalmi leírásból.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
/. példa
Metil-20-klór-3,3-l( 1,2-etán-diil)-bisz(tio)]-pregna-4,9( 11 ),17(20)-trién-21-oát A lépés
Androszta-4,9-dién-3,17-dion
500 g 9a-hidroxi-androszt-4-én-3,17-diont és 1 liter ecetsavanhidridet inért atmoszférában elkeverünk, majd szobahőmérsékleten 50 g para-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékleten lassan 500 ml hangyasavat adagolunk hozzá. További 16 órán keresztül kevertetjük, majd lassan 3,5 liter vízre öntjük, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Elválasztás, vizes mosás és szántás után 463,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[tt]g = +212 (c= 1% DMF).
B lépés
3,3-[( I,2-Etán-diil)-bisz( tio) ]-androszta-4,9-dién17-on g A lépés szerinti vegyületet, 30 ml metanolt és 1 ml etán-ditiolt inért atmoszférában elkeverünk. 2025 °C közötti hőmérsékleten lassan 0,1 ml 36 tömeg% koncentrációjú sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 0-5 C közötti hőmérsékletre hűtjük, 1 órán keresztül kevertetjük, majd a kristályokat elválasztjuk, metanollal, majd vízzel mossuk, és szántjuk. így 3,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 179 C.
IR (CHC13): 1733 és 1405 (17 keto), 1646 (C=C delta4) cm-1.
C lépés
Metil-20-klór-3,3-[( / ,2-etán-diil)-bisz(tio)-pregna4,9(11 ),17(20)-trién-21-oát
21,8 g cinkport adagolunk inért atmoszférában kevertetés közben 150 ml tetrahidrofuránhoz, majd -1520 ’C közötti hőmérsékleten lassan 13,7 ml titániumtetrakloridot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül -15 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 30 g
3,3-[(l,2-etán-diil)-bisz(tio)]-androszta-4,9-dién-17-on és 15 ml metil-triklór-acetát 150 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk hozzá lassan -20 ’C hőmérsékleten. Az elegyet 10 percen keresztül -20 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 20 ’C hőmérsékletre melegedni, és 1,5 óra elteltével 150 ml víz/piridin 4:1 elegyet adunk hozzá 10-15 ’C közötti hómérsékle5
HU 212 309 Β ten. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 50 ml koncentrált sósav és 150 ml jéghideg víz elegyével 10-15 ’C közötti hőmérsékleten megsavanyítjuk. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott 40 g nyersterméket metilén-kloridban oldjuk, és szilíciumdioxid/alumínium-dioxid 1:1 tömegarányú elegyével kezeljük. Szűrés után az oldószert részben eltávolítjuk, a maradékot izopropil-éterrel hígítjuk, az oldószert részben ismét eltávolítjuk, majd a maradékot lehűtjük, és a kristályokat elválasztjuk. így 35 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk két adagban izomerelegy formájában.
IR (CHClj): 1649 [C=C (4,5)], 1719-1436 (CO2CH3), 1637-1605 (2 C=C sáv) cm'.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm):
1. izomer: 18 CH3 = O,95 - 19 CH3=1,19 -CO2CH3 = 3,79 -H,,= 5,42.
2. izomer: 18 CH3=l,00 - 19 CH3=1,18
-CO2CH, = 3,81 -H,,= 5.37.
H4 = 5.49 és -CH2S- = 3,30.
2. példa
-Acetoxi-pregna-4,9( 11), 16-trién-3,20-dion A lépés
Metil-3,3-[(l ,2-etán-diil)-bisz( tio)j-20-fenoxi-pregna-4,9( 11), 17( 20)-trién-2I-oát
Inért atmoszférában elkeverünk 130 ml metil-etilketont. 13 g metil-20-klór-3,3-[(l,2-etán-diil)bisz(tio)]-pregna-4,9(l l),17(20)-trién-21-oátot, 8,12 g fenolt és 11,95 g kálium-karbonátot. Az elegyet 26 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. majd az oldószer nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A terméket metanolból átkristályosítva 6,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184 ’C. Az anyalúgot szilikagélen metilén-klorid/ciklohexán 7:3 eleggyel eluálva kromatografáljuk, és így további 3,21 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely két izomer elegye.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm):
1. izomer: 19 CH3=1,13 (s)-l 8 CH3=0,87 (s), -CH2-S = 3,2-3,4 - CO2CH3 = 3,62 (s) - H„ = 5,32 (d).
2. izomer: 19 CH, = 1,20-18 CH, = 1,10 -C02CH, = 3,66—H(] = 5,44 (d) - H4 = 5,29 (s) - H aromás = 6,88.
ő lépés
3.3-(( l,2-Etán-dül)-bisz(tio)]-21-hidroxi-20-fenoxi-pregna-4,9( 11), 17( 20)-trién ml toluolt elkeverünk inért gáz atmoszférában
8,3 g A lépés szerinti vegyülettel, az elegyet 0-5 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 5-7 ’C közötti hőmérsékleten lassan 29 ml 1,2 mól/1 koncentrációjú, toluolban felvett diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 10-15 ’C közötti hőmérsékleten lassan 1 ml metanolt, 5 ml 30 tömeg% koncentrációjú nátrium-karbonátot és 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 10 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, a szüredéket vízzel, majd 10% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket 30 ml metanolban felvesszük, jéggel lehűtjük, és elválasztjuk. így 6,67 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 228 ’C.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,85 (s) - 19
CH3=1,13 (s) - CH2-S = 3,1-3,4 - CH20M =
4,16 — H, j =5,33 -H4 = 5,47-H aromás = 6,92 (d),
6,98 (t) és 7,26 (t).
C lépés
21-Hidroxi-20-fenoxi-pregna-4,9(ll ),17(20)-trién3-on
1,349 g B lépés szerinti vegyületet szobahőmérsékleten elkeverünk 13,5 ml metanolt/metilén-klorid/víz 5:1:1 eleggyel, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 54 mg jódot adunk hozzá, majd 3 óra alatt 0,4 ml 110 térfogatnyi hidrogén-peroxidot adunk hozzá, és további 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután 0,2n nátrium-tioszulfáttal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 6:4 eleggyel eluálva 1,005 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 149 ’C.
IR (CHC13): 1662, 1613 és 866 (delta4-3-on); 15961491 (fenil-O); 3609 (szabad OH); 1596+váll
1591-nél cm-1 (fenil-O-C=C).
D lépés
Pregna-4,9( 11 pdién-17a,21 -diol-3,20-dion
1,5 g C lépés szerinti vegyületek inért gázatmoszférában elkeverünk 15 ml toluollal, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 13,8 mg vanádiumacetil-acetonátot. 5 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt 0,5 ml 70 tömeg%-os terc-butil-hidroperoxidot adunk az elegyhez, 15 percen keresztül 5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 0,1 ml terc-butil-hidroperoxidot adunk hozzá, 2 óra 15 percen keresztül kevertetjük, majd 2 ml 0,5 mól/1 nátrium-tioszulfát oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, 6 ml 2n sósavat adunk hozzá, és 3 órán keresztül tovább kevertetjük. Ezután 10 tömeg% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etanol/metilén-klorid elegyben visszafolyatás közben felvesszük, a metilén-kloridot eltávolítjuk, a maradékot jéggel lehűtjük, és elválasztjuk. így 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, amit metilén-klorid/metanol eleggyel kezelünk. így 1,015 g tiszta vegyületet kapunk. Olvadáspont: 264 ’C felett.
NMR (CDCl,+deuterizált piridin—300 MHz ppm): 18
CH, = 0,62 (s) - 19 CH, = 1,33 (s) - CO-CH2-OH = 4,35 (d) és 4,79 (d) - H,, = 5,5 (d) - H4 = 5,46 (s)
- további protonok = 5,71.
HU 212 309 Β
E lépés
7ά,21 -Diacetoxi-pregna-4,9( 11 )-dién-3,20-dion 4 g D lépés szerinti vegyületet, 0,15 g dimetil-amino-piridint, 16 ml toluolt és 5,9 g ecetsavanhidridet inért gázatmoszférában elkeverünk. Az elegyet 20 órán keresztül refluxáljuk, majd lehűtjük, 1 ml vizet adunk hozzá, és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, és 1,2 ml 36 tömeg% koncentrációjú sósavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 4,9 g nyers terméket kapunk, amit 40 ml metilén-kloridban alumínium-oxid jelenlétében oldunk. 10 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük, mintegy 1 térfogatrész metanollal hígítjuk, és az oldatot a kristályosodás megkezdéséig bepároljuk. A kristályokat lehűtjük, elválasztjuk, metanollal mossuk, és szárítjuk. így 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (CHC13): OH nem mutatható ki, 1735 (-0AC),
1665 és 1614 cm-1 (delta4-3-on).
F lépés
21-Acetoxi-pregna-4,9( 11 ),16-trién-3,20-dion 180 ml dimetil-formamidot inért gázatmoszférában elkeverünk 3 g kálium-acetáttal, és az elegyet forráspontra melegítjük. 60 ml dimetil-formamidot lassan ledesztillálunk, a kapott elegyet 115 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 30 g E lépés szerinti vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül 115 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószer egy részét ledesztilláljuk, a maradékot mintegy 40 ’C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 200 ml vízzel hígítjuk. További 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a képződött kristályokat elválasztjuk, és szárítjuk. Ezeket 50 ml metanolban felvesszük, 45 ’C hőmérsékletre melegítjük. majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályokat elválasztjuk, és szárítjuk. így 16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]§ = +166°±2,5° (c = l%,DMF).
3. példa
21-Acetoxi-pregna-4,9( 11 ),16-trién-3,20-dion A lépés
3,3-[(l,2-Elán-diil)-bisz(tio)}-17-[l(4-metil-fenil)szulfonil j-metil ]-androszta-4,9( 11 )-16-trién ml dimetil-formamidot, 200 mg fenolt, 300 mg kálium-karbonátot, 2 g nátrium-tolil-szulfinátot és 2 g 1. példa szerinti vegyületet inért gázatmoszférában szobahőmérsékleten elkeverünk. Az elegyet 22 órán keresztül 105 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,7 g kálium-karbonátot és 1,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml 2n nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, és 4 órán keresztül hűtjük, és lassan 60 ml 2n sósavra öntjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd a terméket elválasztjuk. Ezt metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluáljuk. Metanolból átkristályosítva 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 198 ’C.
IR (CHC13), 1643 (delta4), 1598, 1494, 1317, 1303 és
1150 cm-1 (tozil).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,63 (s) - 19
CH3 = 1,16 (s) - H,, = 5,37-H4 = 5,49 - H16 = 5,77
- H etándiil = 3,20-3,40 (m) - H aromás = 7,33 (d),
7,75 (d) (J = 8 Hz) - tozil CH, = 2,45 (s) - H^ =
1,01, 1,44 és 1,77-2,42 (m), 3,76 (d) és 3,82 (d) (J= 15 Hz).
B lépés
3,3-[( 1,2-Etándiil)-bisz(tio)]-20-[(4-metil-fenil)szulfonil }-pregna-4,9(11),16,20-tetraén
1.5 ml dimetil-formamidot, 0,3 g A lépés szerinti vegyületet, 0,1 g kálium-karbonátot és 0,1 g paraformaldehidet szobahőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, és 20 órán keresztül kevertetjük. Ezután 60 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, 30 percen keresztül kevertetjük, majd elválasztjuk. A kristályokat metilén-kloridban felvesszük, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 7:3 eleggyel eluálva 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (CHC13): OH nem mutatható ki.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 13 CH3 = 0,67 (s) - 19
CH3= 1,15 (s) - H,, =5,34 (m) - H4 = 5,48 - H etándiil = 3,20-3,40 - H16 = 6,40 (m) - H21 = 5,94 és 6,48 - H aromás = 7,28 és 7,68 (d) - tozil CH3 = 2,42 (s).
C lépés
20- 21-Epoxi-3,3-1(1,2-etándiil)-bisz(tio)]-20-[(4metil-fenil)-szulfonil]-pregna-4,9( 11 )J6-trién g B lépés szerinti vegyületet, 12 ml dioxánt és 2 ml vizet szobahőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk, majd egyidejűleg 1 óra alatt, mintegy pH = 11 értéken 3,23 ml 2n nátrium-hidroxid oldatot és 0,39 ml 50 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 óra elteltével 0,3 ml 2n nátrium-hidroxid oldatot, és 0,06 ml 50 tömeg%-os hidrogén-peroxidot, további 7 óra elteltével 0,03 ml 50 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. 16 óra elteltével a reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatra öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot 0,5 mól/1 nátrium-tioszulfát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/hexán 8:2 eleggyel eluálva 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,31 (s) és
0,66 (s) - 19 CH3= 1,12 (s) és 1,13 (s) - CH3 fenil = 2,44 (s) és 2,47 (s) - CH2-0 epoxid = 2,85 (d), 2,99 (d) és 3,68 (d) - tioketál = 3,2-3,4 - Hn = 5,19 és 5,32 - H4 = 5,47 - H)6 = 6,29 (m) és 6,39 (m) - fenil SO2 = 7,33 (m) és 7,73 (m).
D lépés
21- Acetoxi-3,3-[(l, 2-etándiil )-bisz( tio) ]pregna4,9( 11 )-16-trién-20-on
7.5 ml polietilén-glikolt, 1 g C lépés szerinti vegyületet és 0,8 g nátrium-acetálot inért gázatmoszférában
HU 212 309 Β elkeverünk. Az elegyet 2 óra 45 percen keresztül vízfürdőn 48 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0-5 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, jéghideg vízre öntjük, 30 percen keresztül kevertetjük, elválasztjuk, a kristályokat vízzel mossuk, és metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, izopropil-éterrel hígítjuk, és a metilén-kloridot eltávolítjuk. Lehűtés után a kapott kristályokat szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-kloriddal eluáljuk. így 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 172 ’C.
IR (CHC13): acetát 1748 cm1, konjugált keton -C=C
1589 cm1, delta4 1644 cnr’-nél.
NMR (CDC1,, 300 MHz, ppm), 18 Me = 0,85 (s) - 19 Me= 1,19 (s) -OAC = 2,19 (s) -CO-CH2O = 4,91, 5,05 (d, J = 16) - H,, = 5,45 (m) - H4 = 5,50 - H16 = 6,76 (m).
E lépés
21-A cetoxi-pregna-4,9(11 )-16-trién-3,10-dion 1 g D lépés szerinti vegyületet és 12 ml metanol/víz/metilén-klorid 5:1:2 elegyet szobahőmérsékleten elkeverünk. Hozzáadunk 0,042 g jódot, és 15 percen keresztül kevertetjük, majd 0,32 ml 50 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adagolunk hozzá 3 óra alatt. A kapott elegyet 16 órán keresztül kevertetjük, majd 6 ml 0.2n nátrium-tioszulfát oldatot adunk hozzá. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet izopropil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 128 ’C.
IR (CHC1?): 1748 (acetát), 1684, 1664, 1614 és
1590 cm’1 (konjugált keton).
NMR (CDClj, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,89 (s) - 19 CH,= 1.36 (s) - H,, = 5,5 (m) - H4 = 5,76 (d) H2I =4,91 és 5,06 (d, J = 16 Hz).
4. példa
21-Acetoxi-pregna-4,9( 11 ),16-trién-3,20-dion A lépés
Meti 1-3,3-[(1,2-etándiil)-bisz(tio) ]-20-l (4-metil-fenil)-szulfonil]-pregna-4,9(l 1 )16-trién-21-oát 60 ml dimetil-formamidot, 25 ml toluolt, 10 g nátrium-tolil-szulfinátot, 1 g fenolt, 2 g nátrium-karbonátot és 0,56 ml trísz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amint szobahőmérsékleten inért gázatmoszférában elkeverünk. Az elegyet a toluol forráspontjáig melegítjük, és a vizet ledesztilláljuk. A kapott elegyet 90-100 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 10 g 1. példa szerinti vegyülettel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 2 g nátrium-tolil-szulfinátot adunk hozzá, és további 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet 5-10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és lassan 500 ml jeges vízre öntjük, amely 7 g nátrium-foszfátot tartalmaz. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen cíklohexán/etilacetát 90:10 eleggyel eluálva 9,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR(CHC13): 1743 cm1 (C=O), 1330, 1148 cm1 (SO2), 1598, 1493 cm1 (aromás, 1645 cm1 (C=C-delta4).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 18CH3 = 0,65 (s)- 19
CH3=1,17 (s) - H14=l,04 és 1,45-2,45 (m) fenil-CH3 = 1,45 (s) -S-CH2-CH2-S = 3,24-3,40 (m) - COOCH3 = 3,66 és 3,72 (2s) - H20 = 4,53 és 4,55 (2s) - H,, = 5,38 (m) - H4 = 5,50 (s) - H,6 = 6,00 és 6,15 (2s) - H3 és H, fenil =7,33 (d, J = 8 Hz) - H2 és H6 = 7,72 és 7,77 (2d, J = 8 Hz).
B lépés
17-[Klór-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-metil}-3,3[(l,2-etándiil)-bisz(tio)]-androszta-4,9(ll),16(17)trién ml dioxánt és 6,4 g A lépés szerinti vegyületet inért gázatmoszférában elkeverünk. 20-25 ’C hőmérsékleten 13 ml nátrium-hipoklorit és 3,4 g kálium-karbonát szemcse keverékét adagoljuk lassan hozzá, és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül kevertetjük, majd 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 1,4 g nátrium-tioszulfát 5H2O 1,4 ml vízben felvett oldatát, majd 1,4 ml 25,5 tömeg% koncentrációjú nátrium-hidroxidot adagolunk lassan hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 20-25 ’C hőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül 40 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és lassan 60 ml 2n sósavat adunk hozzá. Jeges fürdőn 1 órán keresztül kevertetjük, a képződött kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen metilén-kloriddal eluálva 3,73 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: mintegy 250 ’C.
(CDC1,, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,75 és 0,81 - 19
CH3 = 1,19 (s) - CH3-fenil = 2,47 - S-CH2-CH2-S = 3,2-3,4-SO2-CH-= 5,01 és 5,04 - H,, = 5,41 H4 = 5,50 - H|6 = 6,20 és 6,41 - -fenil-SO2 = 7,36 (d), 7,83 (d).
C lépés
20,21 -Epoxi-3,3-{(l, 2-etándiil)-bisz(tio)]-20-[(4metil-fenil)-szulfonil ]-pregna-4,9( 11), 16-trién
2,7 ml metilén-kloridot, 0,55 g B lépés szerinti vegyületet, 0,2 g paraformaldehidet, 0,03 g benzil-trietilammónium-kloridot és 2 ml 25,5 tömeg% koncentrációjú nátrium-hidroxidot inért gázatmoszférában 10 'C hőmérsékleten elkeverünk. A reakcióelegyet kevertetés közben hagyjuk 20-25 ’C hőmérsékletre melegedni, majd 2,5 óra elteltével 0,075 g paraformaldehidet adunk hozzá, és további 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet telített nátrium-klorid oldatra öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénkloriddal eluálva 0,462 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDC13, ppm): 18 CH3 = 0,31-0,66 - 19 CH3 =
1,12-1,13 -H„ = 5,19 (d), 5,32 - S-CH2CH2-S =
3,24 (m-1 H), 3,36 - H4 = 5,47 - H16 = 6,30 és 6,39
HU 212 309 Β
- CH2 epoxid = 2,86 (d), 299 (d), 3,68 - fenil-CH3 = 2.44 (d). 2,47 és 7,33 (d), 7,73 (d).
D lépés
-Acetoxi-pregna-4,9( 11 ),16-trién-3,20-dion
A cím szerinti vegyületet a 3. példa D és E lépésében megadott módon állítjuk elő.
5. példa
21-Acetoxi-pregna-4,9( ll ),16-trién-3,20-dion
A lépés
2]-Bróm-3,3-[( J,2-etándiil)-bisz(tio)]-pregna4,9( 11 )16-trién-20-on
1,55 g 4. példa C lépése szerinti vegyületet és 8 ml metilén-kloridot inért gázatmoszférában elkeverünk. Az elegyet -1 ’C és +1 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,95 g lítium-bromidot, majd 0,18 ml metanolt, és 7 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután legfeljebb 22 ’C hőmérsékleten 6 ml vizet adunk hozzá, 10 percen keresztül kevertetjük, a szerves fázist leöntjük, és vízzel mossuk, majd aktív szénnel elszíntelenítjük, és szárítjuk. így a cím szerinti vegyület metilén-kloridos oldatát kapjuk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható.
A tennék egy részletét analízis céljából az oldószer eltávolításával izoláljuk.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH, = 0,85 (s) - 19
CH, = 1.20 (s) - tioketál = 6,83 (m).
B lépés
-Acetoxi-3,3-[( l,2-etándiil)-bisz(tio)]-pregna4,9í 11 )16-trién-20-on
Mintegy 9,5 ml A lépés szerinti 21-bróm-származékot metilén-kloridos oldat formájában fele térfogatra bepárolunk, majd 4 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és a metilén-klorid maradékát ledesztilláljuk. Ezután 0,8 g kálium-acetátot, 0,08 ml ecetsavat és 0.04 ml vizet adunk a kapott szuszpenzióhoz inért gázatmoszféra alatt, és mintegy 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lassan 1,4 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 20 ’C hőmérsékletre hűtjük, a kristályokat elválasztjuk, víz/dimetil-formamid eleggyel mossuk, és szárítjuk. így 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 3. példa D lépése szerinti vegyülettel, és az ott leírt módon tisztítható.
C lépés
21-Acetoxi-pregna-4,9( 11 )16-trién-3,20-dion
A cím szerinti vegyületet a 3. példa E lépésével azonos módon állítjuk elő.
6. példa
21-Acetoxi-pregna-4,9(U),16-trién-3,20-dion
A lépés
20-Klór-3,3-l(l,2-etándiili-bisz(tio)]-21-hidroxipregna-4,9( 11 ),17(20)-trién
100 ml toluolt és 6 g 1. példa szerinti vegyületet inért gázatmoszférában elkeverünk, az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és lassan 38 ml diizobutil-alumíniumhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 3 ml metanolt és 50 ml vizet adagolunk lassan hozzá. További 30 percen keresztül kevertetjük, majd 2n sósavval hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml izopropil-éterben felvesszük, jéggel lehűtjük, szűrjük, és a terméket szárítjuk. így 5,113 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 198 ’C.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,88 és 0,90
- 19 CH3-1,18 (s) - Η,, =5,40 (m) és 5,49 (m) -S-CH2-CH2-S = 3,2-3,4 - H4 = CH2OH - 4,19 (m) - 4,27 (dd) és 4,40 (dd).
B lépés
20- Klór-3,3-[( 1,2-etándiil )-bisz( tio)]-pregna4,9(11),17(20)-trién-21-al g A lépés szerinti vegyületet, 6 ml dimetil-szulfoxidot, és 3,3 ml trietilamint szobahőmérsékleten, inért gázatmoszférában elkeverünk. 15 perc után 20-22 ’C közötti hőmérsékleten lassan 1,47 g piridin/SO3 komplexet adunk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 15 ml 2n sósav és 20 ml jéghideg víz elegyére öntjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldhatatlan részeket eltávolítjuk, vízzel mossuk, és metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot szárítjuk. és az oldószert eltávolítjuk. Amaradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluáljuk, és 5 ml izopropil-éterből átkristályosítjuk. így 0,622 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230 ’C.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,99 (s),
1,08 (s) - 19 CH,= 1,20 (s) - H„ = 5,44 (m) -S-CH2-CH2-S = 3,2-3,4 (m) - H4 = 5,52 (s) -CHQ = 9,73 (s), 9,91 (s) - H)6 és a többi proton =
1,40-2,95 (m).
C lépés
21- Acetoxi-3,3-[( 1,2-etándiil)-bisz( tio) ]-pregna4,9(11 ),16-trién-20-on ml dimetil-szulfoxidot és 0,7 g nátrium-acetátot inért gázatmoszférában elkeverünk, az elegyet 60 ’C hőmérsékletre melegítjük, és lassan 1,2 g B lépés szerinti vegyületet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, 20 ml telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután elválasztjuk, a maradékot vízzel mossuk, és metilén-kloridban felvesszük. Szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluáljuk. így 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely izopropiléterből átkristályosítható. Olvadáspont: 183 ’C.
NMR (CDC13, 300 MHz, ppm): 18 CH3 = 0,85 (s) - 19
CH3 = 1,19 (s) - Hj, = 5,45 (d) - -S-CH2 -CH2-S = 3,2-3,4 - H4 = 5,50 (s) - -acetil CH3 = 2,19 (s) CH221 = 4,91 (d, J = 16), 5,06 (d, J = 16).
D lépés
-Acetoxi-pregna-4,9( 11), 16-trién-3,20-dion
A cím szerinti vegyületet a C lépés szerinti vegyületből a 3. példa E lépése szerint állítjuk elő.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (A) általános képletű pregna-4,9(l 1),16trién-3,20-dion-származékok előállítására, a képletben R, jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben
    Hal jelentése klór- vagy brómatom,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-15 szénatomos aralkilcsoport vagy valamely szililezett maradék,
    K jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű oxo védőcsoport, n értéke 2 vagy 3, és a hullámos mólvonal a lehetséges izomer formákat és azok elegyeit jelöli,
    a) lúgos közegben (XVIII) általános képletű fenollal reagáltatunk, a képletben
    Ra és Rb jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, a kapott (V) általános képletű vegyületet. a képletben K, R, Ra és Rb jelentése a fenti, redukálószerrel reagáltatjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyületben, a képletben K, Ra és Rb jelentése a fenti, a 3 helyzetű oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott vegyületet epoxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott 17,20 helyzetben epoxid csoportot tartalmazó megfelelő származékot savas közegben hidrolizáljuk, a kapott (VII) képletű vegyület hidroxilcsoportjait acilezzük. és a kapott (VIII) általános képletű vegyületről. a képletben
    Rí jelentése a fenti.
    a 17 helyzetű alfa-OR) csoportot eltávolítjuk, vagy
    b) lúgos közegben egy R2-SO2-Q általános képletű szulfináttal reagáltatunk, a képletben
    R2 jelentése metilcsoport. fenilcsoport, tolilcsoport vagy szililcsoport, Q jelentése alkálifém a kapott vegyületet elszappanosítjuk. és dekarboxilezzük, a kapott (IX) általános képletű vegyületet, a képletben K és R2 jelentése a fenti, formaldehiddel reagáltatjuk, a kapott (X) általános képletű vegyületet, a képletben K és R2 jelentése a fenti, epoxidálószerrel lúgos közegben reagáltatjuk, és bl) a kapott (XI) általános képletű vegyület, a képletben
    K és R2 jelentése a fenti, epoxidcsoportját lúgos közegben R,0 ionok jelenlétében, a képletben Rj jelentése a fenti, felnyitjuk, vagy b2) a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy alkáli-halogeniddel reagáltatjuk, és a kapott (XV) általános képletű vegyületet, a képletben
    K jelentése a fenti,
    Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, RiO-csoport bevitelére alkalmas aciloxilezőszerrel reagáltatjuk lúgos közegben, és a (bl) vagy (b2) szerint kapott (XII) általános képletű vegyületből, a képletben
    K és Rj jelentése a fenti, a 3 helyzetű oxocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy
    c) egy R2-SO2-Q általános képletű szulfináttal reagáltatunk, a képletben
    R2 és Q jelentése a fenti, bázis jelenlétében, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, a képletben K, R és R2 jelentése a fenti, halogénezőszerrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, a kapott vegyületet elszappanosítjuk, és dekarboxilezzük, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet, a képletben K, R2 jelentése halogénatom, formaldehiddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet a fent leírt módon átalakítjuk, vagy
    d) redukálószerrel kezelünk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet, a képletben
    K és Hal jelentése a fenti.
    oxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet, a képletben
    K és Hal jelentése a fenti. R,O-csoport bevitelére alkalmas aciloxilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (XII) általános képletű vegyületet a fent leírt módon átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    - olyan (XVIII) általános képletű fenolt alkalmazunk. amelynek képletében Ra és Rt, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport,
    - acilezőszerként ecetsavanhidridet vagy acetilkloridot alkalmazunk,
    - szulfinátként nátrium-toluol-szulfinátot alkalmazunk,
    - az epoxid csoport felnyitását acetát ionok jelenlétében végezzük,
    - alkáli-halogenidként lítium-bromidot alkalmazunk,
    - aciloxilezőszerként kálium-acetátot alkalmazunk,
    - halogénezőszerként nátrium-hipokloritot vagy hipobromidot alkalmazunk.
HU9201715A 1991-05-23 1992-05-22 Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives HU212309B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203926A HU215852B (en) 1991-05-23 1992-05-22 Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR919106202A FR2676740B1 (fr) 1991-05-23 1991-05-23 Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201715D0 HU9201715D0 (en) 1992-08-28
HUT63174A HUT63174A (en) 1993-07-28
HU212309B true HU212309B (en) 1996-05-28

Family

ID=9413039

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203926A HU9203926D0 (en) 1991-05-23 1992-05-22 Method for producing new pregna-4,5(11), 17(20)-triene-3-one derivatives
HU9201715A HU212309B (en) 1991-05-23 1992-05-22 Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203926A HU9203926D0 (en) 1991-05-23 1992-05-22 Method for producing new pregna-4,5(11), 17(20)-triene-3-one derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (7) US5187273A (hu)
EP (1) EP0515264B1 (hu)
JP (1) JP3037507B2 (hu)
KR (1) KR100203323B1 (hu)
CN (2) CN1034867C (hu)
AT (1) ATE142638T1 (hu)
CA (1) CA2069248C (hu)
DE (1) DE69213554T2 (hu)
DK (1) DK0515264T3 (hu)
ES (1) ES2091420T3 (hu)
FR (1) FR2676740B1 (hu)
GR (1) GR3021335T3 (hu)
HU (2) HU9203926D0 (hu)
IE (1) IE76920B1 (hu)
MX (1) MX9202434A (hu)
TW (1) TW228003B (hu)
UA (1) UA29395C2 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4018168A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Schering Ag Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen
FR2700339B1 (fr) * 1993-01-14 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés 17,20-époxydes du pregnane, leur préparation, leur application à la préparation de dérivés cortisoniques et intermédiaires.
FR2719588B1 (fr) * 1994-05-03 1996-06-07 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de la substance "S" et nouveaux intermédiaires.
CN100387611C (zh) * 2006-02-23 2008-05-14 中国科学院上海有机化学研究所 一类16α-溴代甾体化合物及其合成方法
CN100398553C (zh) * 2006-07-24 2008-07-02 汪家振 游离甲地孕酮的化学合成方法
CN101250211B (zh) * 2008-04-02 2010-12-22 中国科学院上海有机化学研究所 一类孕甾-16-烯-20s-乙酸酯化合物及其合成方法
CN104328159A (zh) * 2014-10-21 2015-02-04 江西赣亮医药原料有限公司 一种1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮的制备方法
CN106946964A (zh) * 2017-05-04 2017-07-14 山东赛托生物科技股份有限公司 一种含有双键的甾核衍生物的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744109A (en) * 1955-01-13 1956-05-01 Searle & Co 3-ethylene mercaptoles of 21-hydroxy-4-pregnene-3, 20-dione, its 17-hydroxy derivative and esters thereof
US2744108A (en) * 1955-01-13 1956-05-01 Searle & Co 3-ethylene mercaptoles of 11-oxygenated derivatives of 17, 21-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones
FR1241109A (fr) 1955-06-30 1960-09-16 American Cyanamid Co Procédé de préparation de nouveaux composés de stéroïdes, notamment les 9alphahalogéno-16alpha-hydroxy-hydrocortisones et esters de celles-ci, et les oxydes 9bêta, 11 bêta de delta-prégnènes
US3023229A (en) 1958-09-08 1962-02-27 Searle & Co Microbiological aromatization of steroids
US3493563A (en) * 1968-02-23 1970-02-03 Squibb & Sons Inc Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds
US3707537A (en) * 1969-01-08 1972-12-26 Hoffmann La Roche 4-chloro-4,6-diene-6-halo or lower alkyl steroids
HU162303B (hu) * 1970-09-30 1973-01-29
LU77457A1 (hu) * 1977-05-31 1979-01-19
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4189430A (en) * 1978-07-31 1980-02-19 The Upjohn Company Epoxide process
AU518814B2 (en) * 1979-01-30 1981-10-22 Otsuka Pharamaceutical Co. Glaucoma treatment
GB2046755B (en) * 1979-03-12 1983-01-12 Upjohn Co Metalating olefines
DE3109459A1 (de) * 1981-03-09 1982-09-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
EP0123736A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and new intermediate compounds formed in this process
EP0123735A1 (en) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. New process for the preparation of 20-keto-delta-16-steroids and new intermediate compounds formed in this process
EP0306969B1 (en) * 1987-09-11 1994-11-30 Nippon Zeon Co., Ltd. A process for producing an alpha-acyloxy-alpha beta-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyl-oxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
HU208437B (en) * 1988-04-08 1993-10-28 Roussel Uclaf Process for producing 9-alpha-hydroxy- -17-methylene-steroides for synthetizing corticosteroides

Also Published As

Publication number Publication date
CA2069248C (fr) 2004-07-13
DE69213554T2 (de) 1997-03-06
CA2069248A1 (fr) 1992-11-24
US5760256A (en) 1998-06-02
IE76920B1 (en) 1997-11-05
DE69213554D1 (de) 1996-10-17
HU9201715D0 (en) 1992-08-28
FR2676740A1 (fr) 1992-11-27
FR2676740B1 (fr) 1993-11-05
MX9202434A (es) 1992-11-01
JP3037507B2 (ja) 2000-04-24
HU9203926D0 (en) 1993-03-29
KR920021577A (ko) 1992-12-18
EP0515264A2 (fr) 1992-11-25
DK0515264T3 (da) 1996-10-07
EP0515264A3 (en) 1993-01-13
IE921669A1 (en) 1992-12-02
EP0515264B1 (fr) 1996-09-11
ES2091420T3 (es) 1996-11-01
US5187273A (en) 1993-02-16
CN1043426C (zh) 1999-05-19
CN1066852A (zh) 1992-12-09
JPH05178886A (ja) 1993-07-20
HUT63174A (en) 1993-07-28
US5502223A (en) 1996-03-26
US5294704A (en) 1994-03-15
US5756722A (en) 1998-05-26
US5594127A (en) 1997-01-14
US5401864A (en) 1995-03-28
CN1140177A (zh) 1997-01-15
TW228003B (hu) 1994-08-11
ATE142638T1 (de) 1996-09-15
CN1034867C (zh) 1997-05-14
KR100203323B1 (ko) 1999-06-15
UA29395C2 (uk) 2000-11-15
GR3021335T3 (en) 1997-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212309B (en) Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives
US4650610A (en) Androstane carbothioic acids
US5795982A (en) Intermediates for 16β-methyl steroids
KR100312268B1 (ko) 프레그난의신규17,20-에폭시드유도체,그의제조방법,코르티손유도체의제조에있어서의그의용도및중간체
US5502182A (en) Process for the preparation of hydrocortisone
HU221970B1 (hu) 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra
HU215852B (en) Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives
US4847014A (en) Novel steroids
HU221320B1 (en) New method for preparing 16-alpha-methylated steroids
HU226413B1 (en) Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them
HU215270B (hu) Eljárás 20-oxo-17alfa,21-dihidroxi-szteroidok előállítására
US5945530A (en) 17,20-epoxy steroid intermediates
US4927921A (en) Novel 23-keto-steroids
Brion et al. Δ 4, 9 (11), 17 (20)-pregnatriene-3-ones
FR2677029A1 (fr) Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
HU217626B (hu) 17,20-Epoxi-20-szubsztituált pregnánszármazékok és eljárás előállításukra

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR