CN109517019A - 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用方法 - Google Patents

一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用3β‑乙酰氧基雄甾‑5‑烯‑17‑酮制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮加成反应过程中的固体废弃物3β‑乙酰氧基‑6α‑氯‑5β‑羟基雄甾‑17‑酮为原料，经消除环合、加成开环两步反应制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮的方法。本发明的方法可以使得3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮制备过程中的副产物有效回收再利用，环境友好，降低生产成本。本发明制备3β‑乙酰氧基‑5α‑氯‑6β‑羟基雄甾‑17‑酮的方法操作简单方便，反应条件温和，收率高。

Description

一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用 方法
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用。具体涉及一种利用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮过程中产生的副产物3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮为原料制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的方法。
背景技术
化合物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮是制备系列19-去甲甾体药物如特拉司酮、诺孕美特、炔诺酮系列药物、米非司酮等，以及雌激素药物如雌酚酮、雌二醇、雌三醇等的重要中间体。
长期以来，3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮广泛采用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮为原料、低温条件下在Ca(OCl)2/乙醚/醋酸反应体系或三氯异氰尿酸/丙酮体系中的反应方法制备(文献如①J.Chem.Soc.(Japan),1943,64,981；②Experientia 1962,18,464-6；③J.Org.Chem.,1963,28,1573-1575；④CN 101851262；⑤CN102443038等)，反应如式(a)所示：
而3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在上述条件下的加成反应，除了生成主产物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮之外，同时会生成副产物，形成固体废弃物污染环境。
发明内容
本发明人发现，3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的过程中，3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮是主要副产物之一。本发明要解决的技术问题是提供副产物3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮的再利用方法。本发明通过以下技术方案解决副产物3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮再利用制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的问题。
本发明提出的副产物3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮再利用制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的方法，以从3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应固体废弃物中获得的3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮为原料，经消除环合、加成开环两步反应，即可制得3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮。
本发明上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：
本发明方法包括如下步骤：
(1)消除环合反应：在有机溶剂中，原料3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮、碱在加热条件下进行消除环合反应，得3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮；反应过程如反应式(1)为：
(2)加成开环反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮溶于二氯甲烷中，加入氯醇化试剂，低温条件下进行加成开环反应，得目的产物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮；反应过程如反应式(2)所示：
步骤(1)中，所述碱为无机碱，为碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾；优选地，为碳酸钾。
步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、醋酸乙酯等中的一种或几种；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(1)中，所述3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮、碱的质量比为1:0.2-1:5；优选地，为1:0.6。
步骤(1)中，所述消除环合反应的温度为80～120℃；优选地，为100℃。
步骤(1)中，所述消除环合反应的时间为8～24小时；优选地，为12小时。
步骤(1)中，优选在氮气保护下进行。
步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、甲醇、无水乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述氯醇化试剂选自氯化氢气体、盐酸或三氯氧磷；优选地，为氯化氢气体。
步骤(2)中，所述加成开环反应的温度为-15～0℃；优选地，为-5℃。
步骤(2)中，所述加成开环反应的时间为2～6小时；优选地，为4小时。
步骤(2)中，所述3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮、氯醇化试剂的质量比为1:0.1-1:5；优选地，为1:1。
本发明的有益效果在于：本发明采用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮加成反应过程中的固体废弃物3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮为原料制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮，固体废弃物，属于固废的再利用，符合环保的形势需求，环境友好；副产物的有效回收再利用可以降低生产成本，提升产品的市场竞争力；本发明制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的方法操作简单方便，反应条件温和，收率高(85％～90％)。
附图说明
图1为实施例1制备的3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮1HNMR谱(CDCl3)。
图2为实施例1制备的3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮13C NMR谱(CDCl3)。
图3为实施例2制备的3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮1H NMR谱(CDCl3)。
图4为实施例2制备的3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮13C NMR谱(CDCl3)。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1 3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮的制备
氮气保护下，三口瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺300ml、3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮30g、碳酸钾18g，升温至100℃，保温反应12小时，TLC跟踪检测反应。反应结束后降至室温，过滤、用适量N,N-二甲基甲酰胺漂洗滤渣，滤液减压蒸干溶剂，加水300ml水析，过滤、水洗，用乙酸乙酯打浆，烘干得3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮26.2g，收率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ4.81-4.73(m,1H),3.14(d,J＝2.2Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.13-1.92(m,7H),1.87-1.77(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.57-1.41(m,4H),1.37-1.29(m,2H),1.23-1.12(m,2H),1.04(s,3H),0.84(s,3H),0.73-0.66(ddd,J＝11.8,11.8,4.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):d 220.66,170.51,71.13,63.16,62.57,51.15(2C),47.44,37.90,36.69,35.72,35.27,31.44,31.38,29.44,27.12,21.73,21.27,21.22,17.05,13.46.[α]D+40°(CHCl3,c＝1).
本实施例中，在温度为80～120℃时，能达到相同的技术效果。
实施例2 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的制备
三口瓶中加入300ml二氯甲烷，降温至-5℃，通入氯化氢气体至饱和，加入30g实施例1制备的3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮，在-5℃保温反应4小时，TLC跟踪检测反应。反应结束后分别用5％碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，有机层料液减压蒸干，用乙酸乙酯重结晶，烘干得3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮30.2g，收率91％。HPLC纯度为99％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ5.41-5.33(m,1H),4.01(brs,1H),2.49-2.42(m,2H),2.12-1.94(m,9H),1.84-1.81(m,1H),1.77-1.48(m,9H),1.46-1.39(m,1H),1.33-1.30(m,4H),0.89(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ220.82,170.48,82.97,75.23,70.83,50.82,47.85,46.16,40.03,37.57,35.82,33.33,33.05,31.39,30.14,26.30,21.69,21.34,20.48,17.90,13.92.
本实施例中，在温度为-15～0℃时，能达到相同的技术效果。
本发明的方法有效减少了3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮制备3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的加成反应过程中的固体废弃物，环境友好；副产物的有效回收再利用可以降低生产成本，提升产品的市场竞争力；制备方法简便，收率高。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (10)

1.一种3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮的制备方法，其特征在于，以3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮为原料，经消除环合、加成开环两步反应，得到所述3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)消除环合反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮、碱在加热条件下进行消除环合反应，得3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮；反应过程如反应式(1)为：
(2)加成开环反应：在有机溶剂中，3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮溶于二氯甲烷中，加入氯醇化试剂，低温条件下进行加成开环反应，得目的产物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮；反应过程如反应式(2)所示：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠或醋酸钾。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、醋酸乙酯中的一种或几种；和/或，步骤(1)在氮气保护下进行。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述3β-乙酰氧基-6α-氯-5β-羟基雄甾-17-酮、碱的质量比为1:0.2-1:5。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述消除环合反应的温度为80～120℃；和/或，所述消除环合反应的时间为8～24小时。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、甲苯、甲醇、无水乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷中的一种或几种。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯醇化试剂选自氯化氢气体、盐酸或三氯氧磷。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加成开环反应的温度为-15～0℃；和/或，所述加成开环反应的时间为2～6小时。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述3β-乙酰氧基-5β,6β-环氧雄甾烷-17-酮、氯醇化试剂的质量比为1:0.1-1:5。
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