CN102443038A - 化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及19位去角甲基甾体化合物的主要中间体的制备方法，具体涉及一种化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，该方法包括如下步骤：步骤一，卤醇化反应：3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮发生溴醇化反应或氯醇化反应，生成3β-乙酰氧基-5α-溴代/氯代-6β-羟基-17-酮；步骤二，光照环合反应：步骤一所得化合物，在碘、卤代物以及催化量的自由基引发剂的存在下，于光照条件下，发生环合反应，得到3β-羟基-5α-卤代-6β，19β-环氧-17-酮；步骤三，氧化消除反应：1)步骤二所得式化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成相应的氧化物；2)所得氧化物，在碱性条件下，经加热发生消除反应生成6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮。
Description
技术领域
本发明涉及19位去角甲基甾体化合物的主要中间体的制备方法，具体涉及一种化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法。
背景技术
化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮(式1)是制备19位去角甲基甾体化合物的主要中间体。研究表明，19位去角甲基甾体化合物较相对应的甾体化合物具有更强的生物活性。许多甾体类避孕药物，如炔诺酮系列，以及抗早孕药物米非司酮(RU-486)、塞米司酮、诺龙系列等产品都是具有19位去角甲基结构的甾体化合物。
目前针对6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备，主要都是经过氯醇化加成反应得到5α-氯代-6β-羟基中间体(式3b)，然后在环合条件下与19位角甲基形成环氧键得到环合中间体(式4b)，最后经过氧化消除反应得到具有3-酮-4-烯结构的目标产物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮(式1)(CN101851262，CN 101948495，Tetrahedron，1986，42(2)：pp.537-545等)。化学反应式如下：
其中，中国专利CN 101851262公开的制备方法中报道了在氯醇化反应步骤中，以三氯异氰尿酸替代漂白粉，使反应收率得到一定的提高。但是三氯异氰尿酸有效氯含量高达90％，在工厂大规模使用时，依然具有危险性，因此寻找更加稳定安全的工艺生产条件存在一定的必要性。
而针对关键的环合反应，已有大量的文献报道(Eur.J.Org.Chem.2005，pp.4359-4363；Steroids，2010，75，pp.224-229；Steroids，1996，61，pp.345-348等)。该环合反应所用试剂主要包括有Pb(OAc)4/I2，Hg(OAc)2/I2，AgOAc/I2，HgO/I2等一类含有剧毒且贵重金属的试剂，而且反应过程中需要用到药物生产中受限制的第一类溶剂-苯(致癌物)。有毒金属以及限制性溶剂的使用都对环境有较大影响。而近年来，人们又开发了一种新的环合反应条件-PhI(OAc)2/I2体系，在较为温和的条件下可以顺利完成环合反应(Organic.Letters，2011，13(16)，pp.4212-4215；Org.Biomol.Chem.，2010，8，pp.29-38；JChem.Soc.Perkin.Trans.I，1989，pp.405-511等)。但是，该环合条件也有一定的弊端：①反应中仍需使用药物生产中受限制的第一类溶剂-苯(致癌物)或四氯化碳(毒性及环境公害)等；②二醋酸碘苯PhI(OAc)2的使用量较大，应用到工业生产时成本较高。因此对这一关键环合反应的工艺改进，避免使用贵重剧毒试剂以及环境限制性溶剂，并且有效降低生产成本都具有十分重要的现实意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮(式1)的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤一，卤醇化反应
a)当X为Br时，化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)在酸存在下与溴代试剂发生溴醇化反应，生成溴醇化物3β-乙酰氧基-5α-溴代-6β-羟基-17-酮(式3a)；
其中，所述溴醇化反应温度为0℃～10℃；反应时间3～5小时；所述反应所用溶剂为二氧六环-水混合溶剂，其中二氧六环与水的体积比为5∶1；所述酸为高氯酸、盐酸、硫酸或醋酸，优选高氯酸，更优选使用1N高氯酸水溶液；所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-溴乙酰胺(NBA)或二溴海因，优选N-溴乙酰胺；或者
b)当X为Cl时，化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)在酸存在下，与氯代试剂发生氯醇化反应，生成氯醇化物3β-乙酰氧基-5α-氯代-6β-羟基-17-酮(式3b)；
其中，所述氯醇化反应温度为-10～-40℃；反应时间1～2小时；所述反应所用溶剂为丙酮-水混合溶剂，其中丙酮与水的体积比为15∶1；所述酸为醋酸或盐酸，优选醋酸，更优选使用50％醋酸水溶液；所述氯代试剂为次氯酸钙、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯海因或三氯异氰尿酸，优选次氯酸钙；
步骤二，光照环合反应
步骤一所得卤醇化物(式3a或3b)，在碘、卤代物以及催化量的自由基引发剂的存在下，于光照条件下，发生环合反应，得到环合水解物3β-羟基-5α-卤代-6β，19β-环氧-17-酮(式4a或4b)，
其中，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰(BPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)，优选使用过氧化苯甲酰；所述催化量相对于卤醇化物(步骤一中的溴醇化物或氯醇化物)为2～5摩尔％；所述卤代物为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯海因、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因，优选使用N-氯代丁二酰亚胺；所述反应所用溶剂为环己烷、石油醚、三氯甲烷或二氯甲烷，优选使用环己烷；所述光照条件为10～500W钨灯或汞灯，优选10～500W钨灯；反应时间2～3小时；
步骤三，氧化消除反应
1)步骤二所得环合水解物(4a或4b)在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成相应的氧化物(式5a或5b)；
2)氧化物(式5a或5b)，在碱性条件下，经加热发生消除反应生成6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮(式1)；
其中，步骤三1)中，所述氧化剂为Jone’s试剂、三氧化铬-吡啶、三氧化铬-乙酸、PDC(重铬酸吡啶盐)或PCC(氯重铬酸吡啶盐)，优先使用新鲜制备的Jone’s试剂；在步骤三2)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，优选氢氧化钾，反应所用溶剂为丙酮-水混合溶剂，其中丙酮与水的体积比例为20∶1。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明的卤醇化反应中，选用安全性较好的氯代试剂，且加入微量的(体积比1～10％)酸水溶液，有助于提高反应速度及反应收率。同时以溴代的条件，可以在0℃下完成反应，避免了使用低温冷冻设备，节约成本更利于工业大规模生产。
本发明针对关键的环合反应加以改进，在原有报道的环合方法中，大多使用四醋酸铅，二醋酸碘苯等剧毒贵重试剂；同时反应中均用到药物生产受限制的第一类溶剂苯(致癌物)或四氯化碳(毒性及环境公害)等。而在本项发明中进行了有效的改进：①以价格低廉且低毒的自由基引发剂过氧化苯甲酰(BPO)或偶氮二异丁腈(AIBN)替代传统的四醋酸铅，二醋酸碘苯等剧毒贵重试剂；②以安全性毒性均较好的溶剂环己烷、石油醚、氯仿、二氯甲烷等替代苯或四氯化碳等在药物生产受限制的第一类溶剂。在此条件下，以普通钨灯照射即可顺利引发自由基反应，同时加入价格较为低廉的卤代物(如NCS、二氯海因、NBS、二溴海因)，可有效提高对自由基的捕获能力，减少碘单质的使用，促进反应顺利完成。
本发明经济实用，环保方便，并且能够提高产品质量和收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
下述实施例中，熔点由Buchi 510熔点仪测定，核磁共振由BrukerAMX-400型和Varian型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由Finnigan MAT-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板。初始反应物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)购自浙江神洲药业有限公司。
实施例1：式3a所示化合物的制备
在反应釜中加入16.5g化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)(购自浙江神洲药业有限公司)，用125mL二氧六环和25mL水搅拌溶清，降温至0℃。慢慢加入2.5mL 1N高氯酸，控温0℃。分批加入7.59g N-溴乙酰胺(NBA)，0℃下反应，TLC跟踪反应完全。倾倒入冰水中，用氯仿萃取，再用10％亚硫酸钠100mL洗涤两次，水洗，减压浓缩，离心，湿品加入500mL乙酸乙酯，0.8g活性碳回流，过滤，减压浓缩，离心，干燥得溴醇化物3a约12.7g，产率约为60％。
mp：174-176℃；EI MS(70eV，m/z)：428(M+，10％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.44-5.48(m，1H，3-H)，4.23-4.33(m，1H，6-H)，2.03(s，3H，OAc)，1.35(s，3H，19-H)，0.88(s，3H，18-H)；
实施例2：式3b所示化合物的制备
在反应釜中加入30g化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(式2)，用600mL丙酮搅拌加热溶清，降温至-30℃。慢慢加入50％醋酸(82.5mL)，控温-30℃。分批加入次氯酸钙(共41g)，加完保温反应，TLC跟踪反应完全。滴加10％亚硫酸钠约150mL中止反应。减压浓缩丙酮干净，加入900mL冰水，搅拌半小时，离心，冲水至中性，甩干。湿品加入900mL乙酸乙酯，1.5g活性碳回流，过滤，减压浓缩，离心，干燥得氯醇化物3b约24g，产率约为70％。
mp：224-226℃；EI MS(70eV，m/z)：382(M+，20％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.39-5.32(m，1H，3-H)，3.99(s，1H，6-H)，2.03(s，3H，OAc)，1.31(s，3H，19-H)，0.88(s，3H，18-H)。
实施例3：式4a所示化合物的制备
投入20g溴醇化物3a，400mL环己烷，无水碳酸钠12g，碘5g，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)11g，过氧化苯甲酰1.6g。光照，升温回流。TLC跟踪反应，反应完全后降温，加入5％硫代硫酸钠100mL洗涤，水洗，浓缩。随后再加入100mL甲醇，4g碳酸钾的15mL水溶液，升温回流反应至完全。减压浓缩，加水再浓缩至稠状，降温，搅拌，离心，干燥得环合产物14.3g，产率约为80％。
mp：170-172℃；EI MS(70eV，m/z)：383(M+，50％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.01(d，1H，6-H)，3.98(m，1H，3-H)，3.88(d，1H，19-Ha)，3.86(d，1H，19-Hb)，2.25(dd，1H，4-Ha)，2.16(dt，1H，4-Hb)，0.88(s，3H，18-H)。
实施例4：式4b所示化合物的制备
除了用氯化物3b代替溴化物3a外，操作同实施例3中所述，产率约80％。
mp：218-220℃；EI MS(70eV，m/z)：338(M+，40％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.03(d，1H，6-H)，4.01(m，1H，3-H)，3.93(d，1H，19-Ha)，3.78(d，1H，19-Hb)，2.45(dd，1H，4-Ha)，2.19(dt，1H，4-Hb)，0.89(s，3H，18-H)。
实施例5：式1所示化合物的制备
环合水解物4a或4b(30g)，用300mL丙酮和15mL水溶解，降温至10℃。滴加Jone’s试剂约57mL，保温反应至完全。滴加5％亚硫酸氢钠溶液中止反应，控温不超过15℃。加水，减压浓缩至厚稠状，离心，水洗至中性。得氧化湿品，类白色结晶。再加入200mL乙醇，18g氢氧化钾，升温至50℃，溶清。滴加19mL醋酸，搅拌升温，回流反应至完全。加水，浓缩至稠状，降温，搅拌，离心，干燥得产物1，产率约为80％。
mp：176-178℃；EI MS(70eV，m/z)：300(M+，80％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.82(s，1H，4-H)，4.73(d，1H，6-H)，4.21(d，1H，19-Ha)，3.53(d，1H，19-Hb)，0.96(s，3H，18-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ219.5，198.6，171.1，115.2，76.9，75.7，50.2，49.8，45.9，39.9，35.6，33.5，33.2，31.1，26.5，23.2，21.5，14.1。
Claims (9)
1.一种式1所示6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤一，卤醇化反应
a)当X为Br时，式2所示3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮在酸存在下与溴代试剂发生溴醇化反应，生成式3a所示溴醇化物3β-乙酰氧基-5α-溴代-6β-羟基-17-酮；或者
b)当X为Cl时，式2所示3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮在酸存在下，与氯代试剂发生氯醇化反应，生成式3b所示氯醇化物3β-乙酰氧基-5α-氯代-6β-羟基-17-酮；
步骤二，光照环合反应
步骤一所得式3a所示化合物或式3b所示化合物，在碘、卤代物以及催化量的自由基引发剂的存在下，于光照条件下，发生环合反应，得到式4a所示化合物或式4b所示化合物；
步骤三，氧化消除反应
1)步骤二所得式4a所示化合物或式4b所示化合物在氧化剂的作用下发生氧化反应，生成式5a所示化合物或5b所示化合物；
2)式5a所示化合物或5b所示化合物，在碱性条件下，经加热发生消除反应生成式1所示6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤一的a)中，所述溴醇化反应温度为0℃～10℃；反应时间3～5小时；所述反应所用溶剂为二氧六环-水混合溶剂，其中二氧六环与水的体积比为5∶1；所述酸为高氯酸、盐酸、硫酸或醋酸；所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴乙酰胺或二溴海因。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述酸为高氯酸；所述溴代试剂为N-溴乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤一的b)中，所述氯醇化反应温度为-10～-40℃；反应时间1～2小时；反应所用溶剂为丙酮-水混合溶剂，其中丙酮与水的体积比为15∶1；所述酸为醋酸或盐酸；所述氯代试剂为次氯酸钙、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因或三氯异氰尿酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述酸为醋酸；所述氯代试剂为次氯酸钙。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤二中，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈；所述催化量相对于步骤一中的溴醇化物或氯醇化物的2～5摩尔％；所述卤代物为N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；反应所用溶剂为环己烷、石油醚、三氯甲烷或二氯甲烷；所述光照条件为使用10～500W照射；反应时间为2～3小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述自由基引发剂为过氧化苯甲酰；所述的卤代物为N-氯代丁二酰亚胺；反应所用溶剂为环己烷；所述光照条件为使用10～500W钨灯照射。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤三1)中，所述氧化剂为Jone’s试剂、三氧化铬-吡啶、三氧化铬-乙酸、重铬酸吡啶盐或氯铬酸吡啶盐；在步骤三2)中，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；反应所用溶剂为丙酮-水混合溶剂，其中丙酮与水的体积比例为20∶1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述氧化剂为Jone’s试剂；在步骤三2)中，所述碱为氢氧化钾。
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