CN107266519B - 一种9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1，4孕甾二烯-3，20-二酮新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种9β,11β‑环氧‑17α‑羟基‑16α‑甲基‑21‑氯代‑1,4孕甾二烯‑3,20‑二酮(简称氯化物)新晶型及其制备方法。所述的氯化物新晶型的X射线粉末衍射在衍射角12.7±0.1°，13.6±0.1°，14.3±0.1°，16.6±0.1°，17.2±0.1°，17.6±0.1°，18.8±0.1°，26.0±0.1°处有特征峰。

Description

一种9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1，4孕甾二 烯-3，20-二酮新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种甾体化合物的新晶型，特别涉及9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮的新晶型及其制备方法。属于制药技术领域。
背景技术
糠酸莫米松是一种新型的糖皮质类固醇药物，临床上常用于治疗皮肤炎症、鼻炎、哮喘、慢性肺阻等。9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮(以下简称氯化物)，是一种合成糠酸莫米松的重要中间体。专利IT2006MI1896、US5886200、WO9800437、US4472393、CN1209138A以及文献1(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)和文献2(JournalofLabelled Compounds andRadiopharmaceuticals,Volume:33,Issue:5,Pages:439-42,Journal,1993)均报道了以该氯化物为中间体来制备糠酸莫米松。
经查阅大量资料得知目前只有该氯化物制备的报道，没有关于该氯化物多晶型的研究和报道。专利CN102746367实施例1报道了氯化物用甲醇重结晶精制；专利CN1209138发明详述部分报道了用二氯甲烷和甲醇的混合物重结晶氯化物；专利EP0057401实施例20A报道了用二氯甲烷和乙醚的混合物重结晶氯化物；文献(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)报道了用乙酸乙酯重结晶精制氯化物。在研究中发现上述制备方法得到的氯化物都是一种晶型，此发明称之为晶型II。同时，经考察市售氯化物也为晶型II，并发现晶型II不稳定，杂质增长较快，不利于糠酸莫米松的制备和工业化生产。因此，制备一种稳定性更高的氯化物变得非常重要。
发明内容
在该氯化物研究过程中，出人意外地发现了一种全新晶型，在本发明中称之为氯化物晶型I。与晶型II相比，它具有更好的稳定性。因此这种全新的氯化物晶型I将更有利于糠酸莫米松产品的制备。
本发明提供了一种9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮(氯化物)晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝12.7±0.1°，13.6±0.1°，14.3±0.1°，16.6±0.1°，17.2±0.1°，17.6±0.1°，18.8±0.1°，26.0±0.1°处有特征峰。
所述的一种9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮(氯化物)晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝10.4±0.1°，12.7±0.1°，13.6±0.1°，14.3±0.1°，14.8±0.1°，16.6±0.1°，17.2±0.1°，17.6±0.1°，18.2±0.1°，18.8±0.1°，26.0±0.1°处有特征峰。
所述的氯化物晶型I的X射线粉末衍射的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
本发明涉及一种9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮(氯化物)的制备方法，其特征是利用混合溶剂M重结晶得到，所述混合溶剂M由1体积份的乙醇，1～1.2体积份的丙酮，0.2～0.4体积份的正己烷，0.2～0.4体积份的水组成。
在研究中发现，氯化物晶型Ⅱ比较容易得到，除了背景技术中提到的文献报道的方法外，将氯化物溶解在丙酮、乙醇、四氢呋喃、氯仿、正己烷、乙腈或者异丙醇中的一种或几种溶剂中，无论是利用蒸发结晶、冷却结晶都可得到晶型Ⅱ，例如对照实施例7-15。
相对于氯化物晶型Ⅱ的制备，氯化物晶型I的制备对溶剂有一定的选择性，通过研究惊奇发现，在上述氯化物晶型I的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/丙酮/正己烷/水的体积比很重要，例如：乙醇/丙酮/正己烷/水的体积比不在上述范围时，得到的产物为晶型II，例如对照实施例16-18。
本发明中所用粉末衍射仪器是Rigaku D/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。
附图说明
图1是市售氯化物(晶型II)的X射线粉末衍射谱图
图2是发明实施例1制得的氯化物晶型I的X射线粉末衍射谱图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例采用同一批号的氯化物原料进行重结晶。以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。市售氯化物(晶型II)，购自天津天药股份有限公司。
氯化物有关物质测定用HPLC分析：
HPLC的色谱条件为：色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶；流动相乙腈-水(1：1)检测波长254nm。
发明实施例1氯化物晶型I的制备
发明实施例1-1
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，7.2ml丙酮，2.4ml正己烷，2.4ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝12.7°，13.6°，14.3°，16.6°，17.2°，17.6°，18.2°，18.8°，26.0°，确认为氯化物晶型I，其XRD谱图如附图2所示。
发明实施例1-2
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，7.2ml丙酮，1.2ml正己烷，1.2ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝12.7°，13.6°，14.3°，16.6°，17.2°，17.6°，18.2°，18.8°，26.0°，确认为氯化物晶型I。
发明实施例1-3
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，7.2ml丙酮，2.4ml正己烷，1.2ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝12.7°，13.6°，14.3°，16.6°，17.2°，17.6°，18.2°，18.8°，26.0°，确认为氯化物晶型I。
发明实施例1-4
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，6ml丙酮，2.4ml正己烷，1.2ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却至0～5℃，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝12.7°，13.6°，14.3°，16.6°，17.2°，17.6°，18.2°，18.8°，26.0°，确认为氯化物晶型I。
发明实施例1-5
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，6ml丙酮，1.2ml正己烷，2.4ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却至0～5℃，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝12.7°，13.6°，14.3°，16.6°，17.2°，17.6°，18.2°，18.8°，26.0°，确认为氯化物晶型I。
发明实施例2稳定性试验数据对比实施例
将发明实施例1-1(晶型I)和对照实施例1(晶型II)在60℃±2℃/40％RH±5％RH、40℃±2℃/40％RH±5％RH、25℃±2℃/40％RH±5％RH下储藏5天，重点考察了氯化物的有关物质0天、2天、3天、5天的变化情况，具体结果见表1。
由结果可知，不同温度下储藏5天后，氯化物晶型II的最大单杂和总杂含量均有明显增长，氯化物晶型I的最大单杂和总杂含量基本不变，较氯化物晶型II组更稳定。表1中的最大单杂为11-酮氯化物：17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,11，20-三酮。
表1氯化物有关物质考察结果
Figure GDA0003036683670000041
对照实施例
对照实施例1
参考专利CN102746367B实施例1用甲醇重结晶氯化物。取5g氯化物加热溶于35ml甲醇中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例2
参考文献(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)用乙酸乙酯重结晶氯化物。取1g氯化物加热溶于30ml乙酸乙酯中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例3
参考专利CN1209138A发明详述部分用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂重结晶氯化物。取1g氯化物加热溶于7ml二氯甲烷：甲醇＝1:1的混合溶剂中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例4
参考专利CN1209138A说明书实施例4B环氧化合物的形成制备了氯化物，纯度98％，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例5
参考专利CN1158296C和US5886200实施例1制备了氯化物，纯度97％，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例6
参考专利EP0057401实施例20A以及US4472393实施例12用二氯甲烷与乙醚的混合溶剂重结晶氯化物。取1g氯化物溶于10ml二氯甲烷：乙醚＝3:1的混合溶剂中，搅拌溶清，过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例7
取10g氯化物加热溶于70ml丙酮中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例8
取5g氯化物加热溶于35ml乙醇中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例9
取5g氯化物溶于40ml二氯甲烷中，搅拌溶清，过滤滤去不溶物，降温至有晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例10
取5g氯化物溶于35ml氯仿中，搅拌溶清，过滤滤去不溶物，搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例11
取10g氯化物加热溶于70ml乙腈中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例12
取20g氯化物加热溶于120ml异丙醇中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例13
取15g氯化物加热溶于90ml四氢呋喃中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例14
取5g氯化物加热溶于15ml二氯甲烷和15ml乙醇组成的混合溶剂中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例15
取10g氯化物加热溶于20ml丙酮、20ml甲醇和20ml四氢呋喃组成的混合溶剂中，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例16
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，6ml丙酮，1.8ml正己烷，0.6ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例17
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，12ml丙酮，1.8ml正己烷，1.8ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。
对照实施例18
取5g氯化物加热溶于混合溶剂M中，混合溶剂M由6ml乙醇，6ml丙酮，0.6ml正己烷，1.5ml水组成，搅拌溶清，热过滤滤去不溶物，降温至有大量晶体析出，冷却，过滤，干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.3°，9.1°，12.6°，13.2°，14.5°，16.7°，18.1°，19.9°，21.8°，确认为氯化物晶型II。

Claims (3)

1.一种9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮的晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝12.7±0.1°，13.6±0.1°，14.3±0.1°，16.6±0.1°，17.2±0.1°，17.6±0.1°，18.8±0.1°，26.0±0.1°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮的晶型I，其特征是所述的晶型I的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝10.4±0.1°，14.8±0.1°，18.2±0.1°处有特征峰。
3.一种如权利要求1或2所述的9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1,4孕甾二烯-3,20-二酮的晶型I的制备方法，其特征是利用混合溶剂M重结晶得到，所述混合溶剂M由1体积份的乙醇，1～1.2体积份的丙酮，0.2～0.4体积份的正己烷，0.2～0.4体积份的水组成。
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