CN1209138A - 9,11β－环氧甾族化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生产环氧甾族化合物(1.0)的方法,其中R1选自H、－OH或Cl,R2选自氢或低级烷基。该方法包括,将式2.0的三烯与溴化剂或氯化剂在含有催化量的70%HClO4的DMF中、在约0℃至约+40℃的温度下进行反应,得到相应的溴代甲酸酯(3.0)或氯代甲酸酯(3.0A),其中当R1是H时,则R3是H;当R1是－OH时,则R3是适当保护的－OH基团;当R1是Cl时,则R3是Cl。然后将溴代甲酸酯或氯代甲酸酯在约－20℃至约+10℃的温度下,在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1－C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中与强碱反应,得到环氧甾族化合物(1.0)。

Description

9，11β-环氧甾族化合物的制备方法
发明背景
东德268954 A1的译本公开了含有9α-卤素-11β-甲酰氧基的孕甾烷系列的甾族化合物的制备方法。带有这些取代基的甾族化合物是9α-卤代，11β-羟基甾族化合物的前体。鉴于9α-卤代，11β-羟基甾族化合物的重要性，能够以高产率生产其前体并且副产物很少的方法将是对现有技术的重要贡献。本发明正是提供了这样一种贡献。
发明概述
本发明涉及从9，11-双键前体制备9，11β-环氧甾族化合物的方法。将9，11-双键前体与适宜的溴化剂或氯化剂反应时使用最少量的DMF和最少量的70％HClO4，产生相应的9α-卤代-11β-甲酸酯甾族化合物及少量的二卤代副产物。然后将9α-溴-11β-甲酸酯或9α-氯-11β-甲酸酯甾族化合物中间体在低温下与适宜的强碱在适宜的有机溶剂混合物中反应，得到相应的9，11β-环氧甾族化合物。
所要求保护的发明涉及生产式1.0的环氧甾族化合物的方法：其中R1选自H、-OH或Cl；R2选自氢或低级烷基；所述方法包括：
(A)将式2.0的化合物：与选自DBH或NBS的溴化剂反应，或与选自N-氯代酰亚胺或N-氯代酰胺的氯化剂反应，所述反应在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在约0℃至约+40℃的温度下进行，由此从所述溴化剂制得式3.0的溴代甲酸酯或从所述氯化剂制得式3.0A的氯代甲酸酯：
Figure A9618007100071
其中：R2如上所定义；并且当R1是H时，则R3是H；当R1是-OH时，则R3是适当保护的-OH基团；当R1是Cl时，则R3是Cl；和
(B)在约-20℃至约+10℃的温度下，将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯与强碱在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中反应；由此得到式1.0的环氧甾族化合物。
本发明还涉及生产式3.0的溴代甲酸酯的方法：
Figure A9618007100072
该方法包括，将式2.0的化合物：与选自DBH或NBS的溴化剂在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在约0℃至约40℃的温度下进行反应；其中R2选自氢或低级烷基；R3选自H、适当保护的-OH基团或Cl。
本发明还涉及生产式1.0的环氧甾族化合物的方法：
Figure A9618007100081
该方法包括，将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯：与强碱在约-20℃至约+10℃的温度下、在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中反应；其中：R1选自H、-OH或Cl；R2选自氢或低级烷基；当R1是H时，R3选自H，当R1是-OH时，R3选自适当保护的-OH基团，当R1是Cl时，R3选自Cl。发明详述
除非另有定义，本文使用的以下术语具有所述的含义：
烷基-表示含有1-20个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链碳链；
DBH-1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；
DMF-表示二甲基甲酰胺；
低级烷基-表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基和2，3-二甲基-丁基；
Meq-表示摩尔当量；
NBS-表示N-溴代琥珀酰亚胺；
THF-表示四氢呋喃。
优选R1是-OH，R2是低级烷基并且首选-CH3。
R3是：(a)当R1是H时R3是H；(b)当R1是Cl时R3是Cl；(c)当R1是-OH时R3是适当保护的-OH基团。适当保护的-OH基团用本领域已知的适宜保护基制得。适宜的保护基是，在形成环氧化物的反应条件下易于水解产生R1的未保护的-OH的基团。适宜的保护基公开于Green等，有机合成中的保护基，第2版，John，Wiley&Sons Inc.，New York，1991，其公开的内容引入本文作为参考。
例如，当R1是-OH时，适宜的R3基团包括-OC(O)R4(酯)或-OC(O)OR5(碳酸酯)。R4选自C1-C6烷基、-CF3、-CCl3、芳基(例如苯基、苄基或萘基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)。R5选自C1-C6烷基、芳基(例如苯基或苄基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)。优选R3是-OC(O)OR5，更优选R3是其中R5是C1-C6烷基的-OC(O)OR5，首选R3是其中R5是-C2H5的-OC(O)OR5。
其中R3是H、Cl、或-OC(O)R4，其中R4是C1-C6烷基或-CF3，以及其中R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基的式2.0的反应原料可以按照国际申请号PCT/US95/06600(1995年5月30日申请)和美国申请系列号08/252302(1994年6月1日申请)中公开的方法进行制备，以上文献所公开的内容引入本文作为参考。
其中R3是-OC(O)R4并且R4选自-CCl3、芳基(例如苯基、苄基或萘基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)，或其中R3是-OC(O)OR5并且R5选自芳基(例如苯基或苄基)、乙烯基或烯丙基的式2.0的反应原料，本领域技术人员可以按照上述申请中描述的方法用适宜的反应试剂制得。
例如，当R4是苯基、苄基、萘基、乙烯基或烯丙基时，可分别使用反应试剂ClC(O)C6H5、ClC(O)CH2C6H5、ClC(O)C10H7、ClC(O)CH＝CH2或ClC(O)CH2CH＝CH2，以得到所需的-OC(O)R4基团。当R5是苯基、苄基、乙烯基或烯丙基时，可分别使用反应试剂ClC(O)OC6H5、ClC(O)OCH2C6H5、ClC(O)OCH＝CH2或ClC(O)OCH2CH＝CH2，以得到所需的-OC(O)OR5基团。这些反应的溶剂可以是例如含有三乙胺的二氯甲烷。
本领域技术人员可以理解，键
Figure A9618007100101
表示α或β构型。例如，
    
Figure A9618007100102
R2或
Figure A9618007100103
CH3分别表示
     R2或
Figure A9618007100105
R2，or
Figure A9618007100106
CH3或 CH3，(β-)    (α-)       (β-)        (α-)
由溴代甲酸酯(3.0)或氯代甲酸酯(3.0A)制备环氧甾族化合物(1.0)的反应优选在惰性氛围如氮气下进行。
将式2.0的化合物与适宜的溴化剂或氯化剂反应。适宜的溴化剂是DBH或NBS，优选DBH。适宜的氯化剂是N-氯代酰亚胺或N-氯代酰胺。氯化剂的例子包括：N-氯代乙酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲或1，3，5-三氯异氰脲酸。优选使用1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲或1，3，5-三氯异氰脲酸。首选1，3，5-三氯异氰脲酸，即
Figure A9618007100108
优选使用溴化剂。
式2.0的化合物与溴化或氯化剂的反应在加有催化量的70％HClO4的DMF中进行。使用足够量的式2.0的化合物和溴化或氯化剂，以便使反应以适宜的速率进行，得到所需的式3.0的溴代甲酸酯或所需的式3.0A的氯代甲酸酯。
溴化剂如DBH或氯化剂的用量至少为约0.5摩尔当量(Meq)。通常使用约0.5-约2.0Meq，优选约0.65-约1.0Meq，更优选约0.7-约0.8Meq，首选约0.75Meq。
DMF的用量相对于式2.0的化合物是过量的。使用足够量的DMF作为溶剂和反应剂，优选使用最少必需量的DMF。所用DMF的体积比式2.0化合物的用量过量约2-20倍，优选约2-约5倍，更优选约3-约4倍，首选约3.5倍。
70％HClO4的用量为催化量，优选使用所需的最少必需量。应使用至少约0.5Meq的70％HClO4，适宜的用量为约0.5-约3.0Meq，优选约0.5-约1.0Meq，更优选约0.5-约0.7Meq，首选约0.6Meq。
式2.0的化合物与溴化或氯化剂的反应在约0℃至约40℃的温度下进行，优选约5℃至约30℃，更优选约10℃至约25℃，首选约10℃至约20℃。
本领域技术人员可以理解，可以通过已知技术对形成溴代甲酸酯或氯代甲酸酯的反应进行监测，以确定反应结束的时间。例如，可以用HPLC监测反应，以确定所有原料被消耗掉的时间。
优选在进行下一步反应(形成环氧化物)之前将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯通过本领域已知的方法从反应混合物中分离出来。可以通过用过量的水终止反应以析出溴代甲酸酯或氯代甲酸酯的沉淀并将得到的浆液过滤，将溴代甲酸酯或氯代甲酸酯以湿的滤饼的形式分离出来。优选在终止反应所用的水中加入C1-C6链烷醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇)。
例如，为了终止其中R2位于β-位的化合物的反应，链烷醇(例如甲醇)的用量是式2.0化合物的至少约3.5倍(3.5X)，优选约3.5倍。优选用于终止反应的溶液(水和链烷醇的混合物)至少约5％是链烷醇，优选甲醇，优选约5％-约25％，更优选约10％-约15％，仍更优选约12％-约14％，首选约13％。
此外，例如，为了终止其中R2位于α-位的化合物的反应，链烷醇(例如甲醇)的用量是式2.0化合物的至少约13倍(13X)，优选约13倍。优选用于终止反应的溶液(水和链烷醇的混合物)至少约5％-约30％是链烷醇(优选甲醇)，优选约10％-约20％，更优选约10％-约15％，首选约14％。
为了生产式1.0的环氧甾族化合物，将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯与强碱在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中反应。
适宜的强碱是在水溶液中解离时可以提供-OH阴离子的碱。所述强碱可以是无机碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾；或有机碱，例如甲醇钠、甲醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选使用氢氧化钠。
应使用足够量的水以溶解碱并在溶液中提供-OH阴离子。碱以水溶液的形式加入反应混合物中，或者可以将碱加入到加有足够量的水以溶解碱的反应混合物中。优选以新制备的水溶液的形式加入碱。
使用至少约7.5Meq的水以提供碱的水溶液，适宜的是使用约7.5-约50Meq，优选约7.5-约25Meq，更优选约10至约20Meq，仍更优选约14-约16Meq，首选约15Meq水。
碱的用量应可以有效地使9，11β-环氧化物形成，并且当存在R3酯或碳酸酯保护基时，将其水解为R1-OH。
当R3选自H或Cl时，碱如氢氧化钠的用量为约1.0-约4.0Meq，优选约1.5-约2.0Meq。
当R3是酯或碳酸酯保护基如-OC(O)R4或-OC(O)OR5时，碱如氢氧化钠的用量为约2.0-约4.0Meq，优选约2.5-约3.5Meq，首选约3.0Meq。
对于环氧化物反应中所用的有机溶剂混合物，优选将CH2Cl2用于其中R2位于α-或β-位的化合物。当使用THF时，更优选将其与其中R2位于α-位的化合物一起使用。
C1-C6链烷醇的例子包括但不限于：甲醇、乙醇或异丙醇。优选将甲醇与THF或CH2Cl2一起使用。
用作溶剂的CH2Cl2或THF(优选CH2Cl2)的用量相对于式2.0的化合物是过量的。通常，溶剂的用量比式2.0化合物的量过量至少约3倍(3X)，适宜的量为约3倍至约20倍，优选约4倍至约10倍，更优选约5倍至约8倍，首选约6倍至约7倍。
C1-C6链烷醇或乙腈(优选甲醇)的用量相对于式2.0的化合物是过量的。通常，当R2位于α-位时，链烷醇或乙腈的用量比式2.0化合物的量过量至少约1倍(1X)，适宜的量为约1倍至约20倍，优选约1倍至约5倍，更优选约1倍至约3倍，首选约2倍。
当R2位于β-位时，链烷醇或乙腈的用量比式2.0化合物的量过量至少约3倍(3X)，适宜的量为约3倍至约20倍，优选约3倍至约10倍，更优选约5倍至约7倍，首选约6倍。
式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯与碱形成式1.0的环氧化物的反应在足够低的温度下进行，以减少不需要的副产物的形成。通常，反应温度为约+10℃至约-20℃，优选约0℃至约-10℃，更优选约-2℃至约-6℃，首选约-5℃。
本领域技术人员可以理解，可以通过已知方法如HPLC来监测形成环氧化物的反应，以确定反应结束的时间--即，确定不再存在反应原料的时间。然后，可以用有机酸将pH调至约3至约5来终止反应。适宜的有机酸包括但不限于，乙酸、甲酸和酒石酸，优选乙酸。
可以通过已知方法分离式1.0的环氧甾族化合物。由于环氧甾族化合物通常是以沉淀的形式得到的，所有可以通过过滤将其分离。
可以通过本领域已知的方法纯化环氧化物。例如，在优选的纯化方法中，将式1.0的化合物加热溶于足量的二氯甲烷和甲醇的混合物中。然后将得到的混合物过滤，浓缩，冷却，过滤，洗涤(优选用甲醇)，然后真空干燥得到纯化了的式1.0的环氧化物。
可用已知方法将得到的环氧甾族化合物用于生产其它已知的甾族化合物。例如，可将环氧甾族化合物用于生产倍他米松、倍氯米松、地塞米松或糠酸莫米松。
以下实施例是用来解释本发明的，不应将这些实施例理解为是对本发明的限定。
实施例中所用的水是去离子水。
                        实施例1
                    A.溴代甲酸酯的形成
Figure A9618007100131
    R3是-OC(O)OC2H5                  R3是-OC(O)OC2H5
室温下将式2.1的16β-甲基-三烯-21-cathylate(纯度约90％)(50g)溶于DMF(175ml)。将混合物冷却至约10℃，然后向混合物中加入70％HClO4(6.25ml)。HClO4的加入在5分钟内完成，以将反应温度保持在20℃以下。将混合物冷却至约10℃并向混合物中加入DBH(25.1g)。DBH的加入在约15分钟内完成，以将反应温度保持在20℃以下。
约3小时后，HPLC表明仍存在少量原料，于是再加入0.5g DBH并继续搅拌约1小时。当HPLC表明反应结束时，将反应混合物用甲醇(175ml)稀释并搅拌约10分钟。室温下加入1500ml水使式3.1的溴代甲酸酯沉淀析出。将该混合物在室温下搅拌约40分钟，然后加入冰(700g)使温度降至＜10℃。将混合物在＜10℃下搅拌约30分钟，然后过滤并将沉淀(湿的滤饼)用水(约1000ml)洗涤。将湿的滤饼真空干燥过夜得到约114g湿的滤饼。
从湿的滤饼取分析样品并真空干燥以便进行NMR分析。
                                     1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.12
(s，1H)，6.85(d，J＝10Hz，1H)，6.34(dd，J＝10，1.7Hz，1H)，6.10
(d，1.6Hz，1H)，5.90(br s，1H)，5.02(d，J＝18Hz，1H)，4.86(d，
J＝18Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，2.89(dd，J＝14.8，3.6Hz，
1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，2H)，2.15(m，3H)，1.95(m，1H)，
1.75(m，2H)，1.58(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，1H)，
1.19(d，J＝7Hz，3H)，and 1.00(s，3H).13C-NMR(100.6MHz，
CDCl3)：204.8，186.3，165.4，159.6，155.2，151.5，130.1，125.6，
89.2，82.2，75.1，72.0，64.9，49.8，49.7，49.5，44.6，35.9，34.5，
33.8，31.0，29.1，25.1，20.1，17.9，and 14.6.
                         B.环氧化物的形成
Figure A9618007100141
R3是-OC(O)OC2H5
将从步骤A得到的溴代甲酸酯的湿滤饼(113g)溶于二氯甲烷(350ml)和甲醇(325ml)的混合物。将得到的混合物冷却至约-5℃，在氮气下真空脱气三次并保持在氮气下。将氢氧化钠(15g)溶于水(15ml)制得氢氧化钠溶液，并将得到的氢氧化钠溶液冷却至约5℃。将新制备的氢氧化钠溶液加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇混合物中。氢氧化钠溶液在约1小时内缓慢加入(0.3ml/分钟)，同时保持反应混合物的温度在约-5℃至约-3℃之间。
将得到的反应混合物在约-3℃至约-5℃搅拌约2小时。HPLC表明反应结束后，用乙酸(40ml)终止反应。通过蒸除二氯甲烷并真空蒸除甲醇将反应混合物浓缩至250ml。然后向混合物中加入水(175ml)并将该混合物浓缩至250ml。随后加入水(500ml)并将得到的浆液冷却至约1℃。将浆液在约1℃下搅拌约30分钟后过滤，将得到的湿滤饼用水洗涤。将湿滤饼在约50℃下真空干燥约16小时得到41.2g(相对于标准物的纯度为90.0％)。这表明从三烯-21-cathylate(式2.1)的摩尔收率为97％。
将环氧化物(式1.1)粗品(41.1g)在二氯甲烷(697ml)和甲醇(205ml)的混合物中加热至溶解。将得到的溶液过滤并浓缩至体积为约164ml。将得到的浆液冷却至约1℃，在约1℃下搅拌30分钟，过滤，用冷甲醇(2×25ml)洗涤。将得到的湿滤饼在约50℃下真空干燥得到36.0g环氧化物(式1.1)，其相对于标准物的纯度为99％。这表明96％的回收率和从三烯-21-cathylate(式2.1)的93％的总摩尔收率。
环氧化物的HPLC保留时间和1H-NMR与参考化合物的相同。
           1H-NMR(400MHz)，DMSO)：6.62(d，J＝10Hz，1H)，6.10
(br s，1H)，6.09(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.52(t，
J＝5.8Hz，1H).4.37(dd，J＝19.4，5.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝19.3，
5.8Hz，1H)，3.19(br s，1H)，2.67(m，1H)，2.45(m，2H)，2.36(m，
2H)，2.21(m，2H)，2.05(m，2H)，1.59(m，1H)，1.52(m，1H)，
1.37(s，3H)，1.33(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(s，3H).
                         实施例2
                    A.溴代甲酸酯的形成
      R3是-OC(O)OC2H5                 R3是-OC(O)OC2H5
室温下将式2.2的16α-甲基-三烯-21-cathylate(纯度约86％)(10g)溶于DMF(50ml)。然后向混合物中加入70％HClO4(1.25ml)。然后，在室温下于约15分钟内加入DBH(4.5g)。将得到的混合物在室温下搅拌约1小时并通过HPLC进行监测。当HPLC表明反应仍未结束时，加入约0.2g DBH并继续搅拌约30分钟。当HPLC表明反应结束时，向混合物中加入甲醇(100ml)。式3.2的溴代甲酸酯在含有甲醇(100ml)的水(1000ml)中析出沉淀。将混合物过滤并将溴代甲酸酯的湿滤饼用水洗涤。
                    B.环氧化物的形成
Figure A9618007100162
      R3是-OC(O)OC2H5
将步骤A的溴代甲酸酯的湿滤饼溶于THF(80ml)和甲醇(80ml)的混合物。将得到的溶液在氮气下真空脱气，保持在氮气下并冷却至约-3℃。将氢氧化钠(1.75g)溶于水(7.5ml)制得氢氧化钠溶液，并将得到的氢氧化钠溶液冷却至约0℃至约5℃。将氢氧化钠溶液在约1小时内加入到溴代甲酸酯-THF/甲醇溶液中，同时保持反应混合物的温度在约-4.0℃至约-2.0℃之间。当HPLC表明在约-3℃搅拌约2小时后反应仍未完成时(剩余约17％的原料)，在约15分钟内再次向反应混合物中加入氢氧化钠溶液(0.6g氢氧化钠的3ml水溶液)。
当HPLC表明反应结束时(约30分钟)，用乙酸(4ml)的水(4ml)溶液终止反应。蒸除溶剂将反应混合物浓缩，在蒸馏过程中加入水以除去残余的溶剂。然后用水将体积调至约150ml。将混合物冷却至约0℃至约5℃并搅拌约30分钟。将混合物过滤并将湿滤饼用水洗涤。将湿滤饼在约60℃下真空干燥得到8.06g纯度为86.7％的环氧化物(式1.2)粗品。
将环氧化物粗品(8.05g)在回流下溶于甲醇(60ml)和二氯甲烷(40ml)的溶液。将混合物搅拌约30分钟，然后浓缩至约40ml(收集到45ml溶剂)。将溶液缓慢冷却至室温，然后冷却至约0℃至约5℃。将混合物过滤，将沉淀用冷甲醇洗涤(2×6ml)，然后真空干燥。得到白色结晶状的式1.2的环氧化物6.6g，纯度为99％，总摩尔收率为87％(以式2.2的三烯-21-cathylate原料计)。
                                       1H-NMR(400MHz，DMSO)：
6.47(d，J＝10Hz，1H)，5.96(br s，1H)，5.93(dd，J＝10，1.7Hz，
1H)，4.89(s，1H)，4.54(t，J＝5.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝19.3，6.4
Hz，1H)，3.88(dd，J＝19.3，6.4Hz，1H)，3.05(br s，1H)，2.74(m，
1H)，2.51(m，1H)，2.32(m，1H)，2.10(m，3H)，1.61(m，1H)，
1.47(m，1H)，1.34(m，1H)，1.22(s，3H)，1.14(m，1H)，1.05(m，
1H)，0.60(d，J＝6.8Hz，3H)，0.59(s， 3H).
                           实施例3
                      A.溴代甲酸酯的形成
    R3是-OC(O)OC2H5                       R3是-OC(O)OC2H5
室温下将式2.2的16α-甲基-三烯-21-cathylate(纯度约86.9％)(50g)悬浮在DMF(175ml)中。然后在室温下向混合物中加入70％HClO4(6.5ml)。然后，在室温下于约10分钟内加入DBH(25g)。将得到的混合物在室温下搅拌至HPLC表明反应结束(约1小时)。
然后将反应混合物用甲醇(150ml)稀释。式3.2的溴代甲酸酯在约40分钟内在含有甲醇(500ml)和Na2SO3(6g)的水(4000ml)中沉淀析出。将得到的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后冷却至4℃并在该温度下搅拌约30分钟。过滤收集得到溴代甲酸酯的湿滤饼，将该湿滤饼用水(2000ml)洗涤。
                      B.环氧化物的形成
Figure A9618007100181
     R3是-OC(O)OC2H5
将步骤A的溴代甲酸酯溶于二氯甲烷(300ml)和甲醇(25ml)的混合物中。将水层与有机层分离并用二氯甲烷(100ml)萃取水层。合并有机层并向得到的有机溶液中加入甲醇(100ml)。将得到的溶液冷却至约-4℃，在氮气下真空脱气4次，然后保持在氮气下。
将氢氧化钠(15g)溶于水(30ml)制得氢氧化钠溶液。将氢氧化钠溶液冷却，并在约1小时内加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇溶液中，同时保持反应混合物的温度低于-2℃。将反应混合物在约-4℃下搅拌至HPLC表明反应结束(约1小时)。
然后，用乙酸(10ml)和水(10ml)的混合物终止反应。加入水(125ml)并将混合物搅拌约5分钟。将水层和有机层分离，将水层用二氯甲烷(125ml)萃取2次。合并有机层并加入甲醇(200ml)。将混合物蒸馏以除去250ml溶剂。然后将混合物过滤，将残余物用二氯甲烷(约50ml)洗涤，然后将洗涤液加入到浓缩的混合物中。将得到的有机溶液浓缩至体积为150ml。将得到的浆液冷却至约-2℃并在该温度下搅拌约30分钟，过滤，用冷甲醇(30ml)洗涤，然后用甲醇和水(1∶1)的混合物(30ml)洗涤。将沉淀在约60℃下真空干燥得到35.5g纯度为99.2％的环氧化物(式1.2)，来自式2.2的三烯的总摩尔收率为93.3％。
HPLC保留时间和1H-NMR波谱与参考化合物的相同。
                          实施例4
                     A.溴代甲酸酯的形成
Figure A9618007100191
将式2.3的三烯氯化物(1g)溶于DMF(3.5ml)并将得到的溶液冷却至约13℃。向溶液中加入70％HClO4(0.13ml)，随后加入DBH(0.7g)。将混合物在室温下搅拌至HPLC表明反应结束(约2小时)。
然后向反应混合物中加入甲醇(3.5ml)，将得到的混合物搅拌5分钟。由此使式3.3的溴代甲酸酯从溶液中结晶出来。然后加入含有甲醇(7ml)的水(70ml)并将得到的混合物搅拌约30分钟。然后将混合物过滤，并将沉淀(湿滤饼)用水洗涤。将湿滤饼干燥得到1.26g式3.3的溴代甲酸酯，纯度为约97％(经HPLC测定)。
              1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(s，1H)，6.80(d，J＝10
Hz，1H)，6.36(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，6.11(br s，1H)，5.92(br s，
1H)，4.59(d，J＝16Hz，1H)，4.23(d，J＝16Hz，1H)，3.20(m，1H)，
2.51(m，4H)，2.17(m，1H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(s，
3H)，1.30(m，1H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，0.96(s，3H).13C-NMR
(100.6MHz，CDCl3)：202.9，185.9，164.6，159.3，150.8，130.0，
125.5，91.2，81.7，74.7，49.5，48.8，48.2，44.9，36.1，36.0，33.4，
31.8，30.7，28.6，24.9，17.8，and 14.8.
                     B.环氧化物的形成
将步骤A的溴代甲酸酯(1g)溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的混合物中。将溶液冷却至约-5℃，在氮气下真空脱气4次，然后保持在氮气下。将氢氧化钠(0.2g)溶于水(1ml)制得氢氧化钠溶液。将氢氧化钠溶液在约30分钟内缓慢加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇溶液中，保持反应混合物的温度在约-5℃至约-3℃。通过HPLC监测反应的结束(约1小时)。用乙酸(0.5ml)终止反应。
然后，向混合物中加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)并将水层和有机层分离。将水层用二氯甲烷(5ml)萃取，合并有机层并用水(10ml)洗涤。将有机层浓缩至干得到式1.3的环氧化物(0.70g)。环氧化物的纯度为97％(经HPLC测定)，来自三烯氯化物(式2.3)的总摩尔收率为约93％。
                                 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.61
(d，J＝10Hz，1H)，6.22(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，6.17(br s，1H)，
4.58(d，J＝16Hz，1H)，4.21(d，J＝16Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.60
(m，1H)，2.45(m，1H)，2.28(m，2H)，2.19(m，1H)，1.60(m，4H)，
1.37(s，3H)，1.28(m，1H)，0.86(s，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H).
HPLC保留时间和1H-NMR波谱与标准物的相同。
尽管结合上述的具体实施方案对本发明进行了描述，但对其进行的多种替换、修饰和改变对本领域普通技术人员是显而易见的。所有这些替换、修饰和改变均在本发明的实质和范围内。

Claims (20)

1.生产式1.0的环氧甾族化合物的方法：其中R1选自H、-OH或Cl；R2选自氢或低级烷基；所述方法包括：
(A)将式2.0的化合物：
Figure A9618007100022
与选自DBH或NBS的溴化剂反应，或与选自N-氯代酰亚胺或N-氯代酰胺的氯化剂反应，所述反应在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在约0℃至约+40℃的温度下进行，由此从所述溴化剂制得式3.0的溴代甲酸酯或从所述氯化剂制得式3.0A的氯代甲酸酯：
Figure A9618007100023
其中：R2如上所定义；并且当R1是H时，则R3是H；当R1是-OH时，则R3是适当保护的-OH基团；当R1是Cl时，则R3是Cl；和
(B)在约-20℃至约+10℃的温度下，将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯与强碱在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中反应；由此得到式1.0的环氧甾族化合物。
2.权利要求1的方法，其中，当R1是-OH时，则R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
3.权利要求1的方法，其中R3是-OC(O)OC2H5。
4.权利要求1的方法，其中使用的是溴化剂，并且所述溴化剂是DBH，并且形成溴代甲酸酯的反应在约+10℃至约+20℃的温度下进行。
5.权利要求1的方法，其中的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
6.权利要求1的方法，其中的强碱是氢氧化钠。
7.权利要求1的方法，其中步骤(B)中的有机溶剂混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物。
8.权利要求1的方法，其中步骤(B)的反应在约0℃至约-10℃的温度下进行。
9.权利要求1的方法，其中R3是Cl。
10.权利要求1的方法，其中：(1)当R1是-OH时，则R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基；(2)在步骤(A)中使用的是溴化剂，并且所述溴化剂是DBH，并且形成溴代甲酸酯的反应在约+10℃至约+25℃的温度下进行；(3)在步骤(B)中，强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机溶剂的混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物，并且形成环氧化物的反应在约0℃至约-10℃的温度下进行。
11.权利要求10的方法，其中当R1是-OH时，则R3是-OC(O)OC2H5并且步骤(B)中的强碱是氢氧化钠。
12.权利要求11的方法，其中R2是甲基。
13.权利要求12的方法，其中溴化剂的用量为约0.5至约2.0Meq，70％HClO4的用量为约0.5至约3.0Meq，当R3是H或Cl时碱的用量为约1.0至约4.0Meq，当R3是-OC(O)OC2H5时碱的用量为约2.5至约3.5Meq。
14.权利要求13的方法，其中R1是-OH或Cl。
15.权利要求14的方法，其中步骤(A)的反应在约+10℃至约+20℃的温度下进行，步骤(B)的反应在约-2℃至约-6℃的温度下进行。
16.权利要求15的方法，其中R1是-OH。
17.式3.0的溴代甲酸酯的生产方法：该方法包括，将式2.0的化合物：
Figure A9618007100042
与选自DBH或NBS的溴化剂在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在约0℃至约+40℃的温度下进行反应；其中R2选自氢或低级烷基；R3选自H、适当保护的-OH基团或Cl。
18.权利要求17的方法，其中所述溴化剂是DBH，所述反应在约+10℃至约+20℃的温度下进行，R2是甲基，R3是-OC(O)OC2H5或Cl。
19.式1.0的环氧化物的生产方法：
Figure A9618007100043
该方法包括，将式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯化剂：
Figure A9618007100051
与强碱在约-20℃至约+10℃的温度下、在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6链烷醇或乙腈的有机溶剂混合物中反应；其中：R1选自H、-OH或Cl；R2选自氢或低级烷基；当R1是H时，R3选自H，当R1是-OH时，R3选自适当保护的-OH基团，或当R1是Cl时，R3选自Cl。
20.权利要求19的方法，其中所述的碱是氢氧化钠，所述有机溶剂混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物，所述反应在约-2℃至约-6℃的温度下进行，并且R3是-OC(O)OC2H5或Cl。
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