CN1596241A - 6α－氟皮质甾类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备6α－氟皮质甾类或其衍生物的方法，其包括使式II的17－羟基－21－酯环氧化物与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式VII的21－酯，17－羟基6α－氟化物，R1可以是OC(O)－Rd，R4可以是C(O)－Rd，R3可以是H或Rd，每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1－C4)烷基、芳基和杂芳基，虚线可以是单键或双键。R4可以是例如乙酰基，R3可以是例如α或β甲基，R1可以是例如乙酸基或丙酸基。用于反应的立体选择性氟化剂可以是例如氟吡啶鎓或氟奎宁环鎓化合物，例如Selectfluro。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及6α-氟皮质甾类的制备方法，本发明尤其涉及6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羟基-16α(或β)-甲基-脱氢皮质甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物。
相关技术
某些卤代皮质甾类，尤其是由一般式I(R3＝甲基)表示的6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羟基-16α(或β)-甲基-脱氢皮质甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物是已知的具有显著活性的消炎药。
在这类中化合物的实例包括二氟松(R1＝OH，R3＝β-甲基)、二氟美松(R1＝OH，R3＝α-甲基)和卤倍他索丙酸酯。这些药物在α-(平伏)构型中排他地带有6-氟取代基。这些化合物的衍生物，例如二氟松二乙酸酯、卤倍他索丙酸酯、二氟美松乙酸酯等，同样显示出具有高的消炎活性。
在甾族化合物分子的6-位插入氟的传统方法由将相应的3-酮基甾族化合物转化为相应的3-烯醇化物和使这些不稳定的中间体与亲电子的氟源反应组成。已使用的亲电子氟的通常来源通常是毒性和气体的，例如氟高氯酸盐，这些已知的方法通常形成6-α-和6-β-非对映体的混合物，它随后必须通过，例如结晶或柱色谱法分离。对于孕-4-烯，α-差向异构体的相对数量可通过向在惰性有机溶剂中的异构体混合物中鼓入无水氯化氢而增加(参见例如US 4,036,831)。
US4255331公开了制备二氟松衍生物的方法，其包括9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二酯的6-氟化步骤作为关键步骤。该转化通过形成不稳定的3-烯醇乙酸酯和使该衍生物与氟高氯酸盐反应分两步进行。
第二种方法(Kavolda等，Chimia 46，1992，338-344页，瑞士专利631185；GB1563638)包括孕-1，4-二烯-3，20-二酮的1，2-双键的氢化，制备3-乙基烯醇化物，用氟高氯酸盐的烯醇化物的6-氟化和用DDQ氧化6-氟孕-4-烯以恢复孕-1，4-二烯构型。尽管该反应以一定的立体选择性进行，但它使用爆炸和毒性气体氟高氯酸盐作为亲电子氟的来源。该试剂“已变成具有有限吸引力的试剂，在不同操作中普遍存在的损失，爆炸危险、不需要的氯化负产物和没有利用率”(M.Hudlicky，A.E.Pavlath(ed.)，″Chemistry of Organic FluorineCompounds II″，ACS，Washington，DC 1995，163，164页)。
因此，仍然需要制备用作消炎药的氟化甾族化合物的安全和有效方法。还不断需要以立体选择的方式形成这些化合物的方法。
发明概述
概要地说，本发明是立体选择性氟化剂与在21-位酯化而在17-位没有酯化的环氧化的皮质甾类的反应以立体选择性地得到6-α-氟衍生物。这些有用的中间体随后可转变成其它衍生物或类似物，例如，6α-氟和6α，9α-二氟皮质甾类。因此本发明是得到作为消炎药的具有有效用途的各种化合物的安全，有效和立体选择性的途径。
在先前的努力失败后，本发明通过提供6-α-氟化皮质甾类，例如6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羟基-16α(或β)-甲基-脱氢皮质甾醇和其17-和/或21-位取代衍生物的安全、有效和立体选择性合成而成功。现有的方法依赖于爆炸、有毒和气态试剂和/或需要分离差向异构体或非对映体混合物，尤其是6-β-氟差向异构体。
本发明在改进方面通过开发6-α-氟皮质甾类合成的新方法，不同于现有技术，这是先前未曾知道或建议的。
本发明满足了对制备具有提高的效力的已知皮质甾类消炎药的安全、有效和立体选择性方法的长期实际需要。本发明可进一步用于开发其它新甾类衍生物的合成。
本发明是制备6-α-氟皮质甾类或其衍生物的方法，其通过使式II的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式VII的化合物：
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，R3是H或Rd，虚线是单键或双键；每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。R4可以是例如乙酰基；R3可以是例如α或β甲基；R1可以是例如乙酸基或丙酸基。用于反应的立体选择性氟化剂可以是例如氟吡啶鎓或氟奎宁环鎓化合物，例如Selectfluro、三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓或1-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐。
可制备其它衍生物，例如17-酯可通过与温和的酯化试剂，例如原甲酸三甲基酯、原丙酸三乙基酯或原乙酸三甲基酯反应形成。9α-氟基团和11-羟基可通过使用HF的环氧化物的开环形成，同样，21-酯可水解和使用酸酐的再次酯化。
在本发明举例的实施方案中，二氟松和其衍生物可制备如下，使式XX的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXI的化合物：
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基，和转化式XXI化合物成为二氟松或其衍生物。R1可以是例如乙酸酯，R4可以是乙酰基；立体选择性氟化剂可以是Selectfluro。式XXI化合物可通过使用HF的9α-氟化和环氧化物开环和使用弱碱的酯水解转化为二氟松或其衍生物。
在另一举例实施方案中，本发明可用于制备二氟美松和其衍生物的方法，包括使式XXII的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXIII的化合物：
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基，和转化式XXIII化合物成为二氟美松或其衍生物。例如，R1可以是乙酸基，R4可以是乙酰基；立体选择性氟化剂可以Selectfluro。式XXIII化合物可通过使用HF的9α-氟化和环氧化物开环和使用弱碱的酯水解转化为二氟美松或其衍生物。
在另一实施方案中，卤倍他索丙酸酯可由式XXI化合物制备，R1可以是例如乙酸酯，R4可以是例如乙酰基，式XXI化合物可通过例如(1)通过与HF反应的9α-氟化和环氧化物开环；(2)使用弱碱的酯水解；(3)通过与原乙酸三甲基酯反应形成17-丙酸酯；(4)与甲磺酰基氯反应形成21-甲磺酸酯；和(5)使21-甲磺酸酯与含氯盐反应转化为卤倍他索丙酸酯。
本发明的另一方面是将由反应得到的式I 6-α-氟衍生物转化为二氟松或二氟美松的方法。
本发明还提供合成二氟松或二氟美松和在21-和/或17-位取代的相应衍生物的方法。
参考说明书和实施例，本发明的其它目的和优点以及优选实施方案的结构和功能将变得明显。
详细描述
下面详细讨论本发明的实施方案。在描述的实施方案中，为清楚起见，使用具体的术语，但本发明并不限制于所选择的具体术语。
相关领域的技术人员将认识到可制备其它化合物和衍生物而不违背本发明的精神和范围。本发明是式II的17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二酮的烯醇化21-酯通过立体选择性氟化剂的高度立体选择性6α-氟化。这些物质的氟化发生在本领域中先前未观察到的高度立体有择反应。形成的6α-氟化物在6α-氟皮质甾类，包括，例如二氟松和相关化合物和其类似物和衍生物的改善合成中用作中间体。
6α-氟中间体的制备
出乎意料的是，使用Selectfluro和相关氟化剂的17-羟基，21-酯甾族化合物的氟化明显不同于使用类似物质的已知氟化反应。使用本发明的物质得到高立体有择的收率，其中6α-氟化优选。没有17-酯基的式II的21-酯烯醇(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)，例如17-羟基-9β，11β-环氧-16-(α或β)-甲基孕-3，5-二烯-20-二酮21-乙酸酯和21-丙酸酯
主要形成通式VII的6α-差向异构体(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基；R3＝α或β-甲基)，通常得到高达95∶5(α∶β)的比率。
Selectfluro是替代氟高氯酸盐的安全氟化剂。先前用于制备皮质甾类6α-氟衍生物的氟高氯酸盐难于处理。其它类似的氟化剂是已知的，公开在例如US5086178中，它全文列为本文参考文献。
本发明的立体有择氟化反应可在乙腈中进行。可使用的其它溶剂包括二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚和四氢呋喃。也可使用醇。然而，包括醇的混合溶剂系统用于邻位的烷氧基氟化，邻位烷氧基氟化的化合物可以是在该溶剂体系中可预期的副产物。大多数物质在室温下容易地反应，用于本文的室温是指17-25℃的温度范围，反应性低的物质会需要较高的温度，包括高达溶剂的回流温度。
本发明提供17-羟基，21-酯化合物的高度立体有择氟化的意义，根据先前使用相同或类似氟化剂的甾族的6-氟化尝试通常得到相对于取代的6-氟非立体有择产物而言，是突出的。当获得立体有择氟化时，6β-氟构型占优势，尤其是在17-位带有酯基的皮质甾类化合物的氟化不强烈有利于6α-氟化差向异构体。例如，使用Selectfluro的通式VI(R1＝OAc；R2＝R4＝Ac；R3＝Me和B是单键)的9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二烯17，21-二乙酸酯的氟化得到比例约4∶6(α∶β)的6α-和6β-氟衍生物的混合物。观察到的反应与先前的关于甾族化合物与Selectfluro反应的研究相一致。参见例如R.E.Banks“SelectfluroTM试剂F-TEDA-BF4作用：在使用中抑制的氟”(描述了氢化可的松烯醇乙酸酯和脱氢皮质甾醇烯醇乙酸酯的反应分别以47∶53和53∶47的比率得到6α和6β异构体的混合物)，其全文列为本文参考文献。虽然Lal在氟化3，17-二乙酰氧基-3，5-孕二烯-3，20-二酮中在6-位获得立体有择性，β-氟化优选，但如G.S.Lal，J.Org.Chem.1993，58，2791中所述，立体异构体的比率是30∶70(α∶β)，其全文列为本文参考文献。在如下出版物中也公开了使用Selectfluro和类似试剂的化合物氟化的研究：R.E.Banks等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1992，595；G.S.Lal，Synth.Commun.1995，25(5)，725；R.E.Banks等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，343；Zupan，M.等，J.Fluorine Chem.，1995，70，7；D.P.Matthews等，Tetrahedron Lett.1993，34(19)，3057；M.Brunavs等，J；Fluorine Chem.1994，[201]；M.A.McClinton等，J.Che m.Soc.，Perkin Trans.I，1992，[1891]；H.F.Hodson等，Tetrahedron，1994，50(6)，1899；S.Stavber & M.Zupan，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1994，149；和S.Stavber等，Tetrahedron Lett.1994，35(7)，1105，每篇文献列为本文参考文献。与本发明相反，这些参考文献在使用这些试剂时通常未显示任何特定的立体有择性。
用于形成用作氟化步骤原料的活性烯醇形式的17-羟基，21-酯甾族具有通式V，其中R1＝OCORa，其中Rd可以是(C1-4)烷基、芳基或杂芳基。合适的芳基和杂芳基化合物包括含有6元环的芳香基团，例如苯基和2-或4-吡啶基，以及双环芳香取代基，例如萘基、喹啉基、异喹啉和类似取代基。R3可以是H或作为α或β差向异构体被(C1-4)烷基、芳基或杂芳基取代，如上定义。甲基是有典型价值的R3。B的虚线表示单键或双键。这些21-酯容易地由商业得到的甾族化合物通过本领域技术人员可确定的已知方法制备。
式V的21-酯的烯醇化过程通过得到式II化合物的已知方法完成，其中R1和R3是如上定义的，R4是C(O)Rd，其中Rd可以是(C1-4)烷基、芳基或杂芳基。合适的芳基和杂芳基化合物包括含有6元环的芳香基团，例如苯基和2-或4-吡啶基，以及双环芳香取代基，例如萘基、喹啉基、异喹啉和类似取代基。在该烯醇化步骤中可使用催化剂，催化剂的实例是硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或甲苯磺酸吡啶鎓。
在典型的方法中，3-乙酸酯(R4＝Ac)通过乙酸异丙烯基酯在温和酸条件下反应形成式II的烯醇乙酸酯(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)而形成。乙酸异丙烯基酯的反应在更剧烈的条件(较高温度，过量强酸等)下进行得到通式VI的17，21-二酯烯醇乙酸酯(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基；R3＝α或β-甲基；R4＝Ac)。
在本文中使用的“立体选择性氟化剂”是在6-位氟化17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-3，5-二烯-3，20-二酮的烯醇化21-酯和相关化合物以立体选择性地制备α-差向异构体。通常立体选择性氟化剂表示亲电子氟基团。如果6α-F∶6β-F的比率是，例如约60∶40或更大，约70∶30或更大，约80∶20或更大，约95∶5或更大或如果只生成α-差向异构体，则α-差向异构体被认为是立体选择性地制备。
用于本发明的立体有择氟化剂的实施例包括带有N-F键的正电荷物质的盐。若干该化合物是已知的，用于本发明，可广义地分成两类：分别由结构III和IV表示的氟吡啶鎓和氟奎宁环鎓化合物。用于本发明实践中的已知氟吡啶鎓化合物包括Rx＝Ry＝Rz＝H；Rx＝Ry＝Rz＝CH3；Rx＝Rz＝CH3，Rz＝H的物质：
用于本发明实践的式IV的已知氟奎宁环鎓化合物包括A＝CH和A＝N+-CH2ClX-的物质。用于氟吡啶鎓和氟奎宁环鎓化合物的抗衡离子(X-)是非亲核阴离子，例如四硼酸根(BF4 -)，六氟化磷(PF6 -)和有机磺酸根，例如甲磺酸根。氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐也用于本发明的实践中。应理解，用于本文时，如果没有具体说明，术语氟吡啶鎓和氟奎宁环鎓意味着存在合适的抗衡离子。用于本发明实践的具体实例是Selectfluro，它在商业上由AirProducts，Inc.获得。Selectfluro是具有A＝N-CH2ClBF4 -和X＝BF4 -的氟奎宁环鎓盐，也称为F-TEDA。
6α-氟化中间体的反应
通式VII的化合物(R1＝OCO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基；R3＝甲基(α或β))容易地转化成已知的6α-氟皮质甾类和它们的衍生物。典型的衍生途径的实例如方案I中所述。例如在低温下与70％氢氟酸反应同时进行9α氟化和环氧化物开环以得到式VIII的二氟化的皮质甾类。使用该技术，已制备了二氟松(R1＝OCO-R；R3＝β-甲基)和二氟美松(R3＝α-甲基)的21-酯，包括21-乙酸酯和21-丙酸酯。此外，式VII的6α-氟皮质甾类可在温和的碱，例如碳酸钾中水解以得到式IX的去酯化的环氧化物。式VIII的二氟化物中的酯可以同样的方法水解得到式X的二氟皮质甾类。在另一方法中，式IX的环氧化物可进行9α-氟化/开环反应以得到相同的式X的二氟皮质甾类。使用这些合成途径中任一途径，已制备二氟松(R3＝β-甲基)和二氟美松(R3＝α-甲基)。
式X的皮质甾类可用作制备各种6α-氟化皮质甾类衍生物的原料。不限制于此，但可使用该方法制备的大多数衍生物是通过在17，21和/或11-羟基进一步反应形成的化合物。该衍生物包括，例如，羧酸酯、磺酸酯、硫酸酯、硫酸氢酯、磷酸酯、亚磷酸酯、膦酰基和膦酸酯，碳酸酯、氨基甲酸酯、醚等。此外，衍生物可通过使用本领域技术人员已知的化学方法，用其它活性试剂，例如卤化物(F，Cl，Br，I)、腈、胺等代替一个或多个羟基制备。
6α-氟化倍他米松9，11-氧化物21-乙酸酯(VII，R1＝OAc，R3＝β-甲基)通过在酸或碱催化剂存在下通过乙酸异丙烯基酯的作用可转化为相应的17，21-二乙酸酯，该17，21-二乙酸酯与氟化氢反应得到二氟松二乙酸酯。
已知的9α氟化皮质甾类的其它类似物也可通过中间体VII制备。一种通常方法是在环氧化物开环反应中使用除F之外的亲核试剂，例如可分别使用盐酸或氢溴酸引入氯或溴。这将可以在9-位上，优选以立体选择性或立体有择方式引入其它取代基。这些化合物可随后在生成的任一羟基上衍生，或用于开环反应的亲核试剂可进一步进行置换。根据在同一类的6α-氟化皮质甾类中观察到的增加的消炎活性，可预期这组化合物会是有效、潜在消炎药。
皮质甾类的衍生物和类似物的某些实例和它们的制备方法示于方案II和III中。例如通式XI的17-酯衍生物(R2＝CO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基)可由式X皮质甾类通过与温和酯化剂，例如合适原酸三烷基酯反应形成(方案II)。这些产物可进一步在21-位通过与酸酐反应进一步酯化以形成式XII的17，21-二酯(R2＝CO-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基)。使用该方法，可制备各种由相同或不同的酸衍生的二酯。
例如二氟松与原乙酸三甲基酯在DMA中在对甲苯磺酸(PTSA)存在下反应得到二氟松17-乙酸酯(式XI；R2＝Ac，R3＝β-Me)。该17-乙酸酯容易地通过与乙酐在乙酸钾存在下反应转化为二氟松17，21-二乙酸酯(式XII；R2＝R1＝Ac，R3＝β-Me)。
其它17-酯可类似地得到，例如二氟松17-丙酸酯可通过使二氟松与原丙酸三乙基酯反应得到，可使用的另一酯化剂是原甲酸三甲基酯。
17-酯和其它的衍生物的反应不限制于进一步酯化，可用于制备其他衍生物，例如如方案III中所示，如上制备的二氟松17-丙酸酯(XIII)与甲磺酰氯(MesCl)反应得到甲磺酸酯(XIV)，甲磺酸酯随后与LiCl在DMA中加热得到卤倍他索丙酸酯(XV)。
如下非限制性实施例举例说明本发明的新方面。本领域普通技术人员将认识到使用已知的合成方法可制备不同的衍生物，而不违背本发明。结构通过光谱或与已知样品比较证实。
对本领域技术人员明显的是，其它酸或酸衍生物可用于制备各种酯衍生物，包括其它磺酸酯、羧酸酯、磷酸酯、磷酸或磷酸酯等。可存在R1＝R2的酯(参见式XII)或可以是其中R1和R2不同的混合酸酯。其它衍生物可类似地通过与上述酯，以及其它酯反应得到。因此，除了在制备已知6α-氟化皮质甾类中的有效性外，本发明用于制备各种新6α-氟化皮质甾类衍生物。
实施例I
向17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(5.0g)在乙酸异亚丙基酯(50ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.25ml)。混合物搅拌2小时，过量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸发，残余物溶解在乙腈(50ml)中，加入F-TEDA(8.0g)。得到的混合物搅拌1小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，真空浓缩。残余物用甲醇研制得到纯6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯。
以类似方法制备通式VII的如下甾族化合物：
6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-丙酸酯；
6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯；和
6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16-α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-丙酸酯。
实施例II(比较例)
将9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯(4g)在乙酸异亚丙基酯(50ml)中的溶液与PTSA(0.4g)一起加热2小时，当反应完成后，加入乙酸钾(4g)，真空蒸发溶剂。残余物溶解在乙醇(40ml)中，与F-TEDA(4g)反应16小时。反应混合物倾入水中，搅拌2小时。过滤出形成的白色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到的产物被发现是60％6-β和40％6-α-氟化异构体的混合物，在由甲醇中三次结晶后得到实际上没有β-异构体的样品。
实施例III
将6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(1.62g)在70％氢氟酸(25ml)中的冷却(-10至-15)溶液搅拌3.5小时。溶液随后用250ml稀释，搅拌1小时，过滤出二氟松21-乙酸酯的沉淀。
以类似方法制备如下甾族化合物：
二氟松21-丙酸酯；
二氟美松21-乙酸酯；和
二氟美松21-丙酸酯。
实施例IV
将碳酸钾(0.7g)和水(7ml)制备的溶液在搅拌下加入二氟松21-乙酸酯(1.4g)在甲醇(15ml)中的悬浮液中，持续搅拌3小时，真空浓缩溶液，残余物用水稀释。得到的悬浮液过滤得到二氟松，将其用水洗涤并干燥。
以类似于二氟美松21-丙酸酯的方法制备二氟美松。
实施例V
将二氟松(1g)和PTSA(0.3g)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，搅拌直到溶解。向该溶液中加入原乙酸三甲基酯(1ml)，溶液搅拌5小时。溶液随后用40ml水稀释，再搅拌3小时。过滤出形成的二氟松17-乙酸酯沉淀，用水洗涤并干燥。
以类似方法制备二氟松17-丙酸酯。
实施例VI
向二氟松17-乙酸酯(2.5g)在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g)，随后加入乙酐(3ml)。混合物搅拌2小时，用水(100ml)稀释，再搅拌2小时。过滤出形成的二氟松二乙酸酯沉淀，洗涤并干燥。
实施例VII
将三乙胺(4ml)加入二氟松17-丙酸酯(3g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，随后加入甲磺酰氯(1.4ml)。得到的悬浮液搅拌1小时，加入盐酸(10ml，2N)。悬浮液再搅拌1小时，过滤出形成的二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯沉淀，洗涤和过滤。
实施例VIII
二氟松17-丙酸酯-21-甲磺酸酯(1.5g)溶解在DMA(10ml)中，加入氯化锂(0.2g)，混合物加热到100-110℃，搅拌3小时。溶液随后冷却到50-55℃，用10ml稀释，搅拌2小时以上。过滤形成的卤倍他索丙酸酯沉淀，用水洗涤和干燥。
实施例IX
将碳酸钾(1.35g)在水(7ml)中的溶液加入6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二-烯-3，20-二酮21-乙酸酯(3g)在甲醇(30ml)中的悬浮液中。反应混合物搅拌10小时，形成6α-氟-17，21-二羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮沉淀，过滤产物，周水洗涤和干燥。
实施例X
将6α-氟-17，21-二羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(2.4g)在70％氢氟酸(25ml)中的溶液在-10℃至-15℃下搅拌5小时，溶液用250ml水稀释，搅拌1小时以上，过滤出二氟松沉淀。
实施例XI
将6α-氟-17，21-二羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(1.0g)和PTSA(0.78g)的混合物加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中，搅拌直到溶解。加入原乙酸三甲基酯(0.7ml)，溶液搅拌3小时。溶液随后用水(40ml)稀释，再搅拌3小时形成6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-乙酸酯沉淀，过滤出沉淀，用水洗涤并干燥。
实施例XII
向6α-氟-21-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-乙酸酯(2.5g)在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g)，随后加入乙酐(3ml)。反应混合物搅拌4小时，用水(100ml)稀释，再搅拌2小时。过滤出形成的6α-氟-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯沉淀，洗涤并干燥。
实施例XIII
将浓硫酸(0.1ml)加入6α-氟-17-羟基-9β，11β-环氧-16-β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-乙酸酯(1.0g)在乙酸异亚丙基酯(10ml)中的溶液中。混合物在50℃搅拌6小时，溶液随后用三乙胺中和，真空浓缩。得到的残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥和除去溶剂。无水残余物用甲醇(10ml)研制得到6α-氟-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二乙酸酯。
实施例XIV
将6α-氟-17，21-二羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮(2.0g)在70％氢氟酸(30ml)中的溶液预先冷却到-10℃至-15℃，搅拌3.5小时，溶液随后用水(250ml)稀释，搅拌1小时以上，过滤出二氟松二乙酸酯沉淀(化合物XII，其中R1＝Ac，R2＝Ac和R3＝β-Me)。
在本说明书中举例说明和讨论的实施方案仅用于教导本领域技术人员了解发明人实施和利用本发明的最佳途径，说明书中没有任何内容应被认为是限制本发明的范围。提供的所有实施例是代表性和非限制性的。对本领域技术人员明显的是，按照上述教导，本发明的上述实施方案可改进或变化，而不违背本发明。因此，应理解在权利要求和其等同物范围内，本发明可实施，除非另有说明。
Claims (36)
1、制备6-α-氟皮质甾类或其衍生物的方法，
其包括使式II的21-酯，17-羟基环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式VII的21-酯，17-羟基6α-氟化物：
其中：
R1是OC(O)-Rd；
R4是C(O)-Rd；
虚线是单键或双键；
R3是H或Rd，其中每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。
2、权利要求1的方法，其中立体选择性氟化剂选自氟吡啶鎓化合物或氟奎宁环鎓化合物。
3、权利要求1的方法，其中立体选择性氟化剂选自三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓和1-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐。
4、权利要求1的方法，其中立体选择性氟化剂是Selectfluro。
5、权利要求1的方法，其中反应在选自乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃和醇的溶剂中进行。
6、权利要求1的方法，其中反应在乙腈中进行。
7、权利要求1的方法，其中反应在室温下进行。
8、权利要求5的方法，其中反应在大于室温至低于或等于溶剂回流温度的温度下进行。
9、权利要求1的方法，其中R4是乙酰基。
10、权利要求1的方法，其中R3是甲基。
11、权利要求10的方法，其中所述甲基是α甲基。
12、权利要求10的方法，其中所述甲基是β甲基。
13、权利要求1的方法，其中R1是乙酸基。
14、权利要求1的方法，其中R1是丙酸基。
15、制备二氟松和其衍生物的方法，包括使式XX的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXI的化合物；
和转化式XXI化合物成为二氟松或其衍生物，
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd，每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。
16、权利要求15的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙酰基；立体选择性氟化剂是Selectfluro，式XXI化合物转化为二氟松或其衍生物，包括通过与HF反应的9α-氟化和环氧化物开环和使用弱碱的酯水解。
17、制备二氟美松和其衍生物的方法，包括使式XXII的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXIII的化合物；
和转化式XXIII化合物成为二氟美松或其衍生物，
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd；每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。
18、权利要求17的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙酰基；立体选择性氟化剂是Selectfluro，式XXIII化合物转化为二氟美松或其衍生物，包括通过与HF反应的9α-氟化和环氧化物开环和使用弱碱的酯水解。
19、制备卤倍他索丙酸酯的方法，其包括使式XX的环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXI化合物；和
转化式XXI化合物成为卤倍他索丙酸酯，
其中R1是OC(O)-Rd，R4是C(O)-Rd；每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。
20、权利要求18的方法，其中R1是乙酸基，R4是乙酰基，立体选择性氟化剂Selectfluro，式XXI化合物转化为卤倍他索丙酸酯，包括：
通过与HF反应的9α-氟化和环氧化物开环和使用弱碱的酯水解；
通过与原乙酸三甲基酯反应形成17-丙酸酯；
通过与甲磺酰基氯反应形成21-甲磺酸酯；和
使21-甲磺酸酯与含氯盐反应。
21、权利要求1的方法，其还包括通过与温和酯化试剂反应形成式VII化合物的17-酯。
22、权利要求21的方法，其中温和酯化试剂是原酸三烷基酯。
23、权利要求22的方法，其中原酸三烷基酯选自原甲酸三甲基酯、原丙酸三乙基酯和原乙酸三甲基酯。
24、权利要求1的方法，其还包括通过使用HF的环氧化物开环形成9α-氟基和11-羟基。
25、权利要求1的方法，其还包括水解21-酯以形成21-羟基。
26、权利要求25的方法，其还包括酯化21-位。
27、权利要求21的方法，其还包括水解21-酯以形成21-羟基。
28、权利要求27的方法，其还包括酯化21-位。
29、权利要求1的方法，其中式II的环氧化物是就地生成的。
30、权利要求1的方法，其中式II的环氧化物通过使式V化合物：
与酰化试剂反应形成，其中
R1是OC(O)-Rd；R4是C(O)-Rd；虚线B是单键或双键；R3选自H和Rd，其中每个Rd可相同或不同，独立地选自(C1-C4)烷基、芳基和杂芳基。
31、权利要求30的方法，其中酰化试剂是乙酸异丙烯基酯和R4是乙酰基。
32、制备6α-氟化皮质甾类化合物的方法，其包括：
使式XXV的21-酯，17-羟基环氧化物：
与立体选择性氟化剂反应以立体选择性地形成式XXVI的21-酯，17-羟基，6α-氟化物：
使式XXVI的21-酯，17-羟基，6α-氟化物与氢氟酸反应形成式XXVII的21-酯，11，17-二羟基，6α，9α-二氟化物；和
使式XXVII的21-酯，11，17-二羟基，6α，9α-二氟化物与弱碱反应形成式XXVIII的11，17，21-三羟基，6α，9α-二氟化物，
其中
R3是甲基，
n是1或2，和
立体选择性氟化剂选自Selectfluro、三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓、四氟硼酸1-氟吡啶鎓和1-氟吡啶鎓吡啶七氟硼酸盐。
33、权利要求32的方法，其中使式XXV的21-酯，17-羟基环氧化物与立体选择性氟化剂的反应在乙腈中进行。
34、权利要求32的方法，其中甲基是β甲基，式XXVII化合物是二氟松。
35、权利要求32的方法，其中甲基是α甲基，式XXVII化合物是二氟美松。
36、权利要求34的方法，还包括下列步骤：
使式XXVIII的11，17，21-三羟基，6α，9α-二氟化物与原乙酸三甲基酯反应形成17-丙酸酯；
使形成的17-丙酸酯与甲磺酰氯反应形成21-甲磺酸酯；和
使形成的21-甲磺酸酯与含氯盐反应以形成卤倍他索丙酸酯。
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