CN1810825A - 糠酸莫美他松中间体21－羟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种化合物9β，11β－环氧－17α，21－二羟基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮的制备方法。目的是寻找合成糠酸莫美他松药物的中间体的生产方法，即提供实现糠酸莫美他松药物生产的国产化。本发明提供的化合物由9β，11β－环氧－17α，21－二羟基－16α－甲基－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮，21－酯[化合物3]经水解制得，过程如下：加入0.5g化合物3、甲醇8－20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0－5℃滴加NaOH－MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
Description
【技术领域】：本发明涉及一种药物糠酸莫美他松的中间体，尤其涉及9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法。
【背景技术】：糠酸莫美他松(Mometasone Furoate，Sch 32088)，学名9α，21-二氯-17α-(2-糠酰基)-11β-羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是二十世纪八十年代发展起来的一种新药，由美国Schering公司生产。1987年首先在美国上市，加拿大Schering-Plough公司1995年获得该药进入我国市场许可。1997年上海Schering-Plough公司获我国卫生部批准开始生产软膏制剂，所需原料全部进口。该药品的最大特点是一强效的外用皮质激素制剂，美国银屑病基金会推荐该产品为治疗银屑病的首选药物。该药很少发生皮质激素引起的毛细管扩张和皮肤萎缩副作用，因而Schering-Plough公司在我国推荐用于儿童。
1982年，Shapiro首先报道了糠酸莫美他松的两种合成方法。
方法一：以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(简称化合物4)为原料，第一步使用甲基磺酰氯、吡啶、二氯甲烷、氯化锂等试剂进行21-位羟基氯代；第二步在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下，以糠酰氯为酰化试剂进行17-位酰基化；第三步在冰醋酸、浓盐酸存在下进行9，11-位开环，所得终产物收率为83％。此法缺点是溶剂量大，各步收率较低，难分离。
方法二：则是以16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮21-醋酸酯为原料。经过第一步，在4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷存在下的17-位糠酰化，得到中间产物16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯21-醋酸酯。第二步：21-位氯化。17-酯溶在甲醇中，滴加70％高氯酸得到16α-甲基-1，4，9-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17酯，随后在吡啶中滴加甲基磺酰氯得到16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-17-糠酯21-甲基磺酸酯。此化合物以DMF为溶剂，进行氯化锂21-位氯代，得到21-氯-16α-甲基-1，4，9(11)-孕甾三烯-17α，21-二醇-3，20-二酮17-糠酸酯。
第三步：得到的化合物溶在THF中，滴加70％高氯酸和水，快速加入DDH，反应得到终产物。
1999年，Draper提出了一条新的合成的路线，两步法。第一步：9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)在二氯甲烷中与甲基磺酰氯，4-DMAP反应，处理得到21-位氯化物。第二步：21-位氯化物在二氯甲烷中，在三乙胺、4-DMAP、糠酰氯存在下，完成17-位糠酰化而后直接加入HCl-HAc进行9，11-位开环得到糠酸莫美他松。其优点是降低了21-位氯化时副产物含量，同时使17-位糠酰化时副产物在开环时亦转变为产物，大大提高了产品收率。
1998和1999年，Kwok报道了其对糠酸莫美他松的最新研究成果，他提出了迄今为止对原糠酸莫美他松合成方法的最大改进，不仅大大提高了其产品收率，而且减少了副产物的种类及含量。他亦以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物4)为初始原料，首先在TsCl、TBA、CH2Cl2/CH3OH存在下进行21-位氯化，其次是在TEA、2-Fu-Cl存在下的17-位糠酰化，最后用HCl-HAc进行开环，终产品收率可高达95％。
由以上可见，目前国外对糠酸莫美他松的合成方法大多是以化合物4为原料，而该化合物的具体结构及理化特性均未见报道，因此国内生产糠酸莫美他松的原料药只能依靠进口。如何找到化合物4的生产方法已成为生产糠酸莫美他松国产化的关键。
【发明内容】：本发明的目的是寻找合成糠酸莫美他松药物的中间体的生产方法，即提供一种化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法。实现糠酸莫美他松药物生产的国产化。
本发明提供的化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下：
加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
上述化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下：
在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸钾溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升温：1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下：
其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至6-10℃加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴毕继续保温搅拌1-1.5小时。再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止25-35分钟，将氯仿层过滤，水层用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1-3mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体。
本发明的优点和积极效果：本发明首次提供了合成糠酸莫美他松药物的中间体即前述化合物4的生产方法，彻底改变了合成糠酸莫美他松药物的原料完全依赖进口的局面，实现了原料药及糠酸莫美他松药物的国产化。
【具体实施例】：
实施例1
本发明提供的化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下：
加入0.5g化合物3、甲醇13mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
实施例2
上述化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基16α-甲基21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下：
在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，4.0g醋酸钾溶解在15mLDMF中，然后按梯度升温：1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
化学反应式为：
化合物3的结构表征
元素分析C24H30O6
实测值(％)：C69.42，H7.14；
计算值(％)：C69.56，H7.24。
经元素分析(MS(FAB))、红外光谱(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))谱图分析证明了所述结构。
实施例3
上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下：
加入6mL甲醇，0.5g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入氯仿使3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至10℃以下加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液2.55g，滴毕继续保温搅拌1小时。再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止30分钟，将氯仿层过滤，水层用12mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1.5mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体化合物2。
化学反应式为：
化合物2的结构表征
元素分析C22H27I2O4
实测值(％)：C 43.19，H4.16；
计算值(％)：C 43.42，H4.27。
经元素分析(MS(FAB))、红外光谱(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))谱图分析证明了所述结构。
所用仪器：
SHIMADZU UV-250型紫外-可见分光光度计
SHIMADZU SPD-10AVP高压液相色谱仪
X-4型数字显示显微熔点仪
Bio-Rad FTS135傅立叶红外光谱仪
BRUKER AC-P200 NMR仪
VGZAB-HS质谱仪
YANACO CHN CORDER MT-3型元素分析仪
Claims (5)
1、一种化合物9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的制备方法，其特征是该化合物由9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，21-酯[化合物3]经水解制得，具体过程如下：
加入0.5g化合物3、甲醇8-20mL并开启搅拌，继续加入甲醇至化合物3全溶，降温于0-5℃滴加NaOH-MeOH溶液，以TLC跟踪反应，至反应完全后停止滴加，停止搅拌，过滤，滤液浓缩析出白色固体，过滤，干燥，制得成品化合物。
2、根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是将制得的成品化合物过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝10∶3，制得精品化合物。
3、根据权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征是化合物3由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮[化合物2]经置换得到，具体过程如下：
在室温下将3.0g碘化物(化合物2)，3.0-9.0g醋酸钾溶解在9-30mLDMF中，然后按梯度升温：1小时升温至30℃→1小时升温至40℃→1小时升温至50℃，于50℃再反应1小时降温进行后处理，即得化合物3的粗产品。
4、根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是上述化合物3粗产品过色谱柱，流动相为氯仿∶甲醇＝5∶1，即得最终精品产物化合物3。
5、根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是上述化合物2由9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮(化合物1)碘代制得，具体过程如下：
其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化钙，搅拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降温至6-10℃加入氧化钙，继续降至0℃(0℃±2℃)；滴加碘液，滴毕继续保温搅拌1-1.5小时；再降至0℃以下，加入已预冷的氯化铵水溶液，加完静止25-35分钟，将氯仿层过滤，水层用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，浓缩至近干，加入1-3mL甲醇，继续浓缩，过滤得浅黄色固体即化合物2。
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