DE2801415A1 - Neue in 11beta-stellung substituierte steroid-derivate sowie deren herstellungsverfahren - Google Patents

Neue in 11beta-stellung substituierte steroid-derivate sowie deren herstellungsverfahren

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DE2801415A1
DE2801415A1 DE19782801415 DE2801415A DE2801415A1 DE 2801415 A1 DE2801415 A1 DE 2801415A1 DE 19782801415 DE19782801415 DE 19782801415 DE 2801415 A DE2801415 A DE 2801415A DE 2801415 A1 DE2801415 A1 DE 2801415A1
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Jean Georges Teutsch
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

. 280U15
Neue in llß-Stellung substituierte Steroid-Derivate sowie deren Herstellungsverfahren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft llß-substituierte Steroid-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
K eine in Form des Ketals, Thioketals oder Methyloxims blokkierte Ketogruppe bedeutet,
X den Rest eines gegebenenfalls substituierten pentagonalen oder hexagonalen Ringes darstellt,
R. einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, bedeutet und
Rp einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
809829/0879
Bedeutet R., einen gesättigten Arylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, Propyl—, Isopropyl-, Butyl-, Isobütyl- oder tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, n-Heptyl-, 2-Methylhexyl-, 2,2-DimethyIpenty1-, 3,3-Dimethylpentyl-, 3-Äthylpentyl-, n-Octyl-, 2,2-Dimethylhexyl-, 3,3-Dimethylhexyl-, 3-Methyl-S-äthylpentyl-, Nbnyl-, 2,4-Dimethylheptyl- oder n-Decyl-Rest.
Bedeutet R^ einen ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Vinyl-, Isopropenyl- oder Allylrest, um einen 2—MethyIaIIyI- oder Isobutenylrest.
Bedeutet R^ einen substituierten ungesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Rest, der durch eine AIkoxygruppe, wie z.B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder durch eine Thioalkylgruppe, wie beispielsweise eine Thiomethyl- oder Thioäthylgruppe, substituiert ist, oder auch um einen Rest, der durch einen oder mehrere Halogenatome, wie z.B. ein oder mehrere Fluoratome, substituiert ist.
Bedeutet R^ einen Aryl- oder Aralkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Benzylrest, der gegebenenfalls in ortho-, meta- oder para-Stellung durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise einen Methoxyrest, durch ein oder mehrere Halogenatome, wie beispielsweise ein Chlor- oder Fluoratom, durch einen oder mehrere Trifluormethylreste oder durch eine Kombination dieser verschiedenen Substituenten substituiert ist.
Bedeutet R^ einen heterocyclischen Rest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Thienyl-, Isothienyl- oder Furylrest.
R2 bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest.
809829/0879
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, worin K eine Ketalgruppe bedeutet, wie beispielsweise eine Äthylenketalgruppe.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin X den Rest eines gegebenenfalls substituierten pentagonalen Ringes der Formel I'
bedeutet, worin R^ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, L eine Ketalgruppe bedeutet und
entweder R3 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R* ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R-, und R4 zusammen eine gegebenenfalls in Form des cyclisehen Ketals geschützte Ketogruppe bilden,
oder R, eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet und R. eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R, eine Cyanogruppe bedeutet und R- eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet,
und insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin X den Rest eines gegebenenfalls substituierten pentagonalen Ringes darstellt der Formel I^
809829/0879
280U15
Ri
worin R. und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, L eine Ketalgruppe bedeutet und
entweder R- ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen AIkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R- eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet und R4 eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R_ eine Cyanogruppe bedeutet und R4 eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet·
L bedeutet vorzugsweise eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere Äthylenketal oder Propylenketal oder auch ein Dialkylketal, wie beispielsweise das Dimethyl- oder Diäthylketal.
Bedeuten R^ und R4 eine in Form des cyclischen Ketals geschützte Ketogruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine cyclische Alkylketalgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere um Äthylenketal oder Propylenketal.
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Bedeutet R, oder R» einen Alkoxyrest, so handelt es sich vorzugsweise um den Methoxy—, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy-, tert»—Butyloxy—, Pentyloxy— oder Isopentyloxy—Rest«
Bedeutet IU einen Acyl- oder Acyloxyrest oder bedeutet R4 einen Acyloxyrest, so versteht man vorzugsweise unter Acyl den Rest einer aliphatischen oder cycloalxphatxschen gesättigten oder ungesättigten Säure und insbesondere den Rest einer Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure oder ündecylsäurej den Rest einer Hydroxyalkansäure, wie z.B. Hydroxyessigsäure; den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder {Cycloalkyl)-alkansäure, wie beispielsweise Cyclopropyl—, Cyclopentyl— oder Cyclohexy!carbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest einer Benzoesäure oder einer Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure; den Rest einer Aminosäure, wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure, oder den Rest der Ameisensäure.
Bedeutet R. einen gesättigten Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest.
Bedeutet R4 einen Alkenylrest, so handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl-, Allyl-, 2f-Methylallyl- oder Isobutenylrest.
Bedeutet R^ einen Alkinylrest, so handelt es sich vorzugsweise um den Xthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder Butadiiny!rest.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin R~ einen Hethylrest bedeutet, diejenigen, worin R- einen Athylrest bedeutet, diejenigen, worin R, einen Benzoyloxyrest bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, diejenigen, worin R^ eine Cyanogruppe bedeutet und R4 einen Trimethylsilyloxyrest bedeutet, diejenigen, worin R1 eine linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, diejenigen, worin R- einen linearen oder
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"14~ 2Ö0U15
verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoff— atomen, der gegebenenfalls substituiert ist durch eine Alkoxy- oder Biioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Fluoratome, bedeutet, diejenigen, worin R1 einen Phenyl— oder Benzyirest, der gegebenenfalls am Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatome, einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest oder eine Kombination dieser verschiedenen Substituents substituiert ist, bedeutet, sowie diejenigen, worin R1 einen Ihienylrest bedeutet.
!toter den erfindungsgesaäßen Verbindungen kann man insbesondere die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen nennen«
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel ZI
II
worin K, R- und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R1)PCuLi, R^Mg Hai und R^Li, worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Cuprohalogenids, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel X zu erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere das vorstehend definierte " Herstellungsverfahren, bei dem die verwendete Verbindung der Formel II die Verbindung der Formel
809829/0879 original inspected
280U 15
ist, worin L, tung besitzen
und R. die vorstehend angegebene BedeuVerwendet man die Verbindung der Formel (R1)PCuLi1 so arbeitet man vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —1OO C
und O0C.
Verwendet man die Verbindung der Formel R^Mg Hai, so bedeutet Hai vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, und man arbeitet in Anwesenheit einer katalytisehen Menge Cuprochlorid oder -bromid vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -40 und 0°C«
Verwendet man die Verbindung der Formel R^Li, so arbeitet man in Anwesenheit einer katalytischen Menge Cuprochlorid oder -bromid bei einer Temperatur zwischen -40 und O0C.
Das Cuprohalogenid wird gegebenenfalls in Form des Komplexes mit einem Dialkylsulfid eingebracht.
Bei sämtlichen Fällen arbeitet man vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthyläther, Isopropyläther oder Tetrahydrofuran.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform geht man wie folgt vor:
Bedeutet R. einen Rest, der von dem Allylrest oder dem tert.-Butylrest verschieden ist, so verwendet man für die Einführung des llß-Substituenten die Verbindung der Formel R1MgBr in Anwesenheit einer katalytischen Menge Cuprochlorid, wobei man bei einer Temperatur zwischen -40 und -20°C in einem Medium von
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Äthyläther und/oder Tetrahydrofuran arbeitet,
bedeutet R1 den Allylrest oder den tert.-Butylrest, so verwendet man für die Einführung des llß-Substituenten die Verbindung der Formel (R1)PCuLi, wobei man bei einer Temperatur zwischen -90 und -10°C arbeitet.
Ebenso kann man erfindungsgemäß die Produkte der Formel Ic, worin R^ einen Hydroxylrest bedeutet und R- einen Äthinylrest bedeutet, mit Hilfe eines Verfahrens erhalten, das darin besteht, daß man zunächst gemäß dem vorstehenden Verfahren ein Produkt der Formel I„
LB
worin L, R1 und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel I„ mit einem Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex umsetzt, um das Produkt der Formel Ic
(R3=OH, R4= -C=ICK)
zu erhalten.
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280U15
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II sind im allgemeinen bekannte Produkte. Sie können nach dem in der PR-PS 1 550 974 angegebenen Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß man ein 3-Ketal-13ß-alkyl-gona-5(10),9(ll)-dienisches Derivat der Einwirkung eines Epoxydierungsmittels, wie einer Persäure, wie Peressigsäure, Perphthaisäure oder Metachlorperbenzoesäure, gemäß dem in der PR-PS 2 201 287 angegebenen Verfahren unterzieht, das darin besteht, daß man ein 3-Ketal-gona-5(10),9(ll)-dienisches Derivat der Einwirkung von Hexafluoraceton-Wasserstoffperoxyd unterzieht, um das entsprechende 3-Ketal-5a,10a-epoxy-gona-9(ll)-en zu erhalten, oder aber sie können gemäß dem in der FR-PS 2 082 129 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Ausgangsprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Produkten verwendet werden, wobei man, wenn man eine Verbindung der Formel I
worin K, R^, R2 und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, entweder direkt oder nach Modifizierung von X innerhalb der vorgesehenen Werte für diesen Rest, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterzieht, das dazu in der Lage ist, die Ketofunktion in Freiheit zu setzen, eine Verbindung der Formel III
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280U15
CCr
erhält, welche man gegebenenfalls der Einwirkung eines Aromatisierung smittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel IV
zu erhalten. Die Produkte der Formeln III und IV sind in der Therapie verwendbar.
Beispielsweise erhält man, indem man eine I3ß-Alkyl-Verbindung der Formel I„
Alk
worin L und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplexes untersieht, eine Verbindung der Formel Ir
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Alk
280 U15
welche man der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterzieht, das dazu in der Lage ist, die.Ketofunktion in Freiheit zu setzen, um eine Verbindung der Formel ΙΙΙβ
Alk
III
zu erhalten, welche man der Einwirkung eines Aromatisierungs— mittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel IVß
Alk
IV.
zu erhalten.
Die I3ß-Alkyl-Verbindungen.der Formel IVß, insbesondere diejenigen der Östran-Reihe, wie beispielsweise das llß-Methyl— 17a-äthinyl-östra-l,3,5(10>-trien-3,17~diol, sind auf Grund ihrer östrogenen Aktivität gut bekannte Produkte. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel Iß ·wie vorstehend definiert zur Herstellung von Ver-
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2B0H15
bindungen der Formel IVV., insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV_ der Östranreihe,' wie beispielsweise von llß-Methyl-17a-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-3,17ßdiol.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
3-l"(l.,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5oc-Hydroxy-llß-phenyl-l7a-
trimethylsilyloxy—I7ß-cyano—östr—9-en—3-ons
3 Man fügt 5 mg Cuprochlorid zu 1,1 cm einer I,l7m-Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran. Man kühlt die Lösung auf.-15°C ab und fügt 430 mg 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons in Lösung in 2 cm Tetrahydrofuran zu und rührt 1 Stunde 45 Minuten bei 0 C nach Beendigung des Einbringens. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 503 mg Rohprodukt, das man aus Isopropyläther umkristallisiert, um 366 mg des gewünschten Produkts vom F = 184°C zu erhalten.
Beispiele 2 bis 9
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:
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OO O CD as ro co
O CD -a CD
Ausgangsprodukte 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5a,10a-
Epoxy-lVa-trimethyl-
si1y1οxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 Endprodukt Reaktions
ausbeute
Propyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-l7a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-propyl-17a-trimethylsilyl-
oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
[a]p° (0,5 % C2H5OH) « -58,5 ± 2,5°		 ι
60 %
Isopropyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-l7a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(11)-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-isopropyl-17a-triraethyl-
silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
[a]p° (0,5 % CHCl3) = -70 ί 3°		 86 %
Decyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-17a-trimethyl-
siIyloxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des Sa-Hy-
.droxy-llß-decyl-l7a-triraethylsilyl-
oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
[a]2° (0,7 % CHCl3) = -42 ί 1,5°		 92 %
Vinyl-
magnesium-
bromid
_'		 3-[ (1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5<x-Hy-
droxy-llß-vinyl-17a-trimethylsilyl-
oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
F s= 213°C
[α]1° (0,85 % CHCl3) = -60 ± 2°		 88 %
μι
ro
CC
OO
co OO ro CO
O 00 -J co
Ausgang sprodukte 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5a,10a-
Epoxy-17a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 Endprodukt Reaktions
ausbeute
Isopropenyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-17a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en~3-ons		 3-[(I12-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-isopropenyl-17a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
F - 136Oc
[<x]£° (0,4 % CHCl3) » -58 ί 2,5°		 78 %
p-Methoxy-
phenyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-17a-trimethyl-
silyloxy-l7ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-p-methoxy-phenyl-17a-trime-
thylsilyloxy-l7ß-cyano-östr-9-en-3-ons
F= 210OC
[α]5° (0,4 % CHCl3) = -12 ± 2°		 92 %
Benzyl~
magnesium-
bromid		 3-[(l, 2-Äthandiyl)-.
acetal] des 5a,10a-
Epoxy-lVa-trimethyl-
silyloxy-l7ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-benzyl-lVa-trimethylsilyl-
oxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
on F = 160°C . rt
[a]p (0,3 % CHCl3) = -86 I 3°		 94 %
2-Thienyl-
magnesium-
bromid		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-(2-thienyl)-l7a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
on F = 26O°C
[a]j}" (0,4 % CHCl3) - +34 + 2,5°		 92 %
NJ
cc
tn
Beispiel 10
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,l7ß-Dihydroxy-llß-methylöstr-9-en-3-on-(17-benzoats)
Man bringt bei O0C 4,6 era einer 2,2m-Methyl~lithiutnlösung in Äthyläther in eine Suspension von 955 mg Cuprojodid in 5 cm Äther ein.
Man fügt zu der-so·erhaltenen Lösung 436 mg 3-[(I^2-Äthandi— yl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17ß-hydroxy-östr-9(11)-en-(17-benzoats) und 2 cm Tetrahydrofuran. Man rührt das Reakti— onsgemisch während 35 Minuten bei 0 C, gießt es in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert danach mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so 460 mg des gewünschten Produkts.
NMR-Spektrum (60 MHz)
18 CH3, 67 Hz;
11 CH3, 63 - 71 Hz; 11 H, 180 Hz.
Beispiele 11 bis 14
Indem man wie in Beispiel 10 arbeitet, erhält man die folgenden Produkte:
809829/0879
CD CD ro CD 1—. O OO ~J
Ausgangsprodukte Lithium-
diäthyl-
cuprat		 3-[ (1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5a,10a-
Epoxy-l7a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(ll)-en-3-ons		 Endprodukt Reaktions
ausbeute
Lithium-
diphenyl-
cuprat		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5a,10a-
Epoxy-17a-trimethyl-
silyloxy-17ß-cyano-
östr-9(11)-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-äthyl-l7a-trimethylsilyl-
oxy-l7ß-cyano-östr-9-en-3-ons
[a]p° (0,5 % CHCl3) = -61 ί 2,5°		 100 %
Lithium-
diphenyl-
cuprat		 3-[(1,2-Äthandiyl)-
acetal] des 5α,10α-
Epoxy-17ß-hydroxy-
östr-9(11)-en-3-on-
(17-benzoats)		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des Sa-Hy-
droxy-llß-phenyl-17a-triineth y lsi IyI-
oxy-17ß-cyano-ö str-9-en-3-ons
on F β 186 C
[a]p (0,6 % CHCl3) = -12,5 ± 2°		 98,6 % j
i
k
Lithium-
dimethyl-
cuprat		 3,17-Di-[(1,2-Äthan
diyl )-acetal] des
5a,lOa-Epoxy-ö str-
9(11)-en-3,17-dions		 3-[(I12-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hy-
droxy-llß-phenyl-l7ß-hydroxy-östr-9-
en-3-on-(17-benzoats)
on F = 188°C
[a]p (0,45 % CHCl3) = +12 ± 2°		 70 %
3,17-Di-[(1,2-äthandiyl)-acetal] des
5a-Hydroxy-llß-methyl-östr-9-en-3,17-
dions, F s 122°C
i>]§° (1 % CHCl3) = -86,5 ± 2°		 90 %
er? Ul
" 25 " 280 1 A 1 5
Beispiel 15
3-[(i,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-tert.-butyll7a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-öst:r-9-en-3-ons
Man fügt bei -5O°C 6 cm3 tert.-Butyllithium zu 0,81 g Dimethylsulfid-Kupferbromid-Komplex in Suspension in 5 cm Tetrahydrofuran. Man fügt 10 cm Tetrahydrofuran zu, danach nach 15 Minuten 0,840 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 10 cm Tetrahydrofuran. Man beläßt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei -25 C, gießt es in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so 0,942 g des gewünschten Produkts. [<x]j-° (0,3 % CHCl3) = -58 ± 3°.
Beispiel 16
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] deg Sa-Hydroxy-llß-methoxy-vinyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
Man löst 1,8 g Methoxyäthylen in 10 cm Tetrahydrofuran. Man fügt zu der erhaltenen Lösung bei -70 C 16 cm einer 0,88mtert.-Butyl-lithium-Lösung in Tetrahydrofuran. Man beläßt darauf die erhaltene Lösung 30 Minuten bei -10°C.
2i 3-£_(li2-Äthandiyl2-acetalJ_de_s_ Sa
ox^vinyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
Man fügt die in Stufe A hergestellte Lösung bei -40°C zu einer Suspension von 1,4 g Dimethylsulfid-Kupferbromid-Komplex in
3
5 cm Tetrahydrofuran. Man fügt zu der erhaltenen Lösung 1,3 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 5 cm Tetrahydrofuran. Man beläßt das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei -10°C, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther; man trocknet, dampft zur Trockne ein und gewinnt 1,3 g des gewünschten Produkts, [a]^0 (0,4 % CHCl3) = -56 ± 2°.
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2 β Ü 14 i 5
Beispiel 17
3-l~(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl-17atriinebhylsilyloxy-17ß-cyano-ösbr-9-en-3-ons
Man löst 26,8 g Allylphenyläther in 75 cm3 Äther. Man gießt bei -15°C diese Lösung in eine Suspension von 5,6 g Lithium
3
in 150 cm Tetrahydrofuran.
Stufe_Bj: 3=£jCli2=ÄthandiYlJI=acetalJ_des_5a-HYdroxy::llß;;allyl;: 17a-trimethylsily^Loxy-17ß-cYano-östr-9-en-3-ons
Man fügt bei -78°C 83 cm der in Stufe A hergestellten Allyllithium-Lösung in eine Suspension von 5,15 g Dimethylsulfid-
Kupferbromid-Komplex in 20 cm Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten bei -70°C fügt man zu der so erhaltenen Lösung 4,13 g 3-[ (1,2-ÄthandiyU-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethyl-
silyloxy-l7ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 20 cm Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten gießt man in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 4,2 g des gewünschten Produkts. [a]^° (O,6 % CHCl3) = -52 ± 2°.
Beispiel 18
3-|" ( 1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß"O-methoxyphenyll7a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9~en-3-ons
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man ausgehend von dem 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons und o-Methoxyphenylmagnesiumbromid die gewünschte Verbindung mit einer Ausbeute von 86 %o [a]^° (0,55 % CHCl3) = -16,5 ± 1°.
Beispiel 19
3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des Sa-Hydroxy-llß-p-fluorphenyl-I7g-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-ö str-9-en-3-ons
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man ausgehend von dem 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-l7a-trimethyl-
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~2Ί~
silyloxy-17ß-cyano~östr-9(il)-en-3-ons und p-Fluorphenylningnesiunbromid die gewünsehte Verbindung mit einer Ausbeute von 90 %'. F = 166°C. [a]j)° (0,5 % CHCl3) = -7,5 ^ 2°.
Beirpiel 20
3-f"(l,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-17ßhydroxy~l8-methyl-östr-9-en-3-ons
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, erhält man ausgehend von 16 cm einer Vinylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran (13,6 mMol) und 1,5 g 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α,10α-Epoxy-17ß-hydroxy-18-methyl-östr-9(ll)-en-3-ons, hergestellt v/ie nachstehend angegeben, 0,98 g des gewünschten Produkts.
hydroxy-18-rneth y l-ö s tr-9 (i^2zSDz£i:22S
Man löst 4,68 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17ß-Hydroxy-18-methyl-östra-5(10),9(ll)-dien-3-ons (hergestellt gemäß dem in der I3E-PS 632 347 angegebenen Verfahren) in 200 cm MethylenchDorid. Man kühlt die so erhaltene Lösung auf 00C ab und fügt
3
einige Tropfen Pyridin und 22 cm einer O,75m-Hexafluoraceton-Wasserstoffperoxyd-Lösung zu. Man rührt während 30 Minuten, gießt in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumbicarbonat, extrahiert mit Äther, dampft zur Trockne ein und gewinnt 2 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 21
3-f" (l,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a, l7ß-Dihydroxy-llß-äthylöstr-9-en-3-on-l7-benzoats
Man bringt bei -20°C 14 cm einer O,43m-Äthyl-lithium-Lösung in Äther in eine Suspension von 5 70 mg Cuprojodid in Äthyläther ein. Man fügt darauf 872 mg 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-östr-9(ll)-en-17-benzoats zu. Man läßt die Temperatur auf O0C zurückkehren, gießt das Reaktionsgemisch in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man gewinnt so 966 mg des gewünschten Produkts,
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"28" 280H15
Beispiel 22
3-Γ(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxv-llß-vinyl-17a~ methyl-17ß-acetyl-östr-9-en-3-ons
Man fügt bei -40°C 150 mg Cuprochlorid zu 17,6 cm einer Vinylmagnesiumbromid-Lösung. Man fügt darauf 4 g 3-[(l,2-ÄthandiyD-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-methyl-17ß-acetylöstr-9(ll)-en-3-ons, gelöst in 15 cm Tetrahydrofuran, zu. Nach 2 Stunden bei -400C gießt man das Reaktionsgemisch auf eine wäßrige Aramoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält so 2,68 g des gewünschten Produkts·
Das 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-methyl-17ß-acetyl-östr-9(ll)-en-3-ons wird auf die folgende Weise erhalten:
Man bringt 10 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 17a-Methyl-17ß-acetyl-östr-5(10),9(ll)-dien-3-ons, hergestellt gemäß dem in der FR-PS 2 149 302 beschriebenen Verfahren, in eine
3 3
Lösung von 0,5 cm Pyridin in 240 cm Methylenchlorid ein.
Man kühlt auf 00C ab und fügt 40 cm einer Kexafluoracetonlösung (30 iriMol) zu. Man gießt nach 10 Minuten in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat und Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein, kristallisiert aus Isopropyläther und erhält 8,2 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 23
3-|~( 1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,17ß-Dihydroxy-llß-äthyl-17a-äthinyl-ö str-9-en-3-ons
Man löst 2,3 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-1Ißäthyl-17ß-cyano-17a-trimethylsilyloxy-östr-9-en-3-ons (erhalten in Beispiel 11) in 50 cm Äthylendiamin. Zu der so erhaltenen Lösung fügt man 2 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex. Man rührt während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügt erneut 2 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex zu,
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28QH15
rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 1 Stunde 45 Minuten bei 45°C und anschließend 15 Stunden "bei Raumtemperatur. Man fügt erneut noch 1 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex zu und erhitzt 1 Stunde auf 45 C und fügt danach nochmals 1 g Komplex zu und erwärmt 30 Minuten auf 40 C. Man gießt in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Man trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so das gewünschte Produkt.
Beispiele 24 bis 33
Indem man wie in Beispiel 23 arbeitet, v/erden die folgenden Produkte erhalten:
Ausgangsprodukte Endprodukte
3-[1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-propyl-
I7ß-cyano~17a-trimethyl-
silyloxy-östr-9-en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a-l7ß-Dihydroxy-llß-propyl-l7a-
äthinyl-östr-9-en-3-ons
P = 1700C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal]-
des 5a-Hydroxy-llß-isopro-
pyl-17ß-cyano-17a-trimethyl-
silyloxy-ö str-9-en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-isopropyl-
l7a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
P = 175°C
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-decyl-
I7ß-cyano-l7a-trimethyl-
silyloxy-ö str-9-en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-decyl-17a-
äthinyl-östr-9-en-3-ons
R^ = 0,27 [Petroläther/Äthylacetat
* (6/4)]
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5α-Hydroxy-llß-vinyl-
17ß-cyano-17a-trimethyl-
silyloxy-östr-9-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-vinyl-l7a-
äthinyl-ö str-9-en-3-ons
F s 16O0C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5oc-Hydroxy-llß-isopro-
penyl-l7ß-cyano-17a-trime-
thylsilyloxy-östr-9-en-3-
ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-isopropenyl-
l7a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
F = 193°C
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Ausgangsprodukte Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß~allyl-
I7ß-cyano-l7a-trimethyl-
silyloxy-ö str-9-en-3-ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-allyl-17a-
äthinyl-östr-9-en-3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-benzyl-
17ß-cyano-17a-trimethyl-
silyloxy-ö str-9-en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetalj des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-benzyl-l7a-
äthinyl-ö str-9-en-3-ons
F = 152°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-(p-meth-
oxyphenyl)-17ß-cyano-17a-
trimethylsilyloxy-östr-9-
en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-(p-methoxy-
phenyl)-l7a-äthinyl-östr-9-en-
3-ons
P = 15O°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-(2-thi-
enyl)-17ß-cyano-17a-trime-
thylsilyloxy-östr-9-en-3-
ons		 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-(2-thienyD-
17a-äthinyl-östr-9-en-3-ons
F ~ 14O°C
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-(o-meth-
oxyphenyl)-17ß-cyano-17a-
trimethylsilyloxy-ö str-9-
en-3-ons		 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a,17ß-Dihydroxy-llß-(o-methoxy-
phenyl)-l7a-äthinyl-östr-9-en-
3-ons
Beispiel 34
3- \ (1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,l7a-Dihydroxy-llß-äthyl-17ß-acetyl-östr-9-en-3-ons
Man bringt 1 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5α-Hydroxy-llß-
3 äthyl-17ß-cyano-17a-trimethylsilyloxy-3-ons in 8,8 era einer 0,98m-MethylInagnesiumbroInid-Lösung in Tetrahydrofuran ein. Man erwärmt 19 Stunden zum Rückfluß. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 904 mg des gewünschten Produkts, F = 166 bis ca. 168°C.
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Beispiel 35
3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5oc,l7g-Dihydroxy-llß-phenyl-
17ß-acetyl-östr-9-en-3-ons
3
Man engt 7 cm einer O,98m-Methylmagnesiumbromid-Lösung in
Tetrahydrofuran ein, indem man 3,9 cm Tetrahydrofuran destilliert. Man fügt 240 mg 3-['(l, 2-Äthandiyl)-acetal] des Soc-Hydroxy-llß-phenyl-^ß-cyano-^a-trimethylsilyloxy-östr-9-en-3-ons zu. Man erwärmt 5 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 252 mg des gewünschten Produkts vom P = 159 bis 162°C.
Beispiel 36
3-Γ(1,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a^l7a-Dihydroxy-llß-vinyl-l7ßacetyl-ö str-9-en-3-ons
Man bringt 1,4 g 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxyllß-vinyl-l7ß-cyano-17a-trimethylsilyloxy-östr-en-3-ons in
16 cm einer 2m-Methylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran ein. Man bringt 17 Stunden zum Rückfluß. Man gießt auf eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man dampft zur Trockne ein und gewinnt so das 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-l7a-hydroxy-17ß-acetylöstr-9-en-3-ons.
Beispiel 37
3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal1 des 5a-Hydroxy-llß-methyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
Man fügt 30 mg Cuprochlorid zu 3 cm einer l,45m-Methyl-lithium-Lösung in Äther bei -70°C. Man rührt während 15 Minuten, fügt 0,86 g 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a,10a-Epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9(ll)-en-3-ons in Lösung in 5 cm Tetrahydrofuran zu, rührt während 30 Minuten bei -70°C, dann 1 Stunde bei -30°C und 2 Stunden bei -10°C. Man gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Si-
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liciumdioxyd, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert, und erhält das gewünschte Produkt vom P = 165°C. [cc]p° (0,5 % CHCl3) = -54 ± 2,5°.
Beispiel 38
3-f(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-propyl-l7amethyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons
Man löst 1,5 g 3-[ (1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5cx-Hydroxy-llßpropyl-l7a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-ö str-9-en-3-ons (erhal-
3 3
ten in Beispiel 2) in 50 cm Äthanol, fügt 5 cm Natronlauge zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in 5 cm Tetrahydrofuran auf, fügt 30 cm einer Im-Methylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran zu, bringt 8 Stunden zum Rückfluß, engt ein, beläßt 15 Stunden bei 2O°C, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man trocknet und engt zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand ein zweites Mal mit* der Magnesiumverbindung wie vorstehend und erhält schließlich 1,3 g des erwarteten Produkts.
Beispiele 39 bis 46
Indem man wie in Beispiel 37 beschrieben,ausgehend von den nachstehend angegebenen Verbindungen, arbeitet, erhält man die entsprechenden l7<x-Methyl-17ß-hydroxy- Verbindung en.
Ausgangsprodukte Endprodukte
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal]
des 5a-Hydroxy-llß-isopro-
pyl-17a-trimethylsilyloxy-
17ß-cyano-östr-9-en-3-ons
(erhalten in Beispiel 3)		 • 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des
5a-Hydroxy-llß-isopropyl-17a-
methyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-
3-ons
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Ausgangsprodukte Endprodukte
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-decyl-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr— 9-en-3-ons (erhalten in Bsp.4) 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des Sa-Hydroxy-llß-decyl-^a-methyl-17ß-hydroxy-ö str-9-en-3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy—llß-isopropenyl-17a-trimethylsxlyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Beispiel 6) 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5 α-Hydroxy-1lß-i sopropenyl-17a-methyl-17ß-hydroxy-ö s tr-9-en-3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl-17a-trimethyl silyloxy-17ß-cyano-ö s tr-9-en—3-ons (erhalten in Bsp.17) 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-allyl-l7a-methyl-l7ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons
3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-vinyl-17a-trimethyl silyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Bsp.5) 3-[(I12-Äthandiyl)-acetal] des ; 5a-Hydroxy-llß-vinyl-l7a-me- j thyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-methoxyphenyl)-l7a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Beispiel 7) 3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(p-methoxyphenyl)-17a-methyl-17ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-benzyl-17a-trimethyl silyloxy-17ß-cyano-ö str-9-en-3-ons (erhalten in Bsp.8) 3-[(1,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-benzyl-l7a-me- ) thyl-I7ß-hydroxy-östr-9-en-3-ons
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des ' 5a-Hydroxy-llß-(2-thienyl)- \ 17a-methyl-17ß-hydroxy-östr- j
3-[(l,2-Äthandiyl)-acetal] des 5a-Hydroxy-llß-(2-thienyl)-17a-trimethylsilyloxy-17ß-cyano-östr-9-en-3-ons (erhalten in Beispiel 9) 9-en-3-ons
Beispiel 47
llß-Äthyl-l7a-äthinyl-östra-l< 3,5(10)-trien-3,17-diol
Man löst das in Beispiel 22 erhaltene Produkt in Äthanol von 95°, fügt 1,6 g sulfonisches Harz "Redex CP" zu und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Man filtriert,um das Harz abzutrennen,
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28QU15
und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther 955 mg
des gewünschten Produkts. F = 177°C. 120
[cc]p° (0,47 % CHCl3) = -202 - 4°.
3 Man löst 230 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts in 1,5 cm Methylenchlorid bei OC, fügt 0,25 cm Essigsäureanhydrid und
0,125 cm Acetylbromid zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren und rührt 1 Stunde. Man gießt in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Man erhält ein Produkt, das man in 12,5 cm Methanol löst,
fügt 1 cm Natronlauge zu und beläßt während 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt Wasser zu, säuert mit konzentrierter Schwefelsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Man dampft zur Trockne ein und isoliert durch Chromatographie an Siliciumdioxyd [Eluierungsmittel Benzol/Äthyl— acetat (7/3)] 1,75 mg des gewünschten Produkts. [α]θ° (0,5 % CHCl3) = +84,6 ± 2°.
Beispiel 48
3 ,3-Dimethyl-ketal des Soc-Hydroxy-llß-methyl—östr-9-en-3,17-dions
Man arbeitet wie in Beispiel 10 angegeben, ausgehend vom 3,3-Dimethyl-ketal des 5a,10a-Epoxy-östr-9(11)-en-3,17-dions (die Verbindung ist in der DT-PS 1 668 652 beschrieben), mit Hilfe einer Lösung von Methyllithium und Cuprojodid.
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Claims (18)

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E Aasmaun - Dr. Ti. Kcenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE Λ . . _ 2801418 14/90/n Cas 1772 D 8 MÜNCHEN 2, BRÄUHAUSSTRASSE 4 TELEFON: SAMMEL-NR 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979 Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
(I)
worin
K eine blockierte Ketogruppe in Form des Ketals,des
Thioketals oder Methyloxims bedeutet,'
X den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt,
R^ einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten ungesättigten Alkylrest mit
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2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Schwefel- oder Sauerstoffatomen bedeutet und
R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin K eine Ketalgruppe bedeutet.
3· Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, worin K eine Äthylenketalgruppe bedeutet.
4. Verbindungen der Formel !.gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X den Rest eines gegebenenfalls substituierten pentagonalen Ringes bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis der Formel I·,
worin R1 und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, L eine Ketalgruppe bedeutet und
entweder R~ ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 ein Wasserstoff- atora, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Koh
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lenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit; 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R3 und R. zusammen eine gegebenenfalls in Form des cyclischen Ketals geschützte Ketogruppe bilden,
oder R3 eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blokkierte OH-Gruppe bedeutet und R. eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R3 eine Cyanogruppe bedeutet und R4 eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I,
worin R. und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, L eine Ketalgruppe bedeutet und
entweder R3 ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und R. ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen gesättigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Acyloxyrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R3 eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blokkierte OH-Gruppe bedeutet und R. eine Cyanogruppe bedeutet,
oder R3 eine Cyanogruppe bedeutet und R4 eine in Form eines leicht spaltbaren Äthers blockierte OH-Gruppe bedeutet.
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7. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, worin R2 einen Methylrest bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, worin Rp einen Äthylrest bedeutet.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, worin R3 einen Benzoyloxyrest und R4 ein Wasserstoff atom bedeuten.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, worin R~ eine Cyanogruppe und R, einen Trimethylsiloxyrest bedeuten.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 9, worin R^ einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 9, worin R1 einen linearen oder verzweigten ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkoxy- oder Thioalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Fluoratome, bedeutet.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 9, worin R^ einen Phenyl- oder Benzylrest, gegebenenfalls substituiert an dem Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatome, einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest oder eine Kombination dieser verschiedenen Substituenten, bedeutet.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6 bis 9, worin R1 einen Thienylrest bedeutet.
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15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XI
worin K, R? und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, der Einwirkung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (R^)2CuLi, R1Mg Hai und R^Li, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytisehen Menge eines Cuprohalogenids unterzieht, ura die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten·
16. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung der Formel II die Verbindung der Formel
ist, worin I», R2, R-> und R. die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen.
17. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung der Formel II
die Verbindung der Formel
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1st, worin I·, R2, R3 und R* die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen.
18. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 17 zur Erzielung von Verbindungen der Formel Ic, worin Ro einen Hydroxylrest bedeutet und R* einen Äthinylrest bedeutet, bei dem »an zunächst gemäß dem in Anspruch 17 angegebenen Verfahren ein Produkt der Formel I„
-0-Si(CH3),
worin L·, R^ und R- die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel ID mit einem Lithiumacetylid—Äthylendiamin-Komplex umsetzt, um das Produkt der Formel I„
(R5=OH ;
zu erhalten.
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19« Verwendung der Verbindungen der Formel X
Alk
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(V
worin L und R2 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzen und Alk einen linearen oder verzweigten gesättigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I„ der Einwirkung eines Lithiumacetylid
Äthylendiamin-Komplexes unterzieht, um eine Verbindung der Formel I„
Alk·
zu erhalten, welche man der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das die Ketofunktion in Freiheit setzen kann, unterzieht, um eine Verbindung der Formel IIL
Alk
CIII8)
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zu erhalten, welche man der Einwirkung eines Aromatisieningsmittels unterziehtt um eine Verbindung der Formel IVß
Alk
OH
zu erhalten.
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