DD145918A5

DD145918A5 - Verfahren zur herstellung von este n von androstadien-17-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD145918A5
Application number: DD77197502A
Authority: DD
Inventors: Jaroslav Kalvoda
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1977-02-22
Publication date: 1981-01-14
Also published as: DK153493C; DK79077A; AU513559B2; CH628355A5; ES456134A1; IL51519A0; IE45023B1; CY1198A; BE851725A; US4285937A; ES467430A1; IL61512A0; DE2707336A1; CH629824A5; ZA771087B; MX9203366A; AU2257277A; JPS52102264A; JPS6139959B2; SE7701999L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androstadien-17-carbonsaeuren mit inflammatorischer Wirkung zur direkten Anwendung in der Medizin oder zur Weiterverarbeitung zu pharmakologisch wertvollen Verbindungen. Ziel der Erfindung ist, den Stand der Technik mit neuen antiinflammatorisch wirksamen Steroiden zu bereichern, die eine hohe antiinflammatorische Wirksamkeit haben, moeglichst geringe Nebenwirkungen aufweisen und gut vertraeglich sind. Erfindungsgemaesz werden neue Ester von Androstadien-17-carbonsaeuren der Formel I hergestellt. In der Formel bedeutet: R = H oder Cl, R' = freie oder mit einer Carbonsaeure mit hoechstens 7 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxygruppe, R'' = *- oder *-staendige Methylgruppe oder Methylengruppe, R' + R'' = 16*, 17*-Dihydroxyacetonidgruppe, X und Y = je Wasserstoff, Chlor oder Fluor. Dabei soll die Androstadien-17-carbonsaeureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweisen.

Description

Berlin, den 17.6.1977 AP CO7J/197 502 GZ 50 419 12

Verfahren zur Herstellung von Estern von Androstadien-17-carbonsäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Androetadien-17-carbonsäuren. Diese Verbindungen mit antiinflamatorischer Wirkung werden angewandt in der Medizin oder sie werden als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher pharmakologisch wirksamer Verbindungen verwendete

Bekannte technische Lösungen

Es ist bereits eine große Anzahl von antiinflaromatorisch wirksamen Steroiden, darunter hauptsächlich Corticoiden, bekannt, von denen die in 6<X- und/oder in 9d -Stellung fluorierten oder chlorierten, wie das Fluocortolon, dae Flumethason,oder das Paramethason, in pharmakologischen ffests die höchste entzündungshemmenden Effekte gezeigt haben· Auch die eich von den Glucöcorticoiden vom eben genannten Typ oder ähnlichen Pregnan-Derivaten durch Abbau der 17~Seitenkette ergebenden Androstan-'H-carbonsäuren zeigen in Form der Garbonsäureester gute antiinflammatorische Wirkung (vgl. z.B« US Patent 3 856 828, US Patent 3 636 01O)_e

Weiterhin sind Verfahren bekanntj verbesserte antiinflammatorische Präparate durch Einführung von 2~Chlor in Glucocorticoide zu gewinnen (vgl* z«B_e US Patent 3 652 554 Deutsche Offenlegungsschrift 1 931 508).

Berlin, den 17.6.1-977

AP CO7J/197 502 GZ 50 419 12

Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik mit neuen antiinflammatorisch wirksamen Steroiden zu bereichern, die eine hohe antiinflammatorische Wirksamkeit entfalten, möglichst geringe Nebenwirkungen aufweisen und gut verträglich sind.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine besondere Auswahl von solchen Steroiden dar, indem sie im Rohwattegranulom-Test an der Ratte bei der lokalen Applikation im Vergleich zu den bekannten Wirkstoffen ähnlicher Konstitution eine gesteigerte antiinflammatorische Wirkung bei verbesserter Dissoziation in bezug auf systemische Neben wirkungen zeigen,,

Erfindungsgemäß werden neue Ester von Androstadien-17-carbon» säuren der Formel I hergestellt,

HO

Cl

CH,

I X

AA/

OH-. R»

COOH

R"

worin R^f eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, Rⁿ eine (Λ~ oder Beständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R'

•1b"

Berlin, den 17,6.1977

, ß% χ ^{ΑΡ C0}^^J/¹^ / ^l 0 d,' - - H) - GZ 50 419

mit R" zusammen die 16<>», 17o^-Dihydroxyacetonidgruppe

• «e«v.

CH,

.-•• .Ο'

»CH-

darstellt, worin X und Y ^e Y/asserstoff, Chlor oder Fluor

2-

bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindestens eines dieser Substituenten eines die'ser Halogene ist und dass die Androstadien?17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C- -Atome aufweist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. .... . -

Die genannten Ester der Steroid - 17 - carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, AethyIalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatisch^ Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wieTetrahydrofuranol oder Tetrahydropyranol. Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die "durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Aethylenglykol oder Propylenglykol und Glyzerin, und ihre 0-mono~ Niederalkyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei dex Begriff "nieder" hier und im folgenden,

im Zusammenhang rait der Anzahl der C-Atoma von organischen

Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht.. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z.B. das AethylenchTorhydrin oder Aethylenfluorhydrin genannt. •Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor- oder 2-Chloräthoxy-carbonyl- -Gruppe sein. ,

Eine veresterte Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyloxy-, • Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder .Acetoxypropionyloxygru]

Die genannten Ester der Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen - sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0. 001 mg pro Rohwattepressling und 0.03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammato*:-.__._ rische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren· und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart

und in diesem Test erst ab 1 Dosen -von 0.3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung, Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische .Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

.„.Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3_$20~dioxo-androsta-lj4-dien-17-carbons'äure und der 2,9a~ Dichlor-βα-fluor-llß -hydroxy-lyoc-propionyloxy-loa-methyl-3 ,20-dioxo~androsta-l,4-dien-17 carbonsäure, als besonders·.' hoch aktive Verbindungen, zu nennen.

Die neuen Steroid - 17 - carbonsäureester der vorliegenden Erfindung .können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man ·

a) eine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin

R^! eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl- oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter inte'rmediärem Schutz der ll-Hydroxygruppe, die 17cc-Hydroxygruppe verestert, oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin R' und E." freie Hydroxygruppen bedeuten, die 16,17-Diolgruppe

ins Acetonid überfuhrt, oder ..

d) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel

HO

COOH

(II)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverb5-ndung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder . · e) einen Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(III)

worin R¹, R" und Y die gleiche Bedeutung, wie für Formel (I). haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure

abgebenden Mittel behandelt, oder

f) einen 17-Ester eitier Carbonsäure der Formel

COOH

(IV)

worin R', R" und Y die gleichen Bedeutungen· wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, . ·.-...: ....·- :·. .= und, wenn erwünscht, in erhaltenen Estern der Steroid-17- -carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander überführt.

Die verfahrensgeinässe Veresterung der genannten

Steroid~17-carbonsauren gem'äss a) kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.. Man setzt z.B. die freie Sa'ure mit einein reaktiven funktioiiel'len Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alky!halogenid, z.B. einem Alkylbromid oder -chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin* oder Natxonlauge, um,oder-man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder

Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Zur Darstellung der einfachen Alkylester, wie insbesondere des Methylesters, kann man die Säuren mit dem betreffenden Diazoalkan, z.B. mit Diazomethan, vorzugsweise in einem Aether und bei Temperaturen zwischen -5° und +30°, oder mit dem betreffenden O-Alkyl-N,N'-dicyclohexyl-iso-thioharnstoff, vorzugsweise in einem aprotischen Mittel und bei Temperaturen zwischen 25- und 100°, in an sich bekannter Weise umsetzen.

Geht man von Metall salzen der genannten Sä'uren aus, insbesondere Alkalimetallsalzen, so werden verfahrensgema'ss die Ester durch Umsetzung mit dem zur Einführung des gewünschten Kohlenwasserstoffrestes geeigneten Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methylbromid, Aethylchlorid oder Benzylchlorid oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in an sich bekannter Weise hergestellt. Man arbeitet vorzugsweise in einem polaren Medium, wie z.B. Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 100°.

• Man kann die Ester auch aus geeigneten funktionellei Derivaten der 17-Steroidcarbonsä'ure der Formel (I) herstellen z.B. aus den Halogeniden, durch Umsetzen"mit dem betreffen Alkohol oder aus anderen Estern durch Umesterung.

Die verfahrensgema'sse Ueberführung einer freien

Hydroxygruppe in 17a~Stellung gemäss b) in eine veresterte Rydroxygruppe geschient in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktioneilen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem säuren Ionenaustauscher wie Amberlite IR120, oder SulfosalicylsSure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Tri- _fluoressigsäureanhydrld. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein. Ueberschuss der Säure selbst verwendet, Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20-100° ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur,. z.B. bei 0°, verestern.

Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17cc-Hydroxygruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die llß-Hydroxygruppe intermediär schützen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der · Ausgangsstoffe mit TrIfluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich

ff W &

bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder sovolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässrigalkoholischer, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausfuhrungsart der Solvolyse der llß-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene:sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Sa'ure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der ll-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Gemäss Methode c) werden die Ester von Steroid-'

-17-carbonsäuren gemäss Formel (I) in denen R' und R" je eine

> > , freie Hydroxygruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise

acetonisiert. Die Acetonisierung erfolgt vorzugsweise in

Anwesenheit eines sauren Katalysators. Als saure Katalysatoren verwendet man starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und insbesondere Perchlorsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Kamphersulfonsäure, oder insbesondere monocyclische "aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure. Man verwendet vorzugsweise einen Ueberschuss an Aceton, sodas« es auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch mit Aceton in einem anderen organischen Lösungsmittel umsetzen, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder in Amiden, wie Dimethylformamid, oder in cyclischen Aether η, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 16a, 17a-Diole können auch in situ gebildet werden, z.B. indem man einen 16-Ester dieser Diole verwendet und diesen an ihrer Stelle in der angegebenen Weise mit Aceton umsetzt, wobei intermediäre Bildung .der . freien..Diole stattfindet. · Man kann auch an Stelle von Aceton ein reaktionsfähiges

Derivat, z.B. ein Ketal, etwa ein von einem niederaliphatischen Alkohol abgeleitetes, oder ein Enolacylat, z.B. das Enolacetat, verwenden.

Gemäss Methode d) wird in .Estern von Steroid-17-.-carbonsäuren entsprechend der Formel (I),, die aber den 2-Chlor-

Substituenten nicht aufweisen, dieser Sub's tituent eingeführt. Dies geschieht dadurch, dass man an die 1,2-Doppelbindung in an sich bekannter Weise Chlor anlagert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung in ebenfalls an sich bekannter Weise Chlorwasserstoff abspaltet. Zur Anlagerung von. Chlor verwendet man vorzugsweise elementares Chlor und führt die Chlorierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durch.

Anstelle der Carbonsäuren können auch ihre Derivate, wie Säureamide, z.B. Dimethylformamid, oder Nitrile, wie niedere Alkylnitrile, z.B. Acetonitril; verwendet werden. Vorteilhaf kann man auch Gemische dieser verschiedenen Lösungsmittel

verwenden, insbesondere Gemische eines Aethers, wie Dioxan, mit einer der genannten niederaliphatischen Carbonsäuren. Man kann mit einem starken Ueberschuss über die theoretische Menge Chlor arbeiten, vorzugsweise verwendet man jedoch ca. die stöchiometrische Menge. Vorteilhaft wird die Chlorierung bei tiefer Temperatur, etwa zwischen -50° und + 30°, z.B. zwisc -20° und +10% und im Dunkeln ausgeführt. Die Reaktionszeit

erstreckt sich normalerweise über mehrere Stunden oder Tage, z.B. bis 7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Ausgangssteroid in

•it -Vt-

einem der genannten .Lösungsmittel, z.B.. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung des Chlorierungsmittels, z.B. von Chlor, in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt und diese Lösung dann z.B.' bei der genannten Temperatur mehrere Tage stehen gelassen.

• Die Chlorierung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch mit Gemischen von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen ausgeführt werden, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor liefert. Als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, kommen beispielsweise chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid in Betracht und als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff und Alkalimetallchloride. Auch für die Addition von Chlor mit diesen Reagenzien können die oben gekennzeichneten Lösungsmittel eingesetzt werden.

Wenn erwünscht, kann vor der Chlorierung die llß-Hydroxygrupp'e geschützt werden. Dies kann wie oben im Zusammenhang mit der Veresterung einer 17oc-Hydroxygruppe beschrieben, vorgenommen werden. Die Abspaltung der 11-Hydroxysohutzgruppe kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung stattfinden, oder gegebenenfalls gleichzeitig mit der verfahrengemässen, nach der Chlorierung vorzunehmenden Abspaltung von Chlorwasserstoff mittels einer Base. Gegebenenfalls kann die Schutzgruppe

jedoch erst nach der erfolgten Abspaltung von Chlorwasserstoi durch eine Base entfernt werden.

Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den durch Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung erhaltenen 1,2-Dichlorverbindungen kann zweckmässig mit einem basischen Mittel bewirkt werden. Als basische Mittel eignen sich ..z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie die niederen aliphatischen Amine, wie Triäthylamin, oder heterocyclische Basen, wie Pyridin und ihre Homologe, z.B. Collidin, oder aromatische Basen, wie Ν,Ν-Dialkylanilin. Man kann aber auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Entfernung der oben genannten llß-Hydroxyschutzgrup] verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, z.B. Kalium- oder Natriumacetat oder -bicarbonat, in wässrigalkoholischer Lösung-, sowie", die entsprechenden Hydroxyde, wob* darauf geachtet werden muss, dass.keine Verseifung der 17-Estc gruppe stattfindet, was durch Einhaltung möglichst schonender Bedingungen, wie das Auswählen der geeigneten Temperatur und Konzentration des hydrolysierenden Agenz, möglich ist. Die Dehydrohalogenierung wird vorzugsweise im Temperaturintervall zwischen ungefähr 20° und 100° vorgenommen. Die Dauer kann zwischen einer halben Stunde und ca. 30 Stunden variieren, jenachdem welche Temperatur und welches basisches Mittel man wählt. Vorzugsweise»wird das Dehydrohalogenierungsmittel im Ueberschuss verwendet.

Gemäss Methode e) addiert man an die 9,11-

Doppelbindung von Estern von Carbonsäuren der Formel (III) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure oder mit unterchlorige Säure abgebenden Mitteln,wie N-Chlorcarbonsäure amiden oder -imiden, (vgl. USA Patentschrift 3 057 886) in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Aether,' wie z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausfuhrungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit' t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure,dar. (Vgl. Deutsche Patentochrift 2. Oll. 559) ._ .

Gemäss Methode f) lässt man in an sich bekannter Weise· auf die 9ß,llß-Oxidogruppe in Estern von 17-Carbonsäuren der Formel (IV) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhydrine an das Ep'oxyd anzulagern. Man kann dabei in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Aether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aber auch z.B. Aethylather oder Isopropyläther, eine Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einen Säureamid, wie Dimethylformamid, arbeiten. Als Verbindungen,

die Chlor-bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säur en mit einer tertiären organischen Base, z.B. Pyridin,verwenden. Ein besonders .günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3 211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt. . .

In erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsäuren, welche in der Alkohol-Komponente Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy als Substituenten. aufweisen,· können dieselben ge; benenfalls in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann die Hydroxylgruppe über einen Sulfonsäureesti z.B. das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzen mit Lithiumchlo] in Aceton, Dimethylformamid oder einem Alkohol, durch Chlor ersetzt werden. Die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure verestert werden, sodas; man Steroid-17-carbonsäure-Ester erhäl.t, in denen die Alkoholkomponente e'inen durch eine Acyloxygruppe substituierten Kohlenwasserstoff darstellt.

Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Einige der Ausgangsstoffe, die gemäss Methode d) : für die Einführung des 2-Chloratoms einzusetzen sind, und war Ester von Carbonsäuren der Formel

COOtI R"

(V)

worin R^! eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine α- oder ß- -ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, und R¹ mit R" zusammen die 16,17-Dihydroxyacetonidgruppe

CH.

XH.

darstellt, worin X Wasserstoff, oder Chlor und Y •Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass die Androstadien~17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11 C-Atome aufweist, besitzen wie ihre 2-Chlor-Derivate, dieselben pharmakologischen Wirkungen, d.h. hohe antiinflammatorische Wirkung. So tritt z.B. bei der topischen Verabreichung solcher Ester an der Ratte- im Fremdkörpergranulom-Test eine deutliche antiinflammatorische Wirkung ebenfalls im Bereiche zwischen 0.001 mg und 0.03 rag

pro Rohwattepressling auf, wobei eine Wirkung auf Thymus _} Nebennieren und Körpergewicht erst ab Dosen von 0.3 mg / Rohwattepressling in Erscheinung tritt. Auch diese Ausgangsstoffe können somit als Antiinflamraatorika mit Vorteil in der Dermatologie eingesetzt werden.

Die Ester von Carbonsäuren der Formel (V) können ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Insbesondere können sie dadurch hergestellt werden, dass man

a) eine Carbonsäure der Formel

HO

oou

(V)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (V) haben, oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V), worin R' eine freie Hydroxygruppe und R" eine Methyl - oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a--Hydr oxy gruppe verestert_} oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (V) , worin

R¹ und Pv" freie Hydroxygruppen bedeutea, die 16,17-Diolgruppe ins Acetonid überführt, oder

d) einen Ester e'iner Carbonsäure der Formel

CH,

COOH

(VI)

worin R', R" und Y die gleichen Bedeutung wie für Formel (V) haben, mit unterchloriger S'äure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder

e) .. , einen 17-Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

(VII)

worin R¹, R" und Y die gleichen Bedeutungen wir für Formel (V) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt, und, wenn erwünscht,

9,1 - W-

in erhaltenen Estern der Steroid-17-carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese Gruppen gegebenenfalls ineinander überführt.

: - Es werden vor allem solche Ester von Verbindungen der Formel (V) hergestellt,in denen die Estergruppen die auch oben für die 2-Chlor-Derivate als bevorzugt genannten sind.

Steroid-17-carbonsäuren der Formeln (I), (II) , (III) und (IV), worin R¹ eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" ausser,den oben angegebenen' Bedeutungen auch diejer einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, könne z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprecl· den 21-lIydroxy-pregna -1,4-dien-20-onan in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für Formel (I), (II), (III) pder (IV) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a,17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure. In erhaltenen Steroid-17- -Carbons'äuren, in welchen R¹ eine freie Hydroxygruppe bedeutet kann dieselbe, wenn erwünscht, in der oben für die Verfahrensvariante b) beschriebenen Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R¹ als geschützte Hydroxygruppe

vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Andererseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsä'uren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketölseitenkette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chloratom nachträglich in der oben für die Verfahrensvariante d) geschilderten Weise einfuhren und dann, wie beschrieben, freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen. Man stallt so auch vorzugsweise zunächst Verbindungen gemä'ss der Formel (I) oder ihre Aequivalente mit einer freien oder vereste ten Hydroxygruppe in 16-Stellung und die die 11-Hydroxygruppe aufweisen,her, und bildet aus diesen dann Verbindungen vom Typ der Formeln (III) und (IV) durch Anwendung bekannter Reaktionen.

Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.-B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol , mit der berechneten,Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, ader mit einem Carbonat oder Bicarbonat behandelt und das Salz in an sich,bekannter Weise, z.B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.

Aus 17a-Hydrox)^-steroid-17ß-carbonsäurep., z.B. solchen gemäss Formel (I), können 17oc-Ester auch so hergestell werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden. Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-Garbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z.B. bei '-Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien. z.B. mit wässriger Essigsäure oder wässrigem Pyricin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.

Die gegebenenfalls als Ausgangsstoffe zu verwendendei funktioneilen Derivate der genannten Steroid-17-carbonSiiuren werden in an sich bekannter Weise hergestellt, so z.B. das Chlorid durch Umsetzen mit Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, oder Phosphortri- oder -pentachlorid.

• Die'Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen, ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedi'ngungen gebildet wird. ' . ' ' '· " .' '.-." .·' ' '.'' ' ',:·.· - "

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate mit einem erfindungsgemessen Ester einer Androstadien-17~Carbonsaure der Formel I oder der Formel (V) , oder einem Salz solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften als Wirkstoff, sowie Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,02% bis etwa O,27o des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragees und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.

Cremen sind Oel-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 5OX Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.Bl Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs ,. und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) bder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylensorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natrium-

- 23 -

stearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenv7art von Fettalkoholen, z.B. Cerylalkohol oder Sfeary!alkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen vermindern, z.B.

Polyalkohole, wie Glycerin,' Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthyienglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, e Salben sind Wasser-in-Oel-Emulsionen, die bis zu 70% vorzugsweise jedoch von etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wassr ge Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlen v?asserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffine! und/oder Hartparaffine : Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens Vorzugs v?eise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Este davon, z-B. Cety!alkohol oder Wollwachsalkohole, bzv7. Wollv?achs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, v?le Sorbitan-fettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/ode Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthai tungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykoi, sowie Konservierungsraittel, Riechstoffe, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline

und/oder flüssige. Paraffine, ferner natürliche oder partial-.synthetische Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. GIy

•erir.raono- und -distcarat, sowie ζ JB. die im Zusammenhang mit den alben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalko iole, Emulgatoren und/oder Zusätze. ·

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid ?der Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche 3ie Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete IU binden. . · · ·.- '.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in~Wasser~Emul~ sionen, V7obei halogeniert^ Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluornieiieralkane , z.B. Dichlordif luormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cctylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyrictat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften j wie Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäure-

ester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipor>hilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die Üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerigäthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Slycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feucht- laltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rlickfetten.de Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylen-

glycolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol 'entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notv?endig, andere Hilfs- und Zusatzrnittel beigegeben sind. .

- Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an.sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Rege vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grunldage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. · '

Ausser den topisch verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten kommen auch solche zur enteralen, z.B. oralen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter in Frage, veIch den pharmakolagischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 0,01% bis etwa 107o des Wirkstoffs, und sind Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch- , Granulier-, Dragier- , LÖsungs-. oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt.

Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dein individuellen Zustand, sowie von. der Applikationsweise ab.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Estern von Carbonsäuren der Formeln (I) bzw* (V) und der Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topigch verwendbaren pharmazeutischen Präparaten.

Die neuen Ester von Carbonsäuren der Formeln (I) bzw. (V) der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . '

Beispiel 1

Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1,33 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17«-dihydroxy-16α-methy1-3-oxo-androsta-1 ,A-dien-iy-carbonsäuretnethy!ester in 40 ml Propionsäure und 5j35 ml Trifluoressigsä'ureanhydrid werden 133 mg p-Toluolsulfonsäuremorxhydrat zugesetzt. Die Reaktionslößung wird wä'hrend 7 Stunden bei 35° gerührt und auf 500 ml Eiswasser gegossen« Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform aufgenommen und mit V/asser neutral gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete organisehe Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative Dünnschichtchroir.atographie [Fliessmittel: Toluol-Essigester (65:35)] reiner 2-Ghlor--6a,9oc-difluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16o:-niethyl«3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure-rnethylester erhalten wird, der- nach Kristallisati aus Methylenchlorid/Methanol/Aether bei 255-256° schmilzt.

Der als Ausgangsstoff veirwendete 2-Chlor~6a,9a~difluor-11p, 17α·-dihydrΌxy-16α-methyl-3·-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carbonsäureniethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden: .' "

Eine Lösung von 5,0 g .2.~Chior-6a,9a-difluor-l.lß ,17'«-21- trihydroxy-16a-methy].-pregna-l,4-dieii-3,20-dioii in 200 ml

Dioxan wird mit 12,5 g Perjodsä'ure in 100 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrählvakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasse: Strahlvakuum die freie 2-Chlor~6oc,9c<-clif luor-llß _;)17cx-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo·-androsta-l,4-dien-"17-carbonsäure, die in 20 ml Methanol und AO ml Methylenchlorid gelöst mit einer aetherischen Diazomethanlösung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor-6« > 9 ccdif luor-llß _}17o:-dihydroxy-16a--methyl-3~oxo-androsta-l,4~di.en-17-carbonsäuremethylesterj der aus Chloroform/Methanol/Aether/ umkristallisiert bei 275-277° schmilzt.

β»

Beispiel 2:

2 g 2~Chlor-9cr~fluor-llß-hydro xy-17oc- propionyloxy-loß-meth'yl- -3-oxo~androsta-l,4-dien-17-carbonsä*ure werden in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit überschüssige aetherischer Diazomethanlö'sung versetzt. Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigsester. (95:5) reines 2-Chlor-9o-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16/3-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether bei il3~214° schmutz.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-9a-fluor-llß,17adihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure-17-propionat kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine'Lösung von 2 g 2-Chlor-9oc-fluor-llß,17a-21-trihydroxy-lG{: methyl-pregna-1.,4-dien~3,20-dion (hergestellt durch Chlorierur von Betamethason-21-acetat - mit Chlor in Propionsäure, Abspaltung von 1 Mol Salzsäure mittels Pyridin und anschliessei mil.de Verseifung mit Kaliumcarbonat) in 80 ml Dioxan wird mit 5 g Perjodsäure in 40 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden bei' Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 60 ml Wasser wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum abgedampft, die

ausgefallene 2-Chlor-9cc-fluor-llß, 17cc-dihydrqxy-16ß-rnethy].-3-oxo-and.rosta~l,4--dien~17-carbonsäure ab filtriert, gut getrocknet, .anschliessend in 32 ml Pyridin gelöst und bei -10' mit 8 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsciurechlorid versetzt und 18 Stunden bei -ΙΟ⁰¹ stehen gelassen. Nach dem Aufgleisen auf 200 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe 2-Chlor-9a-f luor-llß-hydroxy-17-propionyloxy-l6/3--methyl-3~ oxo-androsta-l,4-dien~17~carbonsa'ure, die direkt der oben beschriebenen Methylierung unterworfen wird.

~ 33.

Beispiel 3: ' .

5 g 2,9a-Dichlor~6a-fluor~llß~hydroxy-17a-propionyloxy~16a·- rnethy1-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure werden in 100 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit einer aetherischen Diazomethanlösung verestert Das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt liefert nach Chromatographie an 30facher Menge Kieselgel mit Toluol-Essigester (90:10) reines 2,9cc-Dichlor-6<x-£luor-llß-hydroxy« 17a-propionyloxy~16a-methyl~3~oxo-androsta-1,4-dien-17-carbon Scluremethylester, das nach dem Umkristallisieren aus Methylen· chlorid/Aether bei 269° schmilzt. Die als Ausgangsstoff verwendete 2₎9oc~Dichlor-6a-f luor-llß-hydroxy~17cc-propionyloxy" -·16α-·rr-ethyl-3~oxo-androsta-l ,4-dien-17~carbonsäure kann unter ,"anderem wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 5g 2,9a~Dichlor-6a-fluor-llß-17a,21-. trihydroxy-16a~methyl-pregna-lj4--dien-3,20-dion (zugänglich z. durch Chlorierung des entsprechenden in 2-Stellung nicht chlorierten Derivates mittels Chlor und Abspaltung von Chlorwasserstoff, z.B. mittels Pyridin, in an sich bekannter Weise) in 200 ml" Dioxan. wird. mit einer Lösung von 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt, und 1>5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser 'wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuüm abgedampft.

Die abfiltrierte,· gut getrocknete 2 , Qoc-Dichlor-öcc-fluor-' -11/3 ,17ct-dihydroxy-16a-niethyl~3-oxO"androsta~l ,4-dien-

17-carbonsäu.re wird in 85 ml Pyridin gelöst und bei -10° mit 20 ml einer eiskalten Lösung bestehend aus 25 ml abs. Toluol und 1,9 ml Propionsäurechlorid versetzt und 18 Stunden bei -10° stehen gelassen. Nach Sera Aufgiessen auf 500 ml Eiswasser wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete und am Wasserstrahlvakuum eingedampfte organische Phase liefert die amorphe 2,9o;-Dichlor- 6a-fluor-llß-hydroxy- 17a-propionyloxy- 16a-inethyI-3-oxo~3ndrosta-l_}4-dien-17-carbonsäure.

Beispiel 4

Eine Lösung"von 4.0 g 6aj 9oc-Difluor-llß-hydroxy-17ccpropionyloxy-16cc-methyl-3"Oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäuren^ thyle st er in 325 ml Dioxan wird mit 19,5 ml '•"einer 1 M-Lcsung von Chlor in Propionsäure versetzt und 3 Tage bei 4° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen und wie üblich dreimal mit Methylenchiorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nacheinander mit Kaliumiodid / Thiosulfat-Lösung, Wasser, 2N~Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt löst man in 98 ml Pyridin und lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann auf Wasser und extrahiert erneut mit Methylenchlorid. Die mit eiskalter 2N-Schwefelsäure und mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft« Das amorphe Reaktionsprodukt wird anschliessend durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol-Essigester 80:20) gereinigt und liefert nach Kristallisation aus-Methylenchlorid-Aether eine bei 254-256° schmelzende Probe des '2~Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy~17a-propionyloxy-16a-;nethyl-3-oxo-androsta~l,4-dien~i7-carbonsäuremethylesters.

i .

Der Ausgangsstoff wird z.B. in' an sich bekannter Weise durch

WisiTiuthat-Abbau von Fluir.ethason-17-propionat und anschliessende Methylierung der gebildeten 6cc,9a-Difluor-llß-hydroxy-17apropionyloxy~16a~niethy1-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure hergestellt.

J &,

Beispiel 5

3,5 g 2-Chlor-6a~fluor-17a~hydroxy-16a-methyl~3-oxo-androsta- -1,4 j9(11)-trien-^-carbonsäuremethylester-^-propionat werdem in 70 ml t-Butanol suspendiert und unter Ueberleiten von Stick stoff und Ruhren nacheinander mit 3,5 ml einer 107_o-igen Perchlorsäurelösung und 1,0 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemr · pei"atur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt ab filtriert. Der Nutsehenrückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 3,2 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an 30-facher Gewichtsmenge Kieselgel [LösuQgsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:10)] das reine 2,9a-Dichlor-6ß-fluor-liß,17a-dihydroxy-16a-methy1-3 oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäurernethylester-17-propionat gewonnen wird. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aether unter Zersetzung bei 268-270°.

Das als Ausgangsstoff-verwendete Trien wird aus Paramethason-.

17-propionat in an sich bekannter Weise durch Seitenketten-

abbau, Methylierung, Chlorierung in 2-Stellung und Dehydratisierung in 11-Stellung hergestellt.

Beispiel 6

T τ ι. Ι* ι ι ι .

6,42 g 6a-Fluor-17a-hydroxy-16a~methyl-3~oxo-androsta- -1,4,9(ll)-trien-17-carbonsSuremethylester-17-propionat werden in 128 ml t-Butanol suspendiert und unter Ueberleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 6,4 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösung und 1,8 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser.versetzt und vom ausgefallenen Produkt abfiltriert. Der Nutschen- Rückstand wird darauf mit Methanol-Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 6 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an der 30-fachenGewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:10)] das 9cc-Chlor-6a-fluor-ll/3-17a-dihydroxy-16a-methyl~3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsMuremethylester -17-propionat ..erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether bei 264-265° schmilzt.

Der zu verwendende Ausgangsstoff kann durch Abspaltung von Wasser mittels Methansulfonsäurechlorid/Schwefeldioxyd in Dimethylformamid / Kollidin aus 6a-Fluor-llß ,17ct-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsMuremethylester 17-propionat erhalten werden. Dieser Ester, der bei 210-212° schmilzt, kann in an sich bekannter Weise aus Paramethason 17-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seitenkette und anschliessende Methylierung der 17-'Carboxylgruppe .gewonnen werden,

Claims

Erfindungsanspruch

1 97 50 2- ~ ⁴^ ~ ^{GZ 50 419 12}

1. Verfahren zur Herstellung von Estern von Androstadien-17-carbonsäuren der Formel

Cl

HO

-CH.

CH.

R«

COOH

R"

(I)

worin R= Ή oder Cl ist, R¹ eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppen R" eineo<.- oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und R¹ mit R" zusammen die Dihydroxyacetonidgruppe

• ..e 0 CH

• ·»»0 CH

darstellt, worin X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der maßgabe, daß zumindesten eines dieser

.₃8~

«ο

Berlin, den 17*6*1977

AP CO7J/197 502 GZ 50 419 12

Substituenten eines dieser Halogene ist und aber im Falle R=H, X nur H oder 01 bedeutet, und Y nur Halogen sein kann und daß die Androstadien~17-carbonsäureestergruppe nicht mehr als 11-C-Atome aufweist, gekennzeichnet dadurch, daß man

s) eine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Salz derselben oder ein in einen Ester überführbares funktionelles Derivat derselben in den Carbonsäureester überführt, oder

b) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin R^f eine freie Hydroxylgruppe und R" eine Methyl- oder Methylengruppe bedeuten, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17 ^k-Hydroxygruppe verestert, oder

c) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel (I), worin R ¹^ und R" freie Hydroxygruppen bedeuten, die i6,i7~Diol~ gruppe ins Acetnid überführt, oder

d) in einem Ester einer Carbonsäure der Formel

HO CH

R«

•COOH

(π)

worin R¹, R", X und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, Chlor an die 1,2-Doppe!bindung addiert und aus der erhaltenen 1₉2-DiChlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder e) einen Ester einer· Carbonsäure der Formel

-39-

CH-. ,R«

COOH

Berlin, den 17.6.1977 AP CO7J/197 502 GZ 50,419 12

(III)

worin R*, R"" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder f) einen 17~Ester einer Carbonsäure der Formel

COOH

2* Verfahren nach Punkt 1 a), gekennzeichnet dadurch, daß man die freie Säure mit einem reaktiven funktionellen Derivat eines Alkohols in Gegenwart einer Base umsetzt oder ein Alkalimetallsalz der Säure mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat behandelt.

3. Verfahren nach Punkt 1 a), gekennzeichnet dadurch, daß anan zur Herstellung von Methylestern die freie Säure mit Diazomethan behandelt.

4. Verfahren nach Punkt 1 b), gekennzeichnet dadurch, daß man die 17-Hydroxy^-erbindung mit einer Säure oder einem funktionellen Derivat einer Säure in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator und/oder Trifluoressigsäureanhydrid umsetzt.

5· Verfahren nach Punkt 1 d), gekennzeichnet dadurch, daß man den Ausgangsstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit elementarem Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure bei tiefer Temperatur und im Dunkeln behandelt*

6. Verfahren nach Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß man in Gegenwart eines nie deraliphatischen oder cyclischen Äthers oder eines niederaliphatißchen halogenierten Kohlenwasserstoffes als weiteres Lösungsmittel chloriert.

7. Verfahren nach einem der Punkte 5 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß man voi? der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung die 11ß-Hydroxygruppe durch Veresterung mit Trifluoreesigsäure schützt. '

-41-

Berlin, den 17.6.1977 AP CO7J/197 502

8. Verfahren nach einem der Punkte 5-7, gekennzeichnet dadurch, daß man aus den durch die Addition von Chlor erhaltenen 1,2-Dichlorsteroiden durch Behandlung mit einem basischen Mittel Chlorwasserstoff abspaltet.

9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als basisches Mittel Pyridin oder seine Homologen oder ein Ν,Ν-Dialkylanilin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- Carbonat, -Bicarbonat oder «-Acetat verwendet.

10. Verfahren nach Punkt 1 e), gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsstoffe mit H-ChIorearbonsäureamiden oder -imiden in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt.

11. Verfahren nach Punkt 1 e), gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsstoffe mit t-Butylhypochlorit in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure behandelt.

12. Verfahren nach Punkt 1 f), gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, behandelt.

13» Verfahren nach Punkt 1 f), gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsstoffe mit dem Addukt von Fluorwasserstoff an.

Harnstoff behandelt«,

-42-

AP C 07 J /197 502 50 419 12

14o Verfahren nach einem der Punkte 1-13, gekennzeichnet dadurch, daß man die Herstellung der Verfahrensprodukte im wesentlichen unter den in den Beispielen angegebenen Bedingungen durchführt,

15. Verfahren gemSß einem der Punkte 1 - 14, gekennzeichnet dadurchj daß man die Verbindungen gemäß Punkt 1 herstellt, worin die Ester der Steroid-17-oarbonsäuren sich von unsub st it liierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkohlen ableiten.

16* Verfahren nach einem der Punkte 1 - 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen gemäß Punkt 1 herstellt, worin die Ester der Steroid-17-carbonsäuren sich von nie de ral iph at is ehe η Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableiten,

17. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 - 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen gemäß PurJct 1 herstellt, worin die Eater der Steroid-17-carbonsäuren sich von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Haicgerihydrinen ableiten«

(17)

worin R¹, Rⁿ" und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff oder· diese abgebenden Mittel behandelt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Estern der Steroid-17· carbonsäuren, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxy-Substituenten aufweist, diese trappen gegebenenfalls ineinander überführte

-40-

Berlin, den 17.6.1977 _Mh AP CO7J/197 5Ö2 50 2 - 4Θ - GZ 50 419 12

18. Verfahren nach einem der Punkte 1 - 14, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen gemäß Punkt 1 herstellt, worin eine veresterte Hydroxygruppe' R die Pormyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Vs]Leryloxy», Trisietylaeetoxy-j Diäthylacetcxy- oder die Capronyloxygruppe ist. .

sot -«

A? C 07 J /197 502 50 419 12

19. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 — 14j gekennzeichnet dadurch j daß man Methylester der 2-Chlor-6o£'_i 9ö*-~difluor- 11ß-hydroxy-i"70O -propionyloxy-1 6 ««/-methyl-^, 20-dioxo-. andrqsta-1,4-dien-17-.carbonsäure herstellt.

20« Verfahren gemäß einem der Punkte 1 - 14_? gekennzeichnet dadurch, daß man Methylester eier 2_?9c^~-I)ichlor--6c^"--fluox'"~ 11ß-hydroxy-17^ct~propionylozy~16 <&.-methyl--3 j 20-dioxoandrosta-1j4-dien-17-carbonsäure herstellt,

21. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 - 1k_r gekennzeichnet 'dadurch, daß man das 9c^-ChIor-6co -fluor-11β,-17^ -dihyaroxy-1.6°''~raethyl-3-oxo~androsta-i,4"dlen-17-carbonsäuremeth.ylester-17-propionat herstellt«