DK153493B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK153493B DK153493B DK079077AA DK79077A DK153493B DK 153493 B DK153493 B DK 153493B DK 079077A A DK079077A A DK 079077AA DK 79077 A DK79077 A DK 79077A DK 153493 B DK153493 B DK 153493B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- process according
- carboxylic acid
- chlorine
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 153493B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af usubstituerede eller med halogen hydroxy, alkoxy eller acyloxy substituerede alkoholer af den alipha-tiske, araliphatiske eller heterocycliske række med 1-10 carbon-atomer og af androstadien-17-carboxylsyrer med den almene formel R* HO CH3 ;
ΝνγΑ\| _COOH
R"' aJ I \ (I) AA1
DK 153493 B
2 hvori R* betyder en fri eller med en carboxylsyre med højst 7 carbon-atomer forestret hydroxylgruppe, R" betyder en a- eller β-stillet me-thylgruppe eller en methylengruppe, eller R' sammen med R” betyder en 16a,17a-dihydroxyacetonidgruppe med formlen ----°\ /°¾
XC
/ \ • . · · 0 CH^ R1" betyder hydrogen eller chlor, X betyder chlor eller fluor, og Y betyder hydrogen eller fluor, idet X betyder chlor og Y betyder fluor, når R,M betyder hydrogen.
Opfindelsen angår tillige hidtil ukendte androstadien-17-carboxyl-syrer med formlen (Ϊ) til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 136.074 kendes visse estere af an-drostadien-17-carboxylsyrer med formlen I, hvori R' betyder hydroxy forestret med en C2-C^-alkansyre, R" betyder en a- eller β-stillet methylgruppe, R,M betyder hydrogen, X betyder hydrogen eller fluor, og Y betyder fluor. Disse kendte estere har anti-inflammatorisk virkning.
Fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 132.894 kendes desuden visse estere af androstadien-17-carboxylsyrer med formlen I, hvori R' betyder hydroxy forestret med en C^-C^-alkansyre eller benzoesyre, R" betyder hydrogen, methylen eller en a- eller β-stillet methylgruppe, R"' betyder hydrogen, X betyder hydrogen, chlor eller fluor, og Y betyder hydrogen. Også disse kendte estere har antiinflammatorisk virkning.
Det har vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede estere har antiinflammatorisk virkning ved langt lavere doser end det er tilfældet med de kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) overfører en tilsvarende carboxylsyre med formlen I eller et salt deraf eller et i en ester overførbart funktionelt derivat deraf til carboxylsyreesteren eller 3
DK 153493B
b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R' betyder en forestret hydroxylgruppe, i en tilsvarende ester af en carboxylsyre med f omlen I, hvori R' betyder en fri hydroxy lgruppe, og R" betyder en methyl- eller methylengruppe, og de øvrige substituenter har de ovenfor anførte betydninger, eventuelt under midlertidig beskyttelse af 11-hydroxygruppen, forestrer 17a-hydroxygruppen, eller c) til fremstilling af forbindelser med fomlen I, hvori R"' betyder chlor, adderer chlor til 1,2-dobbeltbindingen i en tilsvarende ester af en carboxylsyre med formlen I, hvori R"' betyder hydrogen, og R', R", X og Y har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt under midlertidig beskyttelse af 11-hydroxygruppen, og spalter hydrogenchlo-rid fra den dannede 1,2-dichlorforbindelse, eller d) til fremstilling af forbindelser med fomlen I, hvori X betyder chlor, behandler en ester af en carboxylsyre med fomlen T?» CH3 !
y\__COOH
C Hq (II) Λν i hvori R', R", R"' og Y har de i forbindelse med fomlen I anførte betydninger, med chlorundersyrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel eller e) behandler en tilsvarende 17-ester af en carboxylsyre med formlen R* CH3 i
_j_COOH
CH^ (III)
T
DK 153493 B
4 hvori R', R", R"' og Y har de samme betydninger som anført i forbindelse med formlen (I), med hydrogenchlorid til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori X betyder chlor, eller med hydrogenfluorid eller hydrogenfluoridafgivende midler til dannelse af forbindelser med formlen I, hvori X betyder fluor, og i dannede estere af steroid-17-carboxylsyrerne, hvori carbonhydridgruppen i estergruppen indeholder halogen-, hydroxyl-, alkoxy- eller acyloxy--substituenter, eventuelt overfører disse grupper i hinanden.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede estere er især afledt af usubstituerede eller med chlor, fluor, brom, hydroxy, lav-alkoxy eller lavalkanoyloxy substituerede lavaliphatiske alkoholer med 1-5 C-atomer, såsom methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butyl- eller amylalkoholer, dernæst araliphatiske alkoholer, såsom benzylalkohol eller phenethylalkohol, eller deres i den aromatiske kerne og/eller i den aliphatiske del med de ovennævnte grupper substituerede derivater, eller heterocycliske alkoholer, såsom tetrahydrofuranol eller tetrahydropyranol. Blandt de substituerede alkoholer skal især nævnes de med en hydroxylgruppe substituerede, dvs. at f.eks. divalente og trivalente alkoholer, såsom ethylenglycol eller propylenglycol og glycerol og deres O-mono--lavalkyl- eller O-mono-lavalkanoyloxy-derivater dkal fremhæves, idet begrebet "lav" her og i det følgende i sammenhæng med antallet af C-atomer i organiske grupper, når andet ikke udtrykkeligt er defineret, står for grupper med 1-7 C-atomer. Af de substituerede alkoholer skal derefter nævnes de lavaliphatiske halogenhydriner, såsom ethylenchlorhydrin eller ethylenfluorhydrin. 17-Estergruppen kan dog også være en fluormethoxycarbonyl-, chlormethoxycarbonyl-eller 2-fluor- eller 2-chlorethoxycarbonylgruppe.
En forestret hydroxylgruppe R' afledes af en mættet eller umættet, usubstitueret eller med halogen-, hydroxy eller lavalkoxy substitueret carboxylsyre med 1-7 C-atomer og er f.eks. en formyl-oxy-, acetoxy-, propionyloxy-, butyryloxy-, valeryloxy-, trimethyl-acetoxy-, diethylacetoxy-, capronyloxy-, chloracetoxy-, chlor-propionyloxy-, hydroxypropionyloxy- eller acetoxypropionyloxygruppe.
DK 153493 B
5
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede estere har værdifulde farmakologiske egenskaber, især høj antiinflammatorisk virkning, som kan påvises ved dyreforsøg, f.eks. på rotter ved frem-medlegemegranulomtesten. Ved lokal applikation viser de omhandlede estere i dosisområdet fra ca. 0,001 mg pr. råbomuldstampon til 0,03 mg pr. råbomuldstampon en udpræget anti-inflammatorisk virkning. En virkning på thymus, binyrerne og legemsvægten fremkommer ved denne administrationsmåde og i denne test først ved doser fra 0,3 mg/råbomuldstampon. De omhandlede estere kan anvendes som anti-inflammatoriske midler, især i dermatologien.
Blandt de omhandlede estere skal især nævnes methylestrene af 2-chlor--6a,9a-difluor-113-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3,20-dioxo--androsta-1,4-dien-17-carboxylsyre og 2,9a-dichlor-6a-fluor-ΙΙβ--hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3,20-dioxo-androsta-l,4-dien--17-carboxylsyre som særligt højaktive forbindelser.
Fremgangsmåde a) gennemføres f.eks. på den måde, at man omsætter den frie syre med et reaktivt funktionelt derivat af den pågældende alkohol, såsom et alkylhalogenid, f.eks. et alkylbromid eller -chlorid, eller et dialkylsulfat, såsom dimethylsulfat, i nærværelse af en base, såsom pyridin eller natriumhydroxidopløsning, eller man omsætter direkte med alkoholen under tilsætning af et dehydratise-rende middel, såsom svovlsyre eller hydrogenchlorid eller zinkchlo-rid. Til fremstilling af de simple alkylestere, såsom især methylestrene, kan man omsætte syrerne med den pågældende diazoalkan, f.eks. med diazomethan, fortrinsvis i en ether og ved temperaturer på mellem -5°C og 30°C, eller med det pågældende 0-alkyl-N,N,-dicyclo-hexyliso-thiourinstof, fortrinsvis i et aprotisk middel og ved temperaturer på mellem 25 og 100°C på i og for sig kendt måde.
Når man går ud fra metalsalte af de nævnte syrer, især alkalimetalsaltene, fremstilles esterne. ifølge fremgangsmåden ved omsætning med det til indføring af den ønskede carbonhydridgruppe egnede ha-logencarbonhydrid, såsom et alkylhalogenid, f.eks. methylbromid, ethylchlorid eller benzylchlorid, eller et dialkylsulfat, såsom dimethylsulfat, på i og for sig kendt måde. Man arbejder fortrinsvis i et polært medium, såsom acetone, methylethylketon eller di-methylfomamid, fortrinsvis ved temperaturer på mellem 25 og 100°C.
e DK 153493Β θ
Man kan også fremstille estere af egnede funktionelle derivater af 17-steroidcarboxylsyren med formlen I, f.eks. af halogeniderne, ved omsætning med den pågældende alkohol eller af andre estere ved om-. estering.
Omsætningen af en fri hydroxylgruppe i 17a-stilling ifølge fremgangsmåde b) til en forestret hydroxylgruppe sker på i og for sig kendt måde ved omsætning med den pågældende syre eller et funktionelt derivat, såsom et halogenid eller anhydridet, med fordel under tilstedeværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, perchlor-syre,eller en sur ionbytter, såsom "Amberlite"®IR 120, eller sulfo-salicylsyre, og særligt fordelagtigt under tilstedeværelse af tri-fluoreddikesyreanhydrid. Reaktionen udføres med fordel i et carbon-hydrid, såsom benzen eller toluen, eller et chloreret aliphatisk carbonhydrid, såsom methylenehlorid eller chloroform, eller der anvendes som opløsningsmiddel et overskud af selve syren. Reaktionerne udføres med fordel i temperaturintervallet fra 20 til 100°C. Ved anvendelse af syrehalogenider kan man også forestere under tilstedeværelse af en base, såsom pyridin,og ved lavere temperatur, f.eks. ved 0°C.
Om ønsket kan man ved foresteringen af en 17a-hydroxylgruppe, f.eks. ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, intermediært beskytte 11β-hydroxylgruppen. Til dette formål kan tjene foresteringen med tri-fluoreddikesyre. Trifluoracetaterne får man ved omsætning af udgangsstofferne med trifluoreddikesyrechlorid eller -anhydrid på i og for sig kendt måde. Denne estergruppe kan som bekendt atter let fraspaltes hydrolytisk eller solvolytisk, f.eks. ved indvirkning af alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, -carbonater,-hydrogencar-bonater eller -acetater, f.eks. i alkoholisk eller vandig-alkoholisk, f.eks. methanolisk opløsning, henholdsvis af alkoholer alene. En særlig udførelsesform for solvolysen af Ιΐβ-trifluoracetatgruppen er den i det tyske patentskrift nr. 1.593*519 beskrevne; den finder sted ved, at man behandler 11-esteren i en lavere alkohol med et salt af en syre, hvis pK-værdi ligger i området fra ca. 2,3 til ca. 7,3? såsom natrium- eller kaliumazid eller natrium- eller kaliumformiat, idet dette salt eventuelt også kan anvendes i kun katalytiske mængder.
7
DK 153493B
Endvidere kan hydrolysen af 11-trifluoracetatgruppen også opnås ved indvirkning af andre basiske reagenser, f.eks. af aminer, især af heterocycliske baser, såsom pyridin eller collidin. I betragtning kommer endelig også hydrolysen ved indvirkning af kiselgel ifølge de i det tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.144.405 beskrevne fremgangsmåder .
Ifølge fremgangsmåde c) indføres i esteaie af steroid-17-carboxyl-syrer svarende til formlen I, som dog ikke har en 2-chlorsubsti-tuent, denne substituent. Dette sker ved, at man til 1,2-dobbelt-bindingen på i og for sig kendt måde adderer chlor og fra den opnåede 1,2-dichlorforbindelse på ligeledes i og for sig kendt måde fraspalter hydrogenchlorid. Til additionen af chlor anvender man fortrinsvis elementært chlor og gennemfører chloreringen i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom dioxan eller tetra-hydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en carboxylsyre, såsom eddikesyre eller propionsyre. I stedet for carboxylsyrerne kan også anvendes deres derivater, såsom syreamider, f.eks. dimethylformamid, eller nitriler, såsom lavalkylnitriler, f.eks. acetonitril. Med fordel kan man også anvende blandinger af disse forskellige opløsningsmidler, især blandinger af en ether, såsom dioxan, med en af de nævnte lavaliphatiske carboxylsyrer. Man kan arbejde med et stort overskud i forhold til den teoretiske mængde chlor, fortrinsvis anvender man dog ca. den støkiometriske mængde. Chloreringen udføres med fordel ved lavere temperatur, f.eks. mellem -50°C og +30°C, fortrinsvis mellem -20°C og +10°C, og i mørke. Reaktionstiden strækker sig normalt over flere timer eller dage, f.eks. indtil 7 dage. I en særligt foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden opløses udgangssteroidet i et af de nævnte opløsningsmidler, f.eks. dioxan, og der tilsættes en opløsning af chlorerings-midlet, f.eks. af chlor, i en lavaliphatisk carboxylsyre, f.eks. propionsyre, og denne opløsning lader man derefter stå, f.eks. ved den nævnte temperatur, i flere dage.
Chloreringen af 1,2-dobbeltbindingen kan dog også udføres med blandinger af to forskellige chlorholdige forbindelser, hvoraf den ene leverer positivt ladet og den anden negativt ladet chlor. Som reagenser, der kan frigøre positivt chlor, kan eksempelvis anvendes chlorerede syreamider eller syreimider, såsom chlorsuccinimid eller 8
DK 153493B
chloracetåmid, og som sådanne, der leverer negativt chlor, f.eks.
hydrogenchlorid og alkalimetalchlorider. Også ved addition af chlor med disse reagenser kan de ovenfor beskrevne opløsningsmidler anvendes .
Om ønsket kan Ιΐβ-hydroxylgruppen beskyttes inden chloreringen.
Dette kan ske som beskrevet ovenfor i sammenhæng med forestringen af en 17a-hydroxylgruppe. Fraspaltningen af 11-hydroxylbeskyttelses-gruppen kan finde sted umiddelbart efter additionen af chlor til 1.2- dobbeltbindingen, eller eventuelt samtidig med den ifølge fremgangsmåden efter chloreringen foretagne fraspaltning af hydrogenchlorid ved hjælp af en base. Eventuelt kan beskyttelsesgruppen dog først fjernes efter gennemført fraspaltning af hydrogenchlorid med en base.
Fraspaltningen af hydrogenchlorid fra de ved addition af chlor til 1.2- dobbeltbindingen opnåede 1,2-dichlorforbindelser kan hensigtsmæssigt fremkaldes med et basisk middel. Som basiske midler egner sig f.eks. tertiære organiske nitrogenbaser, såsom de lavaliphatiske aminer, såsom triethylamin, eller heterocycliske baser, såsom pyridin og dets homologe, f.eks. collidin, eller aromatiske baser, såsom Ν,Ν-dialkylanilin. Man kan dog også anvende uorganiske baser, såsom især de også til fjernelse af den ovennævnte Ιΐβ-hydroxylbeskyttel-sesgruppe anvendte alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. kalium- eller natriumacetat eller -hydrogencarbonat, i vandig-alko-holisk opløsning samt de tilsvarende hydroxider, idet det må påses, at der ikke finder en hydrolyse af 17-estergruppen sted, hvilket er muligt ved overholdelse af de mest muligt skånsomme betingelser, såsom udvælgelse af en egnet temperatur og koncentration af det hydrolyserende reagens. Dehydrohalogeneringen foretages fortrinsvis i temperaturintervallet mellem ca. 20 og 100°C. Reaktionstiden kan variere mellem en halv time og ca. 30 timer, alt efter hvilken temperatur og hvilket basisk middel man vælger. Fortrinsvis anvendes dehydrohalogeneringsmidlet i overskud.
Ifølge fremgangsmåde d) adderer man til 9,11-dobbeltbindingen i estere af carboxylsyrer med formlen II på i og for sig kendt måde chlor-undersyrling, idet man f.eks. behandler med vandig chlorundersyrling
DK 153493B
9 eller med chlorundersyrlingafgivende midler, såsom N-chlorcarboxyl-syreamider eller -imider, (sml. USA-patentskrift nr. 3.057.886) under tilstedeværelse af vand og/eller et inert opløsningsmiddel, såsom en tertiær alkohol, f.eks. butanol, en ether, såsom diethylether, methylisopropylether, dioxan, eller en keton, såsom acetone, eventuelt under tilstedeværelse af en stærk syre. En fordelagtig udførelsesform af denne fremgangsmåde er omsætningen med tert.butylhypo-chlorit i et inert, med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, såsom et nitrocarbonhydrid, under tilstedeværelse af perchlorsyre.
(Sml. tysk patentskrift nr. 2.011.559).
Ifølge fremgangsmåde e) behandler man på i og for sig kendt måde 93,113-oxidogruppen i estere af 17-carboxylsyrer med formlen III med hydrogenchlorid eller hydrogenfluorid eller sådanne midler, som er i stand til at addere disse hydrogenhalogenider til epoxidet formelt under dannelse af de tilsvarende halogenhydriner. Man kan herunder arbejde i vandigt medium eller i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol eller en ether, især tetrahydrofuran eller dioxan, men også f.eks. ethylether eller isopropylether, et carbonhydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform, eller et syreamid, såsom di-methylformamid. Som forbindelser, der afgiver hydrogenchlorid henholdsvis -fluorid kan man anvende saltene af disse syrer med en tertiær organisk base, f.eks. pyridin. En særlig gunstig fremgangsmåde er beskrevet i USA-patent nr. 3.211.758, efter hvilken man omsætter udgangsproduktet med et addukt af hydrogenfluorid i urinstof.
I opnåede estere af steroid-17-carboxylsyrerne, der i alkoholdelen som substituenter indeholder halogen, hydroxy, alkoxy eller acyl-oxy, kan disse eventuelt på i og for sig kendt måde overføres til hinanden. Således kan hydroxylgruppen over en sulfonsyreester, f.eks. mesylat eller tosylat, ved omsætning med lithiumchlorid i acetone, dimethylformamid eller en alkohol erstattes med chlor. Hydroxylgruppen kan dog også på i og for sig kendt måde forestres med en carboxylsyre, således at man får steroid-17-carboxylsyreestere, hvori alkoholkomponenten er et med en acyloxygruppe substitueret carbonhydrid .
De til udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen nødvendige udgangsstoffer er nye og kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
DK 153493B
ίο
Steroid-17-carboxylsyrer med formlerne I, II og III, hvori R' betyder en fri hydroxylgruppe, og hvori R" udover de ovenfor angivne betydninger også kan betyde en fri eller forestret hydroxylgruppe, kan f.eks. fås ved sidekædenedbrydning ved hjælp af periodsyre af tilsvarende 21-hydroxy-pregna-l,4-dien-20~oner på i og for sig kendt måde. Nedbrydningen til 17-carboxylsyrer af 21-hydroxypreg-na-1,4-dien-20-oner med de for formlen I, II og III angivne substi-tuenter eller dobbeltbindinger, og hvori R* er en forestret eller acetaliseret hydroxylgruppe, f.eks. af sådanne, som har en 16a,17a--acetonidgruppe, lykkes også med natriumbismuthat, f.eks. under tilstedeværelse af eddikesyre. I opnåede steroid-17-carboxylsyrer, hvori R' betyder en fri hydroxylgruppe, kan denne om ønsket forestres på den ovenfor for fremgangsmådevariant b) beskrevne måde, og i sådanne, hvori gruppen R' foreligger som beskyttet hydroxylgruppe, kan denne om ønsket overføres til en fri hydroxylgruppe. På den anden side kan i opnåede steroid-17-carboxylsyrer med en forestret hydroxylgruppe i 16-stilling en sådan om ønsket omdannes til en fri hydroxylgruppe.
Man kan dog også udføre denne nedbrydning af 20,21-ketolsidekæden til en 17-carboxylsyregruppe i forbindelser, som ikke har et 2-chloratom, og senere indføre 2-chloratomet på den ovenfor for fremgangsmådevariant c) skildrede måde og derefter som beskrevet forestere frie hydroxylgrupper eller frigøre foresterede hydroxylgrupper. Man fremstiller således også fortrinsvis først forbindelser ifølge formlen I eller deres ækvivalenter med en fri eller foreste.ret hydroxylgruppe i 16-stilling, og som har en 11-hydroxygruppe, og danner af disse dereftei forbindelser af typen med formlerne II og III ved anvendelse af kendte reaktioner.
Til fremstilling af saltene af steroid-17-carboxylsyrerne behandles f.eks. en opløsning eller en suspension af syren i vand eller en blanding af vand og en alkohol med den beregnede mængde af den pågældende base, f.eks. et alkalimetalhydroxid, eller med et carbonat eller hydrogencarbonat, og saltet isoleres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved udfældning med et egnet opløsningsmiddel eller ved krystallisation ved koncentration af den opnåede saltopløsning eller ved lyofilisering.
DK 153493B
11
Af 17a-hydroxy-steroid-173-carboxylsyrer, f.eks. sådanne med formlen I, kan 17a-estere også fremstilles ved, at man først omsætter disse syrer med et anhydrid, som svarer til estergruppen, der skal indføres, hvorved der dannes 17-esteren af det blandede anhydrid af den pågældende syre og steroid-17-carboxylsyren. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur. Det blandede anhydrid kan herpå spaltes solvolytisk, f.eks. ved behandling med basiske eller alkalisk virkende medier, f.eks. med vandig eddikesyre eller vandig pyridin eller diethylamin i acetone.
De eventuelt som udgangsstoffer anvendte funktionelle derivater af de nævnte steroid-17-carboxylsyrer fremstilles på i og for sig kendt måde, således f.eks. chloridet ved omsætning med thionyl-chlorid, sulfurylchlorid eller phosphortri- eller -pentachlorid.
Farmaceutiske præparater indeholdende en ester af en androstadien--17-carboxylsyre med formlen I eller et salt af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber som virksomt stof kan være topisk anvendelige farmaceutiske præparater, i første række cremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og opløsninger, der indeholder fra ca. 0,02% til ca. 0,2% af det virksomme stof, endvidere præparater til oral indgift, f.eks. tabletter, dragées og kapsler, og parenteral administration.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen.beskrives nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Til en ved stuetemperatur omrørt opløsning af 1,33 g 2-chlor-6a,9a-difluor-ΙΙβ ,17oi-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carboxylsyremethylester i 40 ml propionsyre og 5,35 ml trifLuoreddike-syreanhydrid sættes 133 mg p-toluensulfonsyremonohydrat. Reaktionsopløsningen omrøres i 7 timer ved 35°C og hældes på 500 ml isvand.
Det udfældede stof optages i chloroform og vaskes neutralt med vand. Den med natriumsulfat tørrede organiske opløsning giver efter ind-dampning i vandstrålevakuum et krystallinsk råprodukt, hvoraf der ved præparativ tyndtlagskromatografi (elueringsm.iddel: toiuen-ethyl-acetat (65:35)) fås ren 2-chlor-6a,9a-difluor-llp-hydroxy-17a- 12
DK 153493B
propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethyl-ester, som efter krystallisation fra methylenchlorid/methanol/ether smelter ved 255-256°C.
Den som udgangsstof anvendte 2-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester kan blandt andet fremstilles som følger:
Til en opløsning af 5,0 g 2-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a,21-tri-hydroxy-l6oc-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion i 200 ml dioxan sættes 12,5 g periodsyre i 100 ml vand, og der omrøres i en time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 150 ml vand afdampes dioxanet i vandstrålevakuum, det udfældede bundfald optages i chloroform og vaskes med iskold fortyndet natriumhydroxidopløsning. Natriumhydroxidudtrækket gøres surt med iskold fortyndet saltsyre og ekstraheres med chloroform. Den tørrede organiske fase giver efter inddampning i vandstrålevakuum den frie 2-chlor-6a,9a-difluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre, der opløst i 20 ml methanol og 40 ml methylenchlorid foresteres med en etherisk diazo-methanopløsning. Efter afdampning af opløsningsmidlet får man 2-chlor-6oc, 9«-difluor-11 β, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17-carboxylsyremethylester, der omkrystalliseret fra chloroform/ methanol/ether smelter ved 275-277°C.
Eksempel 2.
2 g 2-chlor-9a-fluor-llp-hydroxy-17a-propionyloxy-l6p-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carboxylsyre opløses i 10 ml methanol og 5 ml methylenchlorid, og der tilsættes et overskud af etherisk diazomethanop-løsning. Det ved inddampning opnåede råprodukt giver efter kromatografi på den 30-dobbelte mængde kiselgel med toluen-ethylacetat (95^5) ren 2-chlor-9oc-fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l6p-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17~carboxylsyremethylester, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/ether smelter ved 213-214°C.
Det som udgangsstof anvendte 2-chlor-9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-l6p-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre-17-propionat kan bl.a. fremstilles som følger: 13
DK 153493B
Til en opløsning af 2 g 2-chlor-9a-fluor-llp,17a-21-trihydroxy-l6p-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (fremstillet ved chlorering af beta-methason-21-acetat med chlor i propionsyre, fraspaltning af 1 mol saltsyre med pyridin og efterfølgende mild hydrolyse med kaliumcar-bonat) i #0 ral dioxan sættes 5 g periodsyre i 1+0 ml vand, og der omrøres i 1,5 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 60 ml vand afdampes dioxanet i vandstrålevakuum, den udfældede 2-chlor-9a-fluor-lip,17a-dihydroxy-l6p-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre filtreres fra, tørres grundigt og opløses derefter i 32 ml pyridin, og der tilsættes ved -10°C S ml af en iskold opløsning af 25 ml absolut toluen og 1,9 ml propionsyrechlorid, hvorefter blandingen henstår i 1$ timer ved -10°C. Efter at blandingen er hældt på 200 ml isvand, gøres den sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres med chloroform.
Den tørrede og i vandstrålevakuum inddampede organiske fase giver den amorfe 2-chlor-9a~fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l6p-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre, som direkte underkastes den ovenfor beskrevne methylering.
Eksempel 3.
5 g 2,9a-dichlor-6a-fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre opløses i 100 ml methanol og 25 ml methylenchlorid og foresteres med en etherisk diazomethanopløs-ning. Det ved inddampning opnåede råprodukt giver efter kromatografi på den 30-dobbelte mængde kiselgel med toluen-ethylacetat (90:10) ren 2,9a-dichlor-6a-fluor-llf3-hydroxy-17a-propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carboxylsyremethylester, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/ether smelter ved 269°C. Den som udgangsstof anvendte 2,9a-dichlor-6a-fluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre kan bl.a. fremstilles som følger:
Til en opløsning af 5 g 2,9a-dichlor-6a-fluor-lip,17a,21-trihydroxy-l6a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion (f.eks. tilgængeligt ved chlorering af det tilsvarende i 2-stilling ikke-chlorerede derivat med chlor og fraspaltning af hydrogenchlorid, f.eks. med pyridin, på i og for sig kendt måde) i 200 ml dioxan sættes en opløsning af 12,5 g
DK 153493B
14 periodsyre i 100 ml vand, og der omrøres i 1 l/2 time ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 150 ml vand afdampes dioxanet i vandstråle-vakuum. Den frafiltrerede grundigt tørrede 2,9a-dichlor-6a-fluor-lip, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre opløses i S5 ml pyridin, og der tilsættes ved -10°G 20 ml af en iskold opløsning af 25 ml absolut toluen og 1,9 ml propionsyrechlorid,og blandingen henstår i lå timer ved -10°G. Efter at blandingen er hældt på 500 ml isvand, gøres den sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres med chloroform. Den tørrede og i vandstrålevakuum inddampede organiske fase giver den amorfe 2,9oc-dichlor-6oc-fluor-llp-hydroxy-17cx-propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre.
Eksempel 4.
Til en opløsning af 430 g 6a,9oc-difluor-lip-hydroxy-17a-propionyl-oxy-l6a-methyl-3“Oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester i 325 ml dioxan sættes 19,5 ml af en 1 M opløsning af chlor i propion-syre, og der omrøres i 3 dage ved 4°C. Reaktionsblandingen hældes derefter på isvand og ekstraheres som sædvanlig tre gange med methylenchlorid. De organiske opløsninger vaskes med kaliumiodid/ thiosulfat-opløsning, med vand, med 2 N natriumhydroxidopløsning og atter med vand, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Det opståede råprodukt opløser man i 9$ ml pyridin, og man lader blandingen stå i 12 timer ved stuetemperatur, hvorefter man sætter den til vand og atter ekstraherer med methylenchlorid. De med iskold 2 N svovlsyre og med vand vaskede ekstrakter tørres og inddampes i vakuum. Det amorfe reaktionsprodukt renses derefter ved kromatografi på den 50-dobbelte mængde kiselgel (elueringsmiddel: toluen-ethylacetat å0:20) og giver efter krystallisation fra methylenchlorid-ether en ved 254“ 256°G smeltende prøve af 2-chlor-6a,9oc-difluor-lip-hydroxy-17a-propionyloxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-l7-carboxylsyremethyl-ester.
Udgangsstoffet fremstilles f.eks. på i og for sig kendt måde ved bismuthatnedbrydning af flumethason-17-pnopionat og efterfølgende methylering af den dannede 6cc,9a-difluor-llp-hydroxy-17a-propionyl-oxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4“dien-17-carboxylsyre.
DK 153493B
15
Eksempel 5.
3,5 g 2-chlor-6a-fluor-17a-hydroxy--16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4,9(11)-trien-17-carboxylsyremethylester-17-propionat suspenderes i 70 ml tert.butanol, og der tilsættes under nitrogen og omrøring 3,5 ml af en 10%'s perchlorsyreopløsning og derefter 1,0 ml tert.buty1-hypochlorit. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur; der tilsættes derefter 50 ml vand, og det udfældede produkt filtreres fra. Den frasugede filterremanens vaskes derpå med methanol-vand (1:1) og med rent vand, tørres og optages i chloroform. Den med natriumsulfat tørrede opløsning giver efter ind-dampning i vandstrålevakuum 3,2 g råprodukt, hvoraf der ved kromatografi på den 30-dobbelte vægtmængde kiselgel (opløsningsmiddelblanding: toluen-ethylacetat (90:10)) vindes det rene 2,9a-dichlor-6p-fluor-llp,17oc-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4“dien-17-carboxylsyre-methylester-17-propionat. Forbindelsen smelter efter to gange omkrystallisation fra methylenchlorid/ether under dekomposition ved 26$-270°C.
Den som udgangsstof anvendte trien fremstilles af paramethason-17-propionat på i og for sig kendt måde ved sidekædenedbrydning, methyle-ring, chlorering i 2-stilling og dehydratisering i Il-stilling.
Eksempel 6.
6,42 g 6a-fluor-17a-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4,9(11)- -trien-17-carboxylsyremethylester-17-propionat suspenderes i 128 ml tert.butanol, og der tilsættes under nitrogen og omrøring 6,4 ml af en 10%'s perchlorsyreopløsning og derefter 1,8 ml tert. butylhypochlorit. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere tre timer ved stuetemperatur; der tilsættes derefter 50 ml vand,og det udfældede produkt filtreres fra. Den frasugede filterremanens vaskes derpå med methanol-vand (1:1) og med rent vand, tørres og optages i chloroform. Den med natriumsulfat tørrede opløsning giver efter inddamp-ning i vandstrålevakuum 6 g råprodukt, hvoraf der ved kromatografi på den 30-dobbelte vægtmængde kiselgel (opløsningsmiddelblanding: toluen-ethylacetat (90:10)) fås 9a-chlor-6a-fluor-lip,17a-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester-17-propionat, som efter omkrystallisation fra methylenchlorid-ether smelter ved 264-265°C.
DK 153493B
16
Udgangsstoffet kan fås ved fraspaltning af vand med methansulfonsyre-chlorid/svovldioxid i dimethylformamid/collidin fra 6a-fluor-11β,17α-dihydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethyl-ester-17-propionat. Denne ester, der smelter ved 210-212°C, kan vindes på i og for sig kendt måde af paramethason-17-propionat ved bismuthat-nedbrydning af sidekæden og efterfølgende methylering af 17-carboxyl-gruppen.
Eksempel 7.
Til en opløsning af 1,5 g 9β,ll(3-epoxy-6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester i 80 ml chloroform ledes hydrogenchloridgas i løbet af 30 minutter ved 0°C. Blandingen henstår i yderligere 30 minutter ved 0°C, fortyndes med chloroform, vaskes med en isafkølet mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørres og inddampes i vakuum. Det fremkomne råprodukt renses ved kromatografi på den 50-dobbelte mængde kiselgel under anvendelse af toluen-ethylacetat = 80:20 som elueringsmiddel, og efter krystallisation fra methylenchlorid-ether fås 9cx-chlor-6a-fluor-llf3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester med smp. 264-265°C.
Udgangsforbindelsen, som anvendes ved den ovenfor beskrevne omsætning, fremstilles eksempelvis ved addition af bromundersyrling til 6a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4,9(11)-trien-17-carb-oxylsyremethylester og efterfølgende behandling med kaliumacetat i methanol. Den umættede forbindelse kan på sin side fremstilles ved fraspaltning af vand ved hjælp af methansulfonsyrechlorid/svovldioxid i dimethylformamid/collidin fra 6a-fluor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester, der smelter ved 210-212°c, og som kan fremstilles på kendt måde ud fra paramethason-17a-propionat ved Wismuthat-nedbrydning af sidekæden og efterfølgende methylering.
Eksempel 8.
800 mg 2-chlor-93,113-epoxy-16a-fluor-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyl-oxy-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester overhældes i en kunststofbeholder med 15 ml hydrogenfluorid/urinstofkompleks (1,325:1),
DK 153493B
17 og der omrøres i 2 1/2 time ved 0°C. Blandingen hældes under kraftig isafkøling på 50 ml koncentreret ammoniakopløsning, blandingen indstilles på pH-værdien 5-6 med iseddike, hvorefter der ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med isafkølet 1 N natriumhydroxidopløsning og derpå med mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Det fremkomne råprodukt kromatograferes på kiselgel (50-dobbelt mængde) under anvendelse af toluen-ethyl-acetat = 80:20 som elueringsmiddel, og efter krystallisation af den kromatografisk rene fraktion fra methylenchlorid-ether fås ren 2-chlor~6a,9a-difluor-113-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester, som smelter ved 254-256°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på i og for sig kendt måde ved chlo-rering med chlor i propionsyre af den i eksempel 7 beskrevne 9a-chlor-6a-fluor-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyremethylester og efterfølgende fraspaltning af 11β-hydroxygruppen og epoxydering af den 9,11-umættede forbindelse.
Claims (25)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af estere af usubstituerede eller med halogen, hydroxy, alkoxy eller acyloxy substituerede alkoholer af den aliphatiske, araliphatiske eller heterocycliske række med 1-10 carbonatomer og af androstadien-17-carboxylsyrer med den almene formel_ CH- Ψ H0 V/\--C00H 3 oA/v Y hvori R' betyder en fri eller med en carboxylsyre med højst 7 carbonatomer forestret hydroxylgruppe, R" betyder en a- eller (3-stillet methylgruppe eller en methylengruppe, eller R' sammen med R" betyder en 16a,17a-dihydroxyacetonidgruppe med formlen . ·. .0 ^CH_ \ / 3 R,M betyder hydrogen eller chlor, X betyder chlor eller fluor, og Y betyder hydrogen eller fluor, idet X betyder chlor og Y betyder fluor, når R"' betyder hydrogen, kendetegnet véd, at man a) overfører en tilsvarende carboxylsyre med formlen I eller et salt deraf eller et i en ester overførbart funktionelt derivat deraf til carboxylsyreesteren eller b) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R' betyder en forestret hydroxylgruppe, i en tilsvarende ester af en carboxylsyre med formlen I, hvori R' betyder en fri hydroxylgruppe, og R" betyder en methyl- eller methylengruppe, og de øvrige substituenter har de ovenfor anførte betydninger, eventuelt under midlertidig beskyttelse af 11-hydroxygruppen, forestrer 17a-hydroxygruppen, eller DK 153493B 1 c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R"1 betyder dhlor, adderer chlor til 1,2-dobbeltbindingen i en tilsvarende ester af en carboxylsyre med formlen I, hvori R"' betyder hydrogen, og R', R", X og Y har de ovenfor angivne betydninger, eventuelt under midlertidig beskyttelse af 11-hydroxygruppen, og spalter hydrogenchlorid fra den dannede 1,2-dichlorforbindelse, eller d) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori X betyder chlor, behandler en ester af en carboxylsyre med formlen CH ?' «5 · •-COOH CH I (II) οΛλj Y hvori R1, R", R'M og Y har de i forbindelse med formlen I anførte betydninger, med chlorundersyrling eller et chlorundersyrlingafgivende middel eller e) behandler en tilsvarende 17-ester af en carboxylsyre med formlen R' CH . J · y\_I —COOH ch-Nd i κ"γ\[ΛΛΛ·· »ΛÅJ m Y hvori R', R",R"' og Y har de samme betydninger som anført i forbindelse med formlen (I), med hydrogenchlorid til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori X betyder chlor, eller med hydrogenfluorid eller hydrogenfluoridafgivende midler til dannelse af for- DK 153493B bindeiser med formlen I, hvori X betyder fluor, og i dannede estere af steroid-17-carboxylsyrerne, hvori carbonhydridgruppen i estergruppen indeholder halogen-, hydroxyl-, alkoxy- eller acyloxy-sub-stituehter, eventuelt overfører disse grupper i hinanden.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at man omsætter den frie syre med et reaktivt funktionelt derivat af en alkohol i nærværelse af en base eller behandler et alkalimetalsalt af syren med et alkylhalogenid eller et alkylsulfat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at man til fremstilling af methylestere behandler den frie syre med diasomethan.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendetegnet ved, at man omsætter 17-hydroxyforbindelsen med en syre eller et funktionelt derivat af en syre i nærværelse af en stærk syre som katalysator og/eller af trifluoreddikesyreanhydrid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1c), kendetegnet ved, at man behandler udgangsforbindelsen i et indifferent organisk opløsningsmiddel med frit chlor i en lavaliphatisk carboxylsyre ved lave temperaturer og i mørke.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man chlorerer i nærværelse af en lavaliphatisk eller cyclisk éther eller et lavaliphatisk halogeneret carbonhydrid som yderligere opløsningsmiddel.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at man inden additionen af chlor til 1,2-dobbeltbindingen beskytter Ιΐβ-hydroxygruppen ved forestring med trifluoreddikesyre.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5-7, kendetegnet ved, at man fra de ved additionen af chlor dannede 1,2-dichlorsteroider ved behandling med et basisk middel fraspalter hydrogenchlorid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man som basisk middel anvender pyridin eller en af dens homologe DK 153493B eller Ν,Ν-dialkylanilin eller et alkalimetal- eller jordalkalimetal-carbonat, -hydrogencarbonat eller -acetat.
10. Fremgangsmåde ifølge krav ld)/kendetegnet ved, at man behandler udgangsstofferne med N-chlorcarboxylsyreamider eller -imider i nærværelse aif vand og/eller et indifferent opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en stærk syre.
11. Fremgangsmåde ifølge krav ld), kendetegnet ved, at man behandler udgangsstofferne med t-butylhypochlorit i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af perchlorsyre.
12. Fremgangsmåde ifølge krav le), kendetegnet ved, at man behandler udgangsmaterialet med hydrogenchlorid eller hydrogenfluorid i et organisk opløsningsmiddel, eventuelt i fraværelse af vand.
13. Fremgangsmåde ifølge krav le), kendetegnet ved, at man behandler udgangsforbindelserne med additionsproduktet af hydrogenfluorid og urinstof.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1-13, kendetegnet ved, at man fremstiller estere af steroid-17-carboxylsyrerne, der er afledt af aliphatiske alkoholer med 1-5 carbonatomer.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1-13, kendetegnet ved, at man fremstiller estere af steroid-17-carboxylsyrerne, som er afledt af divalente eller trivalente alkoholer eller af halogen-hydriner.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 1-13, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser, hvori en forestret hydroxylgruppe R' betyder formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryl-oxy, trimethylacetoxy, diethylacetoxy eller capronyloxy.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1-9 og 13, kendetegnet ved, at man fremstiller methylesteren af 2-chlor-6a,9a-difluor-113-hydroxy--17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre. DK 153493B
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1-11, kendetegnet ved, at man fremstiller methylesteren af 2,9a-dichlor-6a-fluor-llp-hydr-oxy-17ci-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxyl-syre.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4 og 10-12, kendetegnet ved, at man fremstiller 9a-chlor-6a-fluor-118-17a-dihydroxy-16a-me-thyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carboxylsyre-methylester-17-propionat.
. 20. Fremgangsmåde ifølge krav 1-12 og 14-16, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori R"' og X betyder chlor, og Y betyder hydrogen eller fluor.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 1-16 og 20, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori Y betyder fluor.
22. Fremgangsmåde ifølge krav 1-16 og 21, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori R”' betyder chlor.
23. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4 og 10-16, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori R"' betyder hydrogen.
24. Androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen CH3 ?' N/'N_:-cooh CEL u; oAA/ Y hvori R* betyder en fri eller med en carboxylsyre med højst 7 carbon- DK 153493B atomer forestret hydroxygruppe, R" betyder en a- eller 3~stillet methylgruppe eller methylengruppen, eller R' sammen med R" betyder 16,17-dihydroxyacetonidgruppen med formlen ___.0 ^ CH^ zc\ ____Cr ^CH3 R"' betyder hydrogen eller chlor, X betyder chlor eller fluor, og Y betyder hydrogen eller fluor, idet dog X betyder chlor og Y betyder fluor, når R"' betyder hydrogen.
25. Forbindelser med formlen I ifølge krav 24, kendetegnet ved, at substituenterne er defineret på samme måde som i et af kravene 16-23.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH225376 | 1976-02-24 | ||
| CH225376A CH628355A5 (de) | 1976-02-24 | 1976-02-24 | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK79077A DK79077A (da) | 1977-08-25 |
| DK153493B true DK153493B (da) | 1988-07-18 |
| DK153493C DK153493C (da) | 1988-11-28 |
Family
ID=4229445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK079077A DK153493C (da) | 1976-02-24 | 1977-02-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285937A (da) |
| JP (1) | JPS52102264A (da) |
| AT (1) | AT361141B (da) |
| AU (1) | AU513559B2 (da) |
| BE (1) | BE851725A (da) |
| CA (1) | CA1084483A (da) |
| CH (4) | CH628355A5 (da) |
| CY (1) | CY1198A (da) |
| DD (1) | DD145918A5 (da) |
| DE (1) | DE2707336A1 (da) |
| DK (1) | DK153493C (da) |
| ES (5) | ES456134A1 (da) |
| FR (2) | FR2342302A1 (da) |
| GB (1) | GB1578243A (da) |
| HK (1) | HK57483A (da) |
| HU (1) | HU176762B (da) |
| IE (1) | IE45023B1 (da) |
| IL (2) | IL51519A (da) |
| KE (1) | KE3300A (da) |
| MX (1) | MX9203366A (da) |
| MY (1) | MY8500017A (da) |
| NL (1) | NL7701886A (da) |
| NZ (1) | NZ183418A (da) |
| SE (1) | SE436572B (da) |
| SG (1) | SG37383G (da) |
| ZA (1) | ZA771087B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4198403A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| IT7967677A0 (it) * | 1978-04-05 | 1979-03-30 | Syntex Inc | Erivati dell acido 4 alogeno etiani co ad azione antinfiammatoria e procedimento per la loro preparazione |
| DE3024008C2 (de) * | 1980-06-24 | 1982-04-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-etiocarbonsäuren |
| US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| JPH04506066A (ja) * | 1989-06-16 | 1992-10-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類 |
| US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| US5646136A (en) * | 1994-01-04 | 1997-07-08 | Duke University | Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| IL154175A0 (en) * | 2000-08-05 | 2003-07-31 | Glaxo Group Ltd | 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| AU2002253342B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| ES2339351T3 (es) * | 2003-06-19 | 2010-05-19 | Nicholas S. Bodor | Mejora de la actividad y/o duracion de la accion de esteroides anti-inflamatorios blandos para la aplicacion topica u otra local. |
| WO2004112800A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Bodor Nicholas S | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| WO2007045980A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| US7687484B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-03-30 | Bodor Nicholas S | Transporter enhanced corticosteroid activity |
| US7691811B2 (en) * | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| US8835410B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-09-16 | Bodor Laboratories, Inc. | Treatment of eyelid dermatitis |
| CN111100176A (zh) * | 2019-12-20 | 2020-05-05 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK132894B (da) * | 1971-01-20 | 1976-02-23 | Glaxo Lab Ltd | Analogifremgangsmade til fremstilling af 3-oxo-17alfa-acyloxyandrost-4-en-17beta-carboxylsyreestere |
| DK136074B (da) * | 1974-08-30 | 1977-08-08 | Glaxo Lab Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6alfa-fluor-11beta-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17alfa-acyloxyandrost-4-en-17beta-carboxylsyreestere. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3636010A (en) * | 1968-12-23 | 1972-01-18 | Ciba Geigy Corp | Esters of steroid-17-carboxylic acids |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
-
1976
- 1976-02-24 CH CH225376A patent/CH628355A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-18 CY CY1198A patent/CY1198A/xx unknown
- 1977-02-18 GB GB6955/77A patent/GB1578243A/en not_active Expired
- 1977-02-19 DE DE19772707336 patent/DE2707336A1/de active Granted
- 1977-02-22 IL IL51519A patent/IL51519A/xx unknown
- 1977-02-22 NL NL7701886A patent/NL7701886A/xx unknown
- 1977-02-22 CA CA272,291A patent/CA1084483A/en not_active Expired
- 1977-02-22 DD DD77197502A patent/DD145918A5/de unknown
- 1977-02-22 FR FR7705053A patent/FR2342302A1/fr active Granted
- 1977-02-22 ES ES456134A patent/ES456134A1/es not_active Expired
- 1977-02-23 AU AU22572/77A patent/AU513559B2/en not_active Expired
- 1977-02-23 BE BE175169A patent/BE851725A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 IE IE382/77A patent/IE45023B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 HU HU77CI1720A patent/HU176762B/hu unknown
- 1977-02-23 DK DK079077A patent/DK153493C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 ZA ZA00771087A patent/ZA771087B/xx unknown
- 1977-02-23 AT AT119477A patent/AT361141B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-23 NZ NZ183418A patent/NZ183418A/xx unknown
- 1977-02-23 SE SE7701999A patent/SE436572B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-24 JP JP1874377A patent/JPS52102264A/ja active Granted
-
1978
- 1978-01-27 FR FR7802324A patent/FR2369297A1/fr active Granted
- 1978-03-01 ES ES467434A patent/ES467434A1/es not_active Expired
- 1978-03-01 ES ES467432A patent/ES467432A1/es not_active Expired
- 1978-03-01 ES ES467433A patent/ES467433A1/es not_active Expired
- 1978-03-01 ES ES467430A patent/ES467430A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-10-30 US US06/089,677 patent/US4285937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-19 IL IL61512A patent/IL61512A0/xx unknown
-
1981
- 1981-06-11 CH CH383181A patent/CH629824A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-11 CH CH383281A patent/CH628356A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-11 CH CH383381A patent/CH628641A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-23 KE KE3300A patent/KE3300A/xx unknown
- 1983-06-27 SG SG373/83A patent/SG37383G/en unknown
- 1983-11-17 HK HK574/83A patent/HK57483A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY17/85A patent/MY8500017A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203366A patent/MX9203366A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK132894B (da) * | 1971-01-20 | 1976-02-23 | Glaxo Lab Ltd | Analogifremgangsmade til fremstilling af 3-oxo-17alfa-acyloxyandrost-4-en-17beta-carboxylsyreestere |
| DK136074B (da) * | 1974-08-30 | 1977-08-08 | Glaxo Lab Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6alfa-fluor-11beta-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17alfa-acyloxyandrost-4-en-17beta-carboxylsyreestere. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK153493B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden | |
| CA1201114A (en) | Androstane carbothioates | |
| CA1310009C (en) | Ester prodrugs of steroids | |
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| KR100787293B1 (ko) | 중간물인 6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,17.알파.-디히드록시-16.알파.-메틸-안드로스트-1,4-디엔-3-온 17.베타.-카르복실산을 제조하기 위한 산화 방법 | |
| US4650610A (en) | Androstane carbothioic acids | |
| JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオンの６‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
| JPS6411037B2 (da) | ||
| US5310896A (en) | Process for preparing Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
| US4525303A (en) | Process for preparation of steroids | |
| EP1242444A1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| RU2156256C1 (ru) | Способ получения кортикостероидов | |
| JP2599606B2 (ja) | ２３位置にスルフィニル基を含有する新規なステロイド化合物及びそれらの製造法 | |
| JP2005530679A (ja) | ６α−フルオロコルチコステロイドの調製方法 | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| EP0001737A1 (de) | 17-Alpha-(3-Jodbenzoyloxy)-9-Alpha-chlor-4-pregnen-3.20-dione, deren D-Homo-analoga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS232737B2 (en) | Method of production of new delta (1,3,5)-3-chloropregnane derivatives | |
| SU474141A3 (ru) | Способ получени производных 6 ,16 -диметилстероидов | |
| CA1106837A (en) | Androstadiene-17-carboxylic acids | |
| Nathansohn et al. | Steroids possessing nitrogen atoms. IV further studies on the synthesis of [17α, 16α-d]-oxazolino-corticoids | |
| US2980712A (en) | Allopregnane-3beta, 17alpha-diol-11, 20-dione and the preparation thereof | |
| FI70718C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kortikoider | |
| US5670676A (en) | Process for preparation of 9α -chloro-11β formyloxypregna-3.20-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PUP | Patent expired |