CH628641A5 - Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren, ihrer ester und salze. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ls Androstadien-17ß-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel (I),
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worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe 3s mit 1-10 C-Atomen, R' eine mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R' ' eine a-oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines 40 dieser Halogene ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze.
Die genannten Ester der Steroid-17-carbonsäuren leiten sich z.B. von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 45 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propyl-alkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, so sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenethylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrafuranol oder Tetrahydropyranol. Unter den substitu-55 ierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylen-glykol und Glyzerin, und ihre O-mono-Niederalkyl- oder
0-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei 60 der Begriff «nieder» hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit
1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z.B. das
65 Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor- oder 2-Chloräthoxy-carbonyl-Gruppe sein.
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Eine veresterte Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimet-hylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypro-pionyloxygruppe.
Die genannten Ester der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom-Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0.0003 mg pro Rohwattepressling und 0.03 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst bei Dosen über 0.3 mg/ Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Ester können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie, wie auch in freien Säuren und deren Salze, sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Von den neuen Estern sind insbesondere die Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure und der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-11 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4 dien-17-carbonsäure, als besonders hoch aktive Verbindungen, zu nennen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die 17ß-Car-bonsäuresalze der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Vebindung der Formel (I), worin R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet und die übrigen Substituenten die obengenannte Bedeutung haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a-Hydroxygruppe entsprechend verestert, ein dabei aus einer solchen Ausgangsverbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls erhaltenes 17ß-Carbonsäureanhy-drid selektiv solvolytisch spaltet und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.
Die verfahrensgemässe Überführung einer freien Hydroxygruppe in 17oc-Stellung in eine veresterte Hydroxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der betreffenden Säure oder einem funktionellen Derivat, wie einem Halogenid oder dem Anhydrid, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, oder einem sauren Ionenaustauscher wie Amberlite IR120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt, oder es wird als Lösungsmittel ein Überschuss der Säure selbst verwendet. Die Reaktionen werden vorteilhaft im Temperaturintervall von 20-100° ausgeführt. Bei Verwendung von Säurehalogeniden kann man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0°, verestern.
Wenn erwünscht, kann man bei der Veresterung einer 17a-Hydroxygruppe, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die 11 ß-Hydroxygruppe intermediär schützen. Zu diesem Zwecke kann die Veresterung mit Trifluoressigsäure dienen. Die Trifluoracetate erhält man durch Umsetzen der Ausgangsstoffe mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid in an sich bekannter Weise. Diese Estergruppe lässt sich bekanntlich leicht wieder hydrolytisch oder solvolytisch abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden, -Carbonaten, -Bicarbonaten oder -Acetaten, z.B. in alkoholischer oder wässrig-alkoholi-scher, z.B. methanolischer Lösung bzw. von Alkoholen allein. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11 ß-Trifluoracetatgruppe ist die in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschriebene: sie findet dadurch statt, dass man den 11-Ester in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie Natrium- oder Kaliumazid oder Natrium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann die Hydrolyse der 11-Trifluoracetatgruppe auch durch die Einwirkung anderer basischer Agenzien erzielt werden, z.B. von Aminen, insbesondere von heterocyclischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Verseifung durch Einwirkung von Kieselgel gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Aus 17a-Hydroxy-steroid-l7ß-carbonsäuren der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-17-Carbonsäure gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z.B. bei Behandlung mit basischen oder alkalisch wirkenden Medien, z.B. mit wässriger Essigsäure oder wäss-rigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton, gespalten werden.
Zur Herstellung der Salze der Steroid-17-carbonsäuren wird z.B. eine Lösung oder eine Suspension der Säure in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol, mit der berechneten Menge der betreffenden Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, oder mit einem Carbonat oder Bicar-bonat behandelt und das Salz in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Kristallisation beim Konzentrieren der erhaltenen Salzlösung, oder durch Lyophilisation isoliert.
Die zur Ausführung des obigen Verfahrens notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formel (I), worin R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welcher R' ' ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Car-bonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l,4-dien-20-onen mit den für Formel (I) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a, 17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwis-muthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure, in erhaltenen Steroid* 17-Carbonsäuren, in welchen die Gruppe R' als geschützte Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Andererseits kann in erhaltenen Steroid-17-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Man kann aber auch diesen Abbau der 20,21-Ketolseiten-kette zur 17-Carbonsäuregruppe an Verbindungen ausführen, die kein 2-Chloratom aufweisen, und das 2-Chlor-
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atom nachträglich auf die in der CH-Patentanmeldung Nr. 2253/76 geschilderten Weise einführen und dann, wie beschrieben, freie Hydroxygruppen verestern oder veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Ester der Formel (I) können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Poly-alkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln,
oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservie-rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Ester der vorligenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. Daneben können die neuen Ester, wie auch die Säuren der Formel (I) und deren Salze als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. Die Säuren der Formel (I) und ihre Salze können z.B. als Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester nach dem in einer anderen Ausscheidungsanmeldung zur CH-Anmeldung Nr. 2253/76 beschriebenen Verfahren dienen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer bei Zimmertemperatur gerührten Lösung von 1,33 g 2-Chlor-6a,9a-difluor-l lß,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäuremethylester in 40 ml Propionsäure und 5,35 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden 133 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Die Reaktionslösung wird während 7 Stunden bei 35°C gerührt und auf 500 ml Eis wasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen.
Die mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein kristallines Rohprodukt, aus dem durch präparative Dünnschichtchromatographie [Fliessmittel: Toluol-Essigester (65:35)] reines 2-Chlor-6a,9a-difluor-l 1 ß-hydroxy-1 la-pro-pionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbon-säure-methylester erhalten wird, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Äthanol bei 255-256° schmilzt.
Der als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6a,9a-difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16cc-methyI-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäuremethylester kann unter anderem wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,0 g 2-Chlor-6a,9cc-difluor-l lß,17a-21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 200 ml Dioxan wird mit 12,5 g Perjodsäure in 100 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird Dioxan am Wasserstrahl vakuum abgedampft, der ausgefallene Niederschlag in Chloroform aufgenommen und mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen. Der mit eiskalter verdünnter Salzsäure angesäuerte Natronlaugeauszug wird mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete organische Phase liefert nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum die freie 2-Chlor-6a,9a-difluor-11 ß, 17a-dihydroxy- 16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17-carbonsäure, die in 20 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst mit einer ätherischen Diazomethanlö-sung verestert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den 2-Chlor-6a,9cc-difluor-l lß,17a-dihy-droxy-16a-methyl-3 -oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure-methylester, der aus Chloroform/Methanol/Äther umkristallisiert bei 275-277° schmilzt.
Beispiel 2
Auf analoge Weise erhält man 2-Chlor-9ct-fluro-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16ß-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäuremethylestermitSmp. 213-214° (aus Methylenchlorid/Äther) und 2,9a-Dichlor-6a-fluor-l lß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäuremethylester mit Smp. 269° (aus Methylenchlorid/Äther).
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Claims (8)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-HydroxyVerbindung mit einer Säure oder einem funktionellen Derivat einer Säure in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator und/oder von Trifluoressig-säureanhydrid umsetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Androstadien-17-car-bonsäurederivaten der Formel (I),R'HO.\Î-COORCH.Cl.V xI7i\/vxR"(I)stehen.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2-Chlor-6a,9a-difluor-l 1 ß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyl-3-s oxo-androsta-l,4-dien-17-carbonsäure herstellt.10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-16a-methyI-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbonsäure herstellt.^ \ ^\/worin R Wasserstoff oder der Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R' ' eine cx-oder ß-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe und X und Y je Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, mit der Massgabe, dass zumindest einer dieser Substituenten eines dieser Halogene ist, und ihrer 17ß-Carbonsäuresalze,dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel (1), worin R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet und die übrigen Substituenten die obengenannte Bedeutung haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 11-Hydroxygruppe, die 17a-Hydroxygruppe entsprechend verestert, ein dabei aus einer solchen Ausgangsverbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls erhaltenes 17ß-Carbonsäureanhydrid selektiv solvolytisch spaltet und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Androstadien-17ß-carbonsäuren in ihre Salze überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls zunächst erhaltenes 17ß-Car-bonsäureanhydrid mit wässriger Essigsäure, wässrigem Pyridin oder Diäthylamin in Aceton spaltet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableitet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableitet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formy-loxy-, Acetoxy-, Porpionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxy-gruppe ist.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, worin der Rest X für Chlor und der Rest Y für Fluor
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