JP2599606B2 - ２３位置にスルフィニル基を含有する新規なステロイド化合物及びそれらの製造法 - Google Patents
２３位置にスルフィニル基を含有する新規なステロイド化合物及びそれらの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、23位置にスルフィニル基を含有する新規な
ステロイド化合物及びそれらの製造法に関する。これら
の新規なステロイド化合物は、20−ケトプレグナン系化
合物の製造に使用される中間体である。
ステロイド化合物及びそれらの製造法に関する。これら
の新規なステロイド化合物は、20−ケトプレグナン系化
合物の製造に使用される中間体である。
本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） 〔ここで、R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個以上の二重結合を有してい
てよく、かつ、１個以上の保護されていてよいヒドロキ
シル若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原子、
１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基（１〜４個の
炭素原子を含有する）又は１個以上のアルケニル若しく
はアルキニル基（２〜４個の炭素原子を含有する）で置
換されていてよく、 Ｒはハロゲン原子、ヒ表ロキシル基、１〜６個の炭素
原子を含有するアルコキシ基、７〜15個の炭素原子を含
有するアラルコキシ基、又は基 （R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それぞれ水素
原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わすか、
或いはR3及びR4はそれらの結合している窒素原子ととも
に複素環（これは窒素及び酸素原子から選ばれる他のヘ
テロ原子を含有してもよい）を形成する）を表わすか、
或いはＲは１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ
基又は多くとも15個の炭素原子を含有するアリールチオ
若しくはアラルキルチオ基を表わす〕 の化合物にある。
てよく、かつ、１個以上の保護されていてよいヒドロキ
シル若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原子、
１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基（１〜４個の
炭素原子を含有する）又は１個以上のアルケニル若しく
はアルキニル基（２〜４個の炭素原子を含有する）で置
換されていてよく、 Ｒはハロゲン原子、ヒ表ロキシル基、１〜６個の炭素
原子を含有するアルコキシ基、７〜15個の炭素原子を含
有するアラルコキシ基、又は基 （R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それぞれ水素
原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わすか、
或いはR3及びR4はそれらの結合している窒素原子ととも
に複素環（これは窒素及び酸素原子から選ばれる他のヘ
テロ原子を含有してもよい）を形成する）を表わすか、
或いはＲは１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ
基又は多くとも15個の炭素原子を含有するアリールチオ
若しくはアラルキルチオ基を表わす〕 の化合物にある。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上の二重結合を有すると
きは、１（２）、４（５）、５（６）又は９（11）位置
の二重結合、或るいは３（４）及び５（６）又は４
（５）及び６（７）位置の共役二重結合系、或るいは
１、３、５位置の３個の二重結合の芳香族系、或るいは
１（２）、４（５）、６（７）位置の３個の二重結合系
であるのが好ましい。しかし、二重結合を含有しない化
合物が好ましくは用いられる。
きは、１（２）、４（５）、５（６）又は９（11）位置
の二重結合、或るいは３（４）及び５（６）又は４
（５）及び６（７）位置の共役二重結合系、或るいは
１、３、５位置の３個の二重結合の芳香族系、或るいは
１（２）、４（５）、６（７）位置の３個の二重結合系
であるのが好ましい。しかし、二重結合を含有しない化
合物が好ましくは用いられる。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のヒドロキシル官能基
で置換されているときは、３、６、７、11及び／又は12
位置の１個以上のヒドロキシル官能基であるのが好まし
い。
で置換されているときは、３、６、７、11及び／又は12
位置の１個以上のヒドロキシル官能基であるのが好まし
い。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のケトン官能基で置換
されているときは、３、７、11又は12位置のケトン官能
基であるのが好ましい。
されているときは、３、７、11又は12位置のケトン官能
基であるのが好ましい。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のハロゲン原子で置換
されているときは、ハロゲン原子は例えば６又は９α位
置のふつ素、塩素又は臭素原子であるのが好ましい。
されているときは、ハロゲン原子は例えば６又は９α位
置のふつ素、塩素又は臭素原子であるのが好ましい。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキル基で置換さ
れているときは、それは２、６、７、16α又は16β位置
のメチル又はエチル基であるのが好ましい。
れているときは、それは２、６、７、16α又は16β位置
のメチル又はエチル基であるのが好ましい。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキルオキシ基で
置換されているときは、それは３又は11β位置のメトキ
シ又はエトキシ基であるのが好ましい。
置換されているときは、それは３又は11β位置のメトキ
シ又はエトキシ基であるのが好ましい。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルケニル基で置換
されているときは、それは例えば11β位置のビニル又は
アリル基であるのが好ましい。
されているときは、それは例えば11β位置のビニル又は
アリル基であるのが好ましい。
環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキニル基で置換
されているときは、それは例えば11β位置のエチニル基
であるのが好ましい。
されているときは、それは例えば11β位置のエチニル基
であるのが好ましい。
ヒドロキシル基は文献で知られた通常の方法に従つて
保護することができる。例えば、アセトニド基、環状炭
酸エステル、オルトエステル、環状亜硫酸エステル、テ
トラヒドロピラニルで形成されたエーテル、トリチル及
びベンジル基、アセチル、スクシニル又はホルミルのよ
うなアシル基があげられる。
保護することができる。例えば、アセトニド基、環状炭
酸エステル、オルトエステル、環状亜硫酸エステル、テ
トラヒドロピラニルで形成されたエーテル、トリチル及
びベンジル基、アセチル、スクシニル又はホルミルのよ
うなアシル基があげられる。
また、ケトン基も標準的な保護基、例えばケタール、
特にエチレンケタール、チオアセタール、ヘミチオアセ
タール、エノールエーテル、エノールアセテート、エナ
ミン、オキシムによつて保護することができる。
特にエチレンケタール、チオアセタール、ヘミチオアセ
タール、エノールエーテル、エノールアセテート、エナ
ミン、オキシムによつて保護することができる。
しかし、ケトン基を保護するためにはケタール基、特
にエチレンケタールが好ましい。式（Ｉ）の化合物が３
位置にケトン基を含有するときは、この基が第一に保護
される。
にエチレンケタールが好ましい。式（Ｉ）の化合物が３
位置にケトン基を含有するときは、この基が第一に保護
される。
Ｒはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素原子を表
わし、またＲはアルコキシ基、好ましくはメトキシ又は
エトキシ基を表わすが、プロピルオキシ、イソプロピル
オキシ、ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ｔ−ブチ
ルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基も表わ
すことができ、さらにＲはベンジルオキシ又はフエニル
エチルオキシ基を表わすことができる。
わし、またＲはアルコキシ基、好ましくはメトキシ又は
エトキシ基を表わすが、プロピルオキシ、イソプロピル
オキシ、ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、ｔ−ブチ
ルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基も表わ
すことができ、さらにＲはベンジルオキシ又はフエニル
エチルオキシ基を表わすことができる。
基R3及びR4は、同一又は異なつていてよく、それぞれ
水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル若しくはベンジル基の一つを表わし、或るいはR3
とR4はそれらが結合している窒素原子と共にモルホリ
ノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を表わすこともでき
る。また、Ｒはメチルチオ若しくはエチルチオ基又は前
記のアルキル若しくはアルコキシ基から誘導されるアル
キルチオ基を表わすことができる。さらに、Ｒはフエニ
ルチオ又はベンジルチオ基を表わすこともできる。
水素原子又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル若しくはベンジル基の一つを表わし、或るいはR3
とR4はそれらが結合している窒素原子と共にモルホリ
ノ、ピペリジノ又はピロリジノ基を表わすこともでき
る。また、Ｒはメチルチオ若しくはエチルチオ基又は前
記のアルキル若しくはアルコキシ基から誘導されるアル
キルチオ基を表わすことができる。さらに、Ｒはフエニ
ルチオ又はベンジルチオ基を表わすこともできる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1及びR2がそれぞ
れメチル基を表わし、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保
護されていてよいヒドロキシル官能基を有し、そして場
合により６、７、11及び12位置の保護されていてよいヒ
ドロキシル官能基並びに７、11及び12位置の保護されて
いてよいケトン官能基から選ばれる１個又は数個の他の
官能基を有してよく、Ｒがハロゲン原子、ヒドロキシル
基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基又
は基 （Ｒ′３及びＲ′４は水素原子又は多くとも４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ′３と
Ｒ′４それらが結合している窒素原子と共にピペリジ
ノ、ピロリジノ又はモルホリノ基を形成する）を表わす
前記の一般式（Ｉ）の化合物；そして特に、環Ａ、Ｂ、
Ｃ及びＤが３位置に保護されていてよいヒドロキシル基
を有し、そして場合により12位置の保護されていてよい
ヒドロキシル官能基及び11若しくは12位置の保護されて
いてよいケトン官能基から選ばれる１個又は数個の他の
官能基を有していてよく、Ｒが塩素原子又はヒドロキシ
ル基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
れメチル基を表わし、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保
護されていてよいヒドロキシル官能基を有し、そして場
合により６、７、11及び12位置の保護されていてよいヒ
ドロキシル官能基並びに７、11及び12位置の保護されて
いてよいケトン官能基から選ばれる１個又は数個の他の
官能基を有してよく、Ｒがハロゲン原子、ヒドロキシル
基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基又
は基 （Ｒ′３及びＲ′４は水素原子又は多くとも４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ′３と
Ｒ′４それらが結合している窒素原子と共にピペリジ
ノ、ピロリジノ又はモルホリノ基を形成する）を表わす
前記の一般式（Ｉ）の化合物；そして特に、環Ａ、Ｂ、
Ｃ及びＤが３位置に保護されていてよいヒドロキシル基
を有し、そして場合により12位置の保護されていてよい
ヒドロキシル官能基及び11若しくは12位置の保護されて
いてよいケトン官能基から選ばれる１個又は数個の他の
官能基を有していてよく、Ｒが塩素原子又はヒドロキシ
ル基を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
好ましい化合物のうちでも、特に有益なグループに属
する化合物は、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保護され
ていてよいヒドロキシル基を有し、そして場合によつて
は６、７又は12位置の保護されていてよいヒドロキシル
官能基及び７、11又は12位置の保護されていてよいケト
ン官能基から選ばれる１個又は数個の他の官能基を有し
ていてよい前記のような一般式（Ｉ）の化合物よりな
る。
する化合物は、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保護され
ていてよいヒドロキシル基を有し、そして場合によつて
は６、７又は12位置の保護されていてよいヒドロキシル
官能基及び７、11又は12位置の保護されていてよいケト
ン官能基から選ばれる１個又は数個の他の官能基を有し
ていてよい前記のような一般式（Ｉ）の化合物よりな
る。
後者のグループのうちでは、骨格として環Ａ、Ｂ、Ｃ
及びＤを含有する化合物並びに天然の又は半合成の胆汁
酸から誘導される化合物があげられる。これらの化合物
は下記の式及び表に要約することができる。
及びＤを含有する化合物並びに天然の又は半合成の胆汁
酸から誘導される化合物があげられる。これらの化合物
は下記の式及び表に要約することができる。
（ここで、Ｒ′は塩素原子又はヒドロキシル基を表わ
し、R6、R7及びR12は下記の意味 R6 R7 R12 Ｈ OHα OHα Ｈ OHβ OHα Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ OHα Ｈ OHα Ｈ OHα Ｈ Ｈ Ｈ OHβ Ｈ OHα OHα Ｈ OHβ OHα Ｈ OHβ OHβ Ｈ Ｈ OHα OHα Ｈ Ｈ OHα を有する） これらの化合物におけるヒドロキシル基は、保護され
ていてよく、特に３位置のヒドロキシル基は保護されて
いてよい。好ましい保護基はアセチル基又はホルミル基
である。
し、R6、R7及びR12は下記の意味 R6 R7 R12 Ｈ OHα OHα Ｈ OHβ OHα Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ OHα Ｈ OHα Ｈ OHα Ｈ Ｈ Ｈ OHβ Ｈ OHα OHα Ｈ OHβ OHα Ｈ OHβ OHβ Ｈ Ｈ OHα OHα Ｈ Ｈ OHα を有する） これらの化合物におけるヒドロキシル基は、保護され
ていてよく、特に３位置のヒドロキシル基は保護されて
いてよい。好ましい保護基はアセチル基又はホルミル基
である。
１個以上のケトン官能基を含有する化合物のうちで
は、下記の化合物が好ましい。
は、下記の化合物が好ましい。
（ここで、Ｒ′はヒドロキシル基を表わし、３、７、11
及び12位置の置換基は下記の意味 ３保護ケトン 3OHα、７ケト、12OHα 3OHα、11ケト 3OHα、7OHα、12ケト 3OHα、７ケト 3OHα、7OHβ、12ケト 3OH、11ケト、12OH 3OH、11ケト。
及び12位置の置換基は下記の意味 ３保護ケトン 3OHα、７ケト、12OHα 3OHα、11ケト 3OHα、7OHα、12ケト 3OHα、７ケト 3OHα、7OHβ、12ケト 3OH、11ケト、12OH 3OH、11ケト。
を有する） もちろん、この場合も、上述のようにヒドロキシル基
は保護されていてよい。同じことが、７又は12位置のケ
トン基にも当てはまる。ケトン基のための好ましい保護
基は環状又は非環状ケタールである。
は保護されていてよい。同じことが、７又は12位置のケ
トン基にも当てはまる。ケトン基のための好ましい保護
基は環状又は非環状ケタールである。
特に好ましい化合物は、実施例に記載の化合物、特に
下記の化合物である。
下記の化合物である。
３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−スルフイニル
−５β−コラン−24−酸 ３α−ヒドロキシ−11−オキソ−23−スルフイニル−５
β−コラン−24−酸 また、本発明の主題は、次式（II） （ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1及びR2は上で示した意味
を有する） の化合物をまず酸ハロゲン化物形成剤で、次いで第三塩
基で、次いで塩化チオニルで処理し、最後に随意に水、
アルカノール、アラルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して式（Ｉ）
の所期化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
−５β−コラン−24−酸 ３α−ヒドロキシ−11−オキソ−23−スルフイニル−５
β−コラン−24−酸 また、本発明の主題は、次式（II） （ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1及びR2は上で示した意味
を有する） の化合物をまず酸ハロゲン化物形成剤で、次いで第三塩
基で、次いで塩化チオニルで処理し、最後に随意に水、
アルカノール、アラルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して式（Ｉ）
の所期化合物を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
前記の製造法の好ましい実施方法においては、用いら
れる酸ハロゲン化物形成剤は、特に塩化チオニル、塩化
オキサリル又は臭化オキサリルのうちから選ばれる。こ
れらのうちでも塩化チオニルが好ましい形成剤である。
れる酸ハロゲン化物形成剤は、特に塩化チオニル、塩化
オキサリル又は臭化オキサリルのうちから選ばれる。こ
れらのうちでも塩化チオニルが好ましい形成剤である。
好んで用いられる第三塩基は、トリエチルアミン、メ
チルエチルピリジン、ピリジン、ジアザビシクロオクテ
ン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデカン
のうちから選ばれ、特にトリエチルアミン又はピリジン
が選ばれる。
チルエチルピリジン、ピリジン、ジアザビシクロオクテ
ン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデカン
のうちから選ばれ、特にトリエチルアミン又はピリジン
が選ばれる。
好んで用いられるアルカノール又はアラルカノールは
メタノール、エタノール又はベンジルアルコールであ
る。用いることのできる第一又は第二アミンは、メチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、
ピベリジン及びピロリジンのうちから選ばれる。もちろ
ん、上記のものに対応するチオールも用いることができ
る。
メタノール、エタノール又はベンジルアルコールであ
る。用いることのできる第一又は第二アミンは、メチル
アミン、エチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、
ピベリジン及びピロリジンのうちから選ばれる。もちろ
ん、上記のものに対応するチオールも用いることができ
る。
用いることのできるアルキルチオール、アリールチオ
ール又はアラルキルチオールは、好ましくはメタンチオ
ール、エタンチオール又はチオベンジルアルコールから
選ばれる。
ール又はアラルキルチオールは、好ましくはメタンチオ
ール、エタンチオール又はチオベンジルアルコールから
選ばれる。
上記の反応は、好ましくは、水とわずかに混和し又は
全く混和しない溶媒又は溶媒混合物、例えば塩化メチレ
ン又はクロロホルム中で行うことができる。
全く混和しない溶媒又は溶媒混合物、例えば塩化メチレ
ン又はクロロホルム中で行うことができる。
もちろん、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ中に含まれるかも知れ
ない官能基を保護し又は脱保護するための標準的な反応
は、得られた式（II）の化合物又は得られた式（Ｉ）の
化合物に対して、合成の開始時に行うことができる。例
えば、環Ａが３位置にアセチル又はホルミル基のような
アシル基で保護されたヒドロキシル基を含有する式
（Ｉ）の化合物は、環Ａが遊離のヒドロキシル基を含有
する対応化合物を得るためには標準的なけん化反応に付
すことができる。この操作は、標準的な方法に従つて、
例えば、メタノール、塩化メチレン、水又はこれらの溶
媒の混合物中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸カリウムのような塩基を作用させることによつて行
われる。
ない官能基を保護し又は脱保護するための標準的な反応
は、得られた式（II）の化合物又は得られた式（Ｉ）の
化合物に対して、合成の開始時に行うことができる。例
えば、環Ａが３位置にアセチル又はホルミル基のような
アシル基で保護されたヒドロキシル基を含有する式
（Ｉ）の化合物は、環Ａが遊離のヒドロキシル基を含有
する対応化合物を得るためには標準的なけん化反応に付
すことができる。この操作は、標準的な方法に従つて、
例えば、メタノール、塩化メチレン、水又はこれらの溶
媒の混合物中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は
炭酸カリウムのような塩基を作用させることによつて行
われる。
本発明の前記の一般式（Ｉ）の化合物は、次式（IV） （ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1及びR2は上で示した意味
を有する） の化合物の製造に使用することができる。この方法にお
いては、Ｒがヒドロキシル基を表わすときには一般式
（Ｉ）の化合物を酸ハロゲン化物形成剤で処理して、Ｒ
がハロゲン原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物を得、そ
してＲが上に示した意味を有する一般式（Ｉ）の化合物
をハロゲン化剤で処理し、Ｒがハロゲン原子を表わすと
きは、得られた中間体化合物を随意に水、アルカノー
ル、アラルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して次式（II
I） の化合物を得、式（III）の化合物にまず脱ハロゲン化
水素剤を、次いで酸化的解裂剤を作用させて式（IV）の
所期化合物を得ることができる。
を有する） の化合物の製造に使用することができる。この方法にお
いては、Ｒがヒドロキシル基を表わすときには一般式
（Ｉ）の化合物を酸ハロゲン化物形成剤で処理して、Ｒ
がハロゲン原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物を得、そ
してＲが上に示した意味を有する一般式（Ｉ）の化合物
をハロゲン化剤で処理し、Ｒがハロゲン原子を表わすと
きは、得られた中間体化合物を随意に水、アルカノー
ル、アラルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して次式（II
I） の化合物を得、式（III）の化合物にまず脱ハロゲン化
水素剤を、次いで酸化的解裂剤を作用させて式（IV）の
所期化合物を得ることができる。
要すれば用いられる酸ハロゲン化物形成剤は、前記し
たリストのうちから選ばれ、好ましくは塩化チオニルが
用いられる。
たリストのうちから選ばれ、好ましくは塩化チオニルが
用いられる。
用いられるハロゲン化剤は、臭素のようなハロゲン又
は塩化スルフリルのようなハロゲン化剤である。
は塩化スルフリルのようなハロゲン化剤である。
したがつて、Ｒがハロゲン原子を表わすときは、次式
（III A） （ここでHal及びHal1がハロゲン原子を表わす） が得られるが、この化合物に随意に水、アルカノール、
アラルカノール、次式 の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールを前記と同じ条件下
で作用させて前記したように式（II）の化合物が得られ
る。
（III A） （ここでHal及びHal1がハロゲン原子を表わす） が得られるが、この化合物に随意に水、アルカノール、
アラルカノール、次式 の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールを前記と同じ条件下
で作用させて前記したように式（II）の化合物が得られ
る。
式（III）の化合物に作用させる脱ハロゲン化水素剤
は、好ましくは、強塩基試剤、例えばトリトンＢ ナトリウム若しくはカリウムエチラート、カリウムｔ−
ブチラートのようなアルカリ金属アルコラート、ナトリ
ウムアミド又はカリウムアミドである。また、メタノー
ル若しくはエタノールのようなアルカノール又はグリコ
ールジメチルエーテル中で還流下に水酸化ナトリウム又
はカリウムのような塩基を使用することも考えられる。
さらにアンバーライトのような塩基性樹脂の使用も考え
られる。
は、好ましくは、強塩基試剤、例えばトリトンＢ ナトリウム若しくはカリウムエチラート、カリウムｔ−
ブチラートのようなアルカリ金属アルコラート、ナトリ
ウムアミド又はカリウムアミドである。また、メタノー
ル若しくはエタノールのようなアルカノール又はグリコ
ールジメチルエーテル中で還流下に水酸化ナトリウム又
はカリウムのような塩基を使用することも考えられる。
さらにアンバーライトのような塩基性樹脂の使用も考え
られる。
合成の終りで式（IV）の所期化合物を得るのに用いる
ことができる酸化的解裂剤は、好ましくは、酸化ルテニ
ウム又は酸化マンガンのような酸化剤及びオゾンのうち
から選ばれる。
ことができる酸化的解裂剤は、好ましくは、酸化ルテニ
ウム又は酸化マンガンのような酸化剤及びオゾンのうち
から選ばれる。
本発明者が確認したところでは、式（III）の化合物
に脱ハロゲン化水素剤を作用させると次式 に相当する化合物の混合物が得られ、次いで式（III1）
及び（III2）の化合物に対して酸化的解裂を行つた後に
式（IV）の化合物を得ることができる。本発明の方法
は、最終の目的化合を導くことができな員式（III3）の
化合物をわずかな量で生じるにすぎない。
に脱ハロゲン化水素剤を作用させると次式 に相当する化合物の混合物が得られ、次いで式（III1）
及び（III2）の化合物に対して酸化的解裂を行つた後に
式（IV）の化合物を得ることができる。本発明の方法
は、最終の目的化合を導くことができな員式（III3）の
化合物をわずかな量で生じるにすぎない。
また、式（II）の化合物に酸ハロゲン化物形成剤、第
三塩基、次いで塩化チオニルを作用させて次式（I A） （ここでHal1はハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この化合物にハロゲン化剤を作用させ、
次いで得られた化合物を随意に水、アルカノール、アラ
ルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して上で示し
たような式（III）の化合物を得、この式（III）の化合
物を上で示したような方法に従つて処理して式（IV）の
所期化合物を得ることができる。
三塩基、次いで塩化チオニルを作用させて次式（I A） （ここでHal1はハロゲン原子を表わす） の化合物を得、この化合物にハロゲン化剤を作用させ、
次いで得られた化合物を随意に水、アルカノール、アラ
ルカノール、次式 （R3及びR4は上で示した意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して上で示し
たような式（III）の化合物を得、この式（III）の化合
物を上で示したような方法に従つて処理して式（IV）の
所期化合物を得ることができる。
上記の製造法で用いた操作条件及び反応体は前記した
製造法で用いたものと同じである。
製造法で用いたものと同じである。
この方法の利点は、操作を単一の容器でかつ中間体化
合物（I A）を単離することなく実施できるということ
である。
合物（I A）を単離することなく実施できるということ
である。
もちろん、一般式（Ｉ）の化合物から式（IV）の化合
物を製造する方法及び式（II）の化合物から式（IV）の
化合物を製造する方法のいずれにおいても、環Ａ、Ｂ、
Ｃ及びＤが含むかもしれない官能基を保護し及び脱保護
するための標準的な反応は、式（Ｉ）及び（II）の化合
物のそれぞれに対して又は合成中間対化合物に対して行
うことができる。
物を製造する方法及び式（II）の化合物から式（IV）の
化合物を製造する方法のいずれにおいても、環Ａ、Ｂ、
Ｃ及びＤが含むかもしれない官能基を保護し及び脱保護
するための標準的な反応は、式（Ｉ）及び（II）の化合
物のそれぞれに対して又は合成中間対化合物に対して行
うことができる。
特に、式（III）の中間体化合物について行つた脱ハ
ロゲン化水素反応がアセチル又はホルミル基のようなア
シル保護基のけん化を生じる場合には、遊離ヒドロキシ
ル基を含有する化合物は、例えばピリジンの存在下に無
水酢酸によつて再アシル化することができる。
ロゲン化水素反応がアセチル又はホルミル基のようなア
シル保護基のけん化を生じる場合には、遊離ヒドロキシ
ル基を含有する化合物は、例えばピリジンの存在下に無
水酢酸によつて再アシル化することができる。
また、用いる酸ハロゲン化物形成剤は、塩化チオニル
である。
である。
式（Ｉ）の化合物の特徴としてのスルフイン官能基の
形成反応は、いずれにしても、塩化チオニルの使用を伴
なうので、前記したような試剤の併用、即ち、 ａ） 酸ハロゲン化物形成剤、 ｂ） 第三塩基、次いで ｃ） 塩化チオニル の作用は、酸ハロゲン化物形成剤が塩化チオニルである
好ましい態様においては、第三塩基の存在下で式（II）
の化合物に塩化チオニルを作用させることに相当する。
形成反応は、いずれにしても、塩化チオニルの使用を伴
なうので、前記したような試剤の併用、即ち、 ａ） 酸ハロゲン化物形成剤、 ｂ） 第三塩基、次いで ｃ） 塩化チオニル の作用は、酸ハロゲン化物形成剤が塩化チオニルである
好ましい態様においては、第三塩基の存在下で式（II）
の化合物に塩化チオニルを作用させることに相当する。
一般式（Ｉ）の化合物の製造法の開始時で用いられる
式（II）の化合物は、胆汁酸系の天然物質の多くのもの
については既知の化合物であり、又はこれら天然物質か
ら出発して通常の方法によつて製造することができる物
質である。
式（II）の化合物は、胆汁酸系の天然物質の多くのもの
については既知の化合物であり、又はこれら天然物質か
ら出発して通常の方法によつて製造することができる物
質である。
式（IV）の化合物はプロゲステロン系の化合物であ
る。これらの化合物は有益は薬理学的性質を持つてい
る。さらに、これらの化合物は次式 のデオキシコルチゾン鎖又は17位置のその他の鎖を再構
築するための原料として用いることができる。
る。これらの化合物は有益は薬理学的性質を持つてい
る。さらに、これらの化合物は次式 のデオキシコルチゾン鎖又は17位置のその他の鎖を再構
築するための原料として用いることができる。
下記の実施例は本発明を例示するものであつて、それ
を何ら制約するものではない。
を何ら制約するものではない。
例1A:3α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−スルフイ
ニル−５β−コラン−24−酸 83.7gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸、840ccの塩化メチレン及び168ccのピリ
ジンを混合し、次いで＋10℃に冷却する。32ccの塩化チ
オニルを５分間で導入し、次いで温度を＋20℃に戻す。
全体を20℃で１時間かきまぜ、84ccの０℃の水を約５分
間で導入し、全体を20℃で15分間かきまぜる、反応混合
物を冷塩酸水溶液中に注ぎ、かきまぜ、デカンテーシヨ
ンし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を活性炭で処理
し、減圧下に蒸留乾固し、クロロホルム、イソピロパノ
ール及び酢酸の混合物（85/14/1）で溶離することによ
つて98.5g粗製の所期化合物を得た（理論93g）。Rf＝0.
45。
ニル−５β−コラン−24−酸 83.7gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸、840ccの塩化メチレン及び168ccのピリ
ジンを混合し、次いで＋10℃に冷却する。32ccの塩化チ
オニルを５分間で導入し、次いで温度を＋20℃に戻す。
全体を20℃で１時間かきまぜ、84ccの０℃の水を約５分
間で導入し、全体を20℃で15分間かきまぜる、反応混合
物を冷塩酸水溶液中に注ぎ、かきまぜ、デカンテーシヨ
ンし、塩化メチレンで抽出する。抽出物を活性炭で処理
し、減圧下に蒸留乾固し、クロロホルム、イソピロパノ
ール及び酢酸の混合物（85/14/1）で溶離することによ
つて98.5g粗製の所期化合物を得た（理論93g）。Rf＝0.
45。
分析:C25H36O6S（464.60） 計算:C％ 64.82 Ｈ％ 7.81 Ｓ％ 6.90 実測： 64.8 7.7 7.0 UVスペクトル（エタノール） Max、282nm E1 1＝157 ε＝6400 即ち77％のスルフイン、 この化合物はそのまま次の工程に用いる。
例1B:3α−ヒドロキシ−11−オキソ−23−スルフイニル
−５β−コラン−24−酸 例1Aに記載した方法を用い、4.18gの３α−ホルミル
オキシ−11−オキソ−５β−コラン−24−酸より出発し
て得られた３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−ス
ルフイニル−５β−コラン−24−酸を15ccのメタノール
と5ccの塩化メチレンとの混合物に溶解する。2ccの水を
加え、次いで炭酸カリウムを飽和するまで加える。全体
を20℃に１時間保ち、過剰の1N塩酸中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留乾固す
る。塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物中で濃
縮して結晶化させる。1.45gの所期化合物を得た。mp＝2
21℃。Rf＝0.38（溶媒：クロロホルム、イソプロパノー
ル、酢酸85/14/1）。
−５β−コラン−24−酸 例1Aに記載した方法を用い、4.18gの３α−ホルミル
オキシ−11−オキソ−５β−コラン−24−酸より出発し
て得られた３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−ス
ルフイニル−５β−コラン−24−酸を15ccのメタノール
と5ccの塩化メチレンとの混合物に溶解する。2ccの水を
加え、次いで炭酸カリウムを飽和するまで加える。全体
を20℃に１時間保ち、過剰の1N塩酸中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留乾固す
る。塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合物中で濃
縮して結晶化させる。1.45gの所期化合物を得た。mp＝2
21℃。Rf＝0.38（溶媒：クロロホルム、イソプロパノー
ル、酢酸85/14/1）。
分析:C24H36O5S＝436.59 計算:C％ 66.02％ Ｈ％ 8.31 Ｓ％ 7.34 実測： 65.8 8.3 7.0 UVスペクトル： Max、283nm E1 1＝190 ε＝8,300 例2:3α−ホルミルオキシ−11,24−ジオキソ−23,23−
ジクロル−24−ジエチルアミノ−５β−コラン 4.18gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸、40ccの塩化メチレン及び8ccのピリジ
ンを混合し、1ccの塩化チオニルを０℃で加え、次いで
2.5ccの塩化チオニルを素早く加え、全体を20℃で30分
間かきまぜる。11ccのジエチルアミンを０℃で導入し、
全体を＋５℃で30分間かきまぜ、次いで20℃に戻し、冷
塩酸水溶液（1.6N）中に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、
抽出物を冷水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水洗する。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（80/20）で溶離し、1.92gの所期化合物を得
た。
ジクロル−24−ジエチルアミノ−５β−コラン 4.18gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸、40ccの塩化メチレン及び8ccのピリジ
ンを混合し、1ccの塩化チオニルを０℃で加え、次いで
2.5ccの塩化チオニルを素早く加え、全体を20℃で30分
間かきまぜる。11ccのジエチルアミンを０℃で導入し、
全体を＋５℃で30分間かきまぜ、次いで20℃に戻し、冷
塩酸水溶液（1.6N）中に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、
抽出物を冷水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水洗する。
有機相を乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（80/20）で溶離し、1.92gの所期化合物を得
た。
NMRスペクトル（CDCl3）、ppm 18MeのＨ 0.7 19MeのＨ 1.18 20Me及びエチルCH3のＨ 1.1 〜1.24 エチルCH2のＨダブレツト 3.34〜3.77 H3のＨ 4.8 CHOのＨ 8.0 例3:3α−アセトキシ−11,20−ジオキソ−５β−プレグ
ナン １） 脱塩化水素 1.7gの（３α,5β）23,23−ジクロル−N,N−ジエチル
−３−ホルミルオキシ−11−オキソコラン−24−アミ
ド、17ccのトリトンＢ、即ち水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムの40％水溶液及び17ccのメタノールを混合
し、全体を１時間還流し続け、次いで冷却する。反応混
合を水中に注ぐ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧蒸
留により濃縮乾固する。1.3gの粗製の所期化合物を得
た。
ナン １） 脱塩化水素 1.7gの（３α,5β）23,23−ジクロル−N,N−ジエチル
−３−ホルミルオキシ−11−オキソコラン−24−アミ
ド、17ccのトリトンＢ、即ち水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムの40％水溶液及び17ccのメタノールを混合
し、全体を１時間還流し続け、次いで冷却する。反応混
合を水中に注ぐ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧蒸
留により濃縮乾固する。1.3gの粗製の所期化合物を得
た。
２） アセチル化 1.3gの上で得た粗化合物、2.5ccのピリジン及び5ccの
無水酢酸を混合し、混合を20℃に16時間放置し、次いで
０℃に冷却し、20ccの水を滴下する。全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
減圧下に濃縮乾固し、アセチル化化合物を得た。これは
そのまま次の工程に用いる。
無水酢酸を混合し、混合を20℃に16時間放置し、次いで
０℃に冷却し、20ccの水を滴下する。全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
減圧下に濃縮乾固し、アセチル化化合物を得た。これは
そのまま次の工程に用いる。
３） オゾノリシス 上で得たアセチル化化合物を20ccの塩化メチレン中で
3ccの酢酸と混合する。これにオゾンの流れを30分間通
入させ、３滴のジメチルジスルフイドを加えてオゾニド
を分解し、次いで減圧蒸留によつて濃縮乾固する。残留
物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：シクロ
ヘキサン−酢酸エチル90/10及びシクロヘキサン−酢酸
エチル80/20）。0.370gの所期化合物を得た。
3ccの酢酸と混合する。これにオゾンの流れを30分間通
入させ、３滴のジメチルジスルフイドを加えてオゾニド
を分解し、次いで減圧蒸留によつて濃縮乾固する。残留
物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離剤：シクロ
ヘキサン−酢酸エチル90/10及びシクロヘキサン−酢酸
エチル80/20）。0.370gの所期化合物を得た。
IRスペクトル（クロロホルム）、cm-1 21 CH3 1,363 Ｃ＝Ｏ（アセテート）1,725 Ｃ＝Ｏ（11ケト） 1,705 例4:3α−ホルミルオキシ−11,24−ジオキソ−23,23−
ジブロム−24−ジエチルアミノ−５β−コラン 418gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−コ
ラン−24−酸、400ccの塩化メチレン及び80ccのピリジ
ンを不活性雰囲気下に混合する。０℃で10ccの塩化チオ
ニルを導入し、次いで直ちに16ccの臭素を導入し、全体
を20℃で30分間かきまぜる。108ccのジエチルアミンを
０℃で加え、全体を＋５℃で30分間かきまぜる。反応混
合物を冷塩酸水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を水洗し、次いで冷1N水酸化ナトリウム水溶
液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、活性炭で処理し、
過する。液を減圧蒸留により濃縮乾固する。65.1gの
所期化合物を得、これに１容のイソプロピルエーテルを
加える。生じた沈殿を分離し、洗浄し、乾燥し、51.6g
の化合物を得た。mp＝148℃。
ジブロム−24−ジエチルアミノ−５β−コラン 418gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−コ
ラン−24−酸、400ccの塩化メチレン及び80ccのピリジ
ンを不活性雰囲気下に混合する。０℃で10ccの塩化チオ
ニルを導入し、次いで直ちに16ccの臭素を導入し、全体
を20℃で30分間かきまぜる。108ccのジエチルアミンを
０℃で加え、全体を＋５℃で30分間かきまぜる。反応混
合物を冷塩酸水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を水洗し、次いで冷1N水酸化ナトリウム水溶
液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、活性炭で処理し、
過する。液を減圧蒸留により濃縮乾固する。65.1gの
所期化合物を得、これに１容のイソプロピルエーテルを
加える。生じた沈殿を分離し、洗浄し、乾燥し、51.6g
の化合物を得た。mp＝148℃。
得られた化合物の1gを塩化メチレンと石油エーテル
（bp＝60〜80℃）との混合物より結晶化し、分離し、洗
浄し、乾燥し、840mgの所期の純化号物を得た。mp＝162
℃。
（bp＝60〜80℃）との混合物より結晶化し、分離し、洗
浄し、乾燥し、840mgの所期の純化号物を得た。mp＝162
℃。
IRスペクトル（クロロホルム）、cm-1 酸の不存在 ホルメート、ケトン（1,703）、第三アミド（1,637）の
存在 NMRスペクトル、ppm 18MeのＨ 0.7 19MeのＨ 1.19 20MeのＨ 1.1−1.18 H3 4.9 CH2NのＨ 3.4−3.9 CHOのH 8.1 例5:3α−ホルミルオキシ−11,24−ジオキソ−23,23−
ジブロム−24−エチルアミノ−５β−コラン 1.4gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−スル
フリル−５β−コラン−24−酸、14ccの塩化メチレン及
び0.97ccのピリジンを不活性雰囲気下に＋10℃で混合
し、0.24ccの塩化チオニルを加える。全体を20℃で10分
間かきまぜ、次いで０℃で１滴の過酸化ジ−ｔ−ブチル
を加え、次いで0.28ccの臭素を２分間で加え、20℃で１
時間かきまぜ、次いで1.32ccのジエチルアミンを０℃で
導入し、15分かきまぜる。反応混合物を冷塩酸水溶液中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、2N
水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、次いで減圧蒸
留によつて濃縮乾固する。残留物に塩化メチレンとシリ
カを加え、全体を30分間かきまぜ、過した。液を洗
浄し、減圧蒸留により濃縮乾固した後、1.4gの所期化合
物を得た。この化合物の500mgを２容のイソプロピルエ
ーテル中ですり砕くことによつて375mgの精製化合物を
得た。これはそのまま次の工程に用いる。
存在 NMRスペクトル、ppm 18MeのＨ 0.7 19MeのＨ 1.19 20MeのＨ 1.1−1.18 H3 4.9 CH2NのＨ 3.4−3.9 CHOのH 8.1 例5:3α−ホルミルオキシ−11,24−ジオキソ−23,23−
ジブロム−24−エチルアミノ−５β−コラン 1.4gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−スル
フリル−５β−コラン−24−酸、14ccの塩化メチレン及
び0.97ccのピリジンを不活性雰囲気下に＋10℃で混合
し、0.24ccの塩化チオニルを加える。全体を20℃で10分
間かきまぜ、次いで０℃で１滴の過酸化ジ−ｔ−ブチル
を加え、次いで0.28ccの臭素を２分間で加え、20℃で１
時間かきまぜ、次いで1.32ccのジエチルアミンを０℃で
導入し、15分かきまぜる。反応混合物を冷塩酸水溶液中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、2N
水酸化ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、次いで減圧蒸
留によつて濃縮乾固する。残留物に塩化メチレンとシリ
カを加え、全体を30分間かきまぜ、過した。液を洗
浄し、減圧蒸留により濃縮乾固した後、1.4gの所期化合
物を得た。この化合物の500mgを２容のイソプロピルエ
ーテル中ですり砕くことによつて375mgの精製化合物を
得た。これはそのまま次の工程に用いる。
IRスペクトル（クロロホルム）、cm-1 Ｃ＝Ｏ 1,700−1,720 Ｃ＝Ｏ 1,637 ラクタム 例6:3α−アセトキシ−11,20−ジオキソ−５β−プレグ
ナン １） 脱臭化水素 6.6gの３α−ホルミル−11,24−ジオキソ−23,23−ジ
ブロム−24−ジエチルアミノ−５β−コラン、65ccのメ
タノール及び65ccのトリトンＲ、即ち水酸ベンジルトリ
メチルアンモニウム水溶液（濃度43.3g/ml）を不活性雰
囲気下に混合し、１時間還流し、次いで水中で冷却し、
反応混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を0.5Mり
ん酸モノナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
する。フロリシルと活性炭を加え、全体をかきまぜ、
過し、減圧蒸留によつて濃縮乾固し、4.3gの所期化合物
を得、これはそのまま次の工程に用いる。
ナン １） 脱臭化水素 6.6gの３α−ホルミル−11,24−ジオキソ−23,23−ジ
ブロム−24−ジエチルアミノ−５β−コラン、65ccのメ
タノール及び65ccのトリトンＲ、即ち水酸ベンジルトリ
メチルアンモニウム水溶液（濃度43.3g/ml）を不活性雰
囲気下に混合し、１時間還流し、次いで水中で冷却し、
反応混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を0.5Mり
ん酸モノナトリウム水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥
する。フロリシルと活性炭を加え、全体をかきまぜ、
過し、減圧蒸留によつて濃縮乾固し、4.3gの所期化合物
を得、これはそのまま次の工程に用いる。
２） アセチル化 上で得られた化合物、20ccのピリジン及び12ccの無水
酢酸を不活性雰囲気下に混合し、この混合物を20℃で20
時間かきまぜる。水を加え、かきまぜた後、反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗
し、乾燥し、減圧蒸留によつて濃縮乾固する。ピリジン
残留物をトルエンによつて同伴し、溶媒を減圧下に除去
する。残留物を1.85gのシリカでクロマトグラフイー
し、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（50/50）で溶
離し、3.17gの所期のアセチル化化合物を回収し、これ
はそのまま次の工程に用いる。
酢酸を不活性雰囲気下に混合し、この混合物を20℃で20
時間かきまぜる。水を加え、かきまぜた後、反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗
し、乾燥し、減圧蒸留によつて濃縮乾固する。ピリジン
残留物をトルエンによつて同伴し、溶媒を減圧下に除去
する。残留物を1.85gのシリカでクロマトグラフイー
し、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（50/50）で溶
離し、3.17gの所期のアセチル化化合物を回収し、これ
はそのまま次の工程に用いる。
３） オゾン化 上で得たアセチル化化合物、54ccのジクロエタン及び
21ccの酢酸を不活性雰囲気下に混合する。混合物を０℃
にもたらし、オゾンを＋５℃で30分間吹き込む。反応混
合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水
洗し、乾燥し、減圧蒸留により濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（75−25）で溶離し、1.44gの３α−アセ
トキシ−11,20−ジオキソ−５β−プレグナンを得た。
これを4ccのイソプロピルエーテルり結晶化し、1.27gの
所期の純化合物を得た。
21ccの酢酸を不活性雰囲気下に混合する。混合物を０℃
にもたらし、オゾンを＋５℃で30分間吹き込む。反応混
合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水
洗し、乾燥し、減圧蒸留により濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（75−25）で溶離し、1.44gの３α−アセ
トキシ−11,20−ジオキソ−５β−プレグナンを得た。
これを4ccのイソプロピルエーテルり結晶化し、1.27gの
所期の純化合物を得た。
mp＝128℃。
〔α〕Ｄ＝120.5゜（ｃ＝１％、ジメチルホルムアミ
ド） 分析:C23H34O4（374.41）： 計算:C％ 73.76 Ｈ％ 9.15 実測： 73.7 9.2 イソプロピルエーテルより結晶化することによつて80
％の収率で所期化合物を得た。mp＝135℃。
ド） 分析:C23H34O4（374.41）： 計算:C％ 73.76 Ｈ％ 9.15 実測： 73.7 9.2 イソプロピルエーテルより結晶化することによつて80
％の収率で所期化合物を得た。mp＝135℃。
例7:3α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23,23−ジブロ
ム−５β−コラン−24−酸 20.9gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸を200ccの塩化メチレンと32ccのピリジ
ンに溶解して５℃に冷却した溶液に8ccの塩化チオニル
を５分間で導入し、温度を20℃に上昇させる。全体を20
℃で１時間かきまぜ、10℃に冷却し、8ccの臭素を５分
間で導入する。20℃で１時間かきまぜ、全体を氷水混合
物中に注ぎ、デカンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭で処理
し、蒸留乾固する。抽出物を40cccのぎ酸で溶解し、沸
点で５分間加熱し、次いで40ccの凍つたイソプロピルエ
ーテルを加えて冷却する。分離し、イソプロピルエーテ
ルで洗い、乾燥した後、24.6gの所期化合物を得た。mp
＝248℃。Rf＝0.4（クロロホルム−イソプロパノール−
酢酸85/14/1）。
ム−５β−コラン−24−酸 20.9gの３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−５β−
コラン−24−酸を200ccの塩化メチレンと32ccのピリジ
ンに溶解して５℃に冷却した溶液に8ccの塩化チオニル
を５分間で導入し、温度を20℃に上昇させる。全体を20
℃で１時間かきまぜ、10℃に冷却し、8ccの臭素を５分
間で導入する。20℃で１時間かきまぜ、全体を氷水混合
物中に注ぎ、デカンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭で処理
し、蒸留乾固する。抽出物を40cccのぎ酸で溶解し、沸
点で５分間加熱し、次いで40ccの凍つたイソプロピルエ
ーテルを加えて冷却する。分離し、イソプロピルエーテ
ルで洗い、乾燥した後、24.6gの所期化合物を得た。mp
＝248℃。Rf＝0.4（クロロホルム−イソプロパノール−
酢酸85/14/1）。
分析:C25H36O5Br2:576.38 計算:C％ 52.09 Ｈ％ 6.3 Br％ 27.73 実測： 52.0 6.3 27.4 例8:3α−ヒドロキシ−11,20−ジオキソ−５β−プレグ
ナン 例４及び５で得られた6gの３α−ホルミルオキシ−1
1,24−ジオキソ−23,23−ジブロム−24−ジエチルアミ
ノ−５β−コランを60ccのエタノールと6ccの10N水酸化
ナトリウム溶液に懸濁させたものを16時間加熱還流し、
次いで＋15℃に冷却し、400ccの冷水中に注ぎ、150ccの
酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を塩水で洗い、乾燥
し、40℃で減圧乾燥する。4.04gの生成物を回収し、こ
れを200ccの塩化メチレンと20ccのメタノールに溶解
し、不活性雰囲気下に−65℃に冷却する。オゾンを20分
間吹き込み、混合物を再び不活性雰囲気中に置く。1.9g
の亜りん酸トリメチルを−65℃で導入し、全体を−65℃
で15分間かきまぜ、次いで20℃に戻し、40℃で減圧乾燥
する。6gの油状物を得、これをシリカでクロマトグラフ
イーし、酢酸エチルで溶離する。所期化合物を含有する
画分を回収し、40℃で乾燥して1.5gの所期化合物を得
た。mp＝168−170℃。
ナン 例４及び５で得られた6gの３α−ホルミルオキシ−1
1,24−ジオキソ−23,23−ジブロム−24−ジエチルアミ
ノ−５β−コランを60ccのエタノールと6ccの10N水酸化
ナトリウム溶液に懸濁させたものを16時間加熱還流し、
次いで＋15℃に冷却し、400ccの冷水中に注ぎ、150ccの
酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を塩水で洗い、乾燥
し、40℃で減圧乾燥する。4.04gの生成物を回収し、こ
れを200ccの塩化メチレンと20ccのメタノールに溶解
し、不活性雰囲気下に−65℃に冷却する。オゾンを20分
間吹き込み、混合物を再び不活性雰囲気中に置く。1.9g
の亜りん酸トリメチルを−65℃で導入し、全体を−65℃
で15分間かきまぜ、次いで20℃に戻し、40℃で減圧乾燥
する。6gの油状物を得、これをシリカでクロマトグラフ
イーし、酢酸エチルで溶離する。所期化合物を含有する
画分を回収し、40℃で乾燥して1.5gの所期化合物を得
た。mp＝168−170℃。
〔α〕Ｄ＝＋100.5゜±３゜（ｃ＝１％、アセトン）。
参考例1:（３α,5β）−４−〔３−（アセチルオキシ）
−11,23,24−トリオキソコラン−24−イル〕モルホリン 工程A:（３α,5β）−３−（アセチルオキシ）−11−オ
キソコラン−24−酸 200gの３α−ヒドロキシ−11−オキソ−５β−コラン
−24−酸と400ccの無水酢酸を混合し、この混合物を45
℃に加熱し、2gのｐ−トルエンスルホン酸と20ccの酢酸
を一度に導入する。温度を５分間で63℃に上昇させ、60
℃に１時間保ち次いで55℃とする。400ccの蒸留水を＋5
5℃で約１時間にわたり導入し、＋10℃に冷却した後、
生じた沈殿を分離し、洗浄し、減圧乾燥する。211gの所
期化合物を得た。mp＝225℃。純度は約99％。
−11,23,24−トリオキソコラン−24−イル〕モルホリン 工程A:（３α,5β）−３−（アセチルオキシ）−11−オ
キソコラン−24−酸 200gの３α−ヒドロキシ−11−オキソ−５β−コラン
−24−酸と400ccの無水酢酸を混合し、この混合物を45
℃に加熱し、2gのｐ−トルエンスルホン酸と20ccの酢酸
を一度に導入する。温度を５分間で63℃に上昇させ、60
℃に１時間保ち次いで55℃とする。400ccの蒸留水を＋5
5℃で約１時間にわたり導入し、＋10℃に冷却した後、
生じた沈殿を分離し、洗浄し、減圧乾燥する。211gの所
期化合物を得た。mp＝225℃。純度は約99％。
得られた化合物の106gを塩化メチレンに溶解し、シリ
カで過し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（9/
1）で溶離し、105gの精製化合物を得た。mp＝225℃。
カで過し、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（9/
1）で溶離し、105gの精製化合物を得た。mp＝225℃。
NMRスペクトル（CDCl3）、ppm 18CH3のＨ 0.62 21CH3のＨ 0.88−0.93 19CH3のＨ 1.2 ACOのＨ 2.03 3H 4.72 COOHのH 8.1 工程B:（３α,5β）−４−〔３−（アセチルオキシ）−
11,23,24−トリオキソコラン−24−イル〕モルホリン 不活性雰囲気下に68gの（３α,5β）−３−（アセチ
ルオキシ）−11−オキソコラン−24−酸、250ccの塩化
メチレン及び0.35ccのN,N−ジメチルホルムアミドを混
合し、塩化メチレンの還流下に約15分間で12.8ccの塩化
チオニルを加える。45分間還流し、次いで減圧蒸留によ
つて濃縮乾燥する。結晶した塩酸塩に250ccの塩化メチ
レンを加え、−15℃で12.8ccの塩化チオニルを導入す
る。次いで46.5ccのトリエチルアミンと46.5ccの塩化メ
チレとの混合物を−25℃で約１時間30分にわたり加え、
得られた懸濁液を30分間かきまぜる。温度を−25℃に保
ちながら、35.5ccのモルホリンと50ccの塩化メチレンと
の混合物を約30分間で加え、30分間かきまぜる。次いで
温度を０℃に上昇させながら350ccの水を約10分間で加
える。4.7ccの酢酸を加え、＋２℃〜＋５℃で49.6gの過
マンガン酸カリウムを約１時間30分で加え、この混合物
を240ccの水で希釈し、＋２〜＋５℃で１時間かきまぜ
続ける。＋５℃〜＋10℃で43gの重亜硫酸ナトリウムを
約30分間で加えると同時に、12ccの濃硫酸を150ccの冷
水に溶解してなる溶液を加える。デカンテーシヨンした
後、塩化メチレン相を水洗し、乾燥し、5gの硫酸マグネ
シウム、次いで60gのアルミニウムCBT1を加え、20℃で
約１時間30分良くかきまぜる。周囲温度でさらに１時間
かきまぜ、次いで過した後、液を減圧蒸留により濃
縮乾固する。残留物に80ccの酢酸エチルを加え、次いで
減圧蒸留により残留塩化メチレンを追出し、その残留物
に100ccのエタノールを加える。これを約40℃でかきぜ
ることにより溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷却し、
結晶化を開始させる。16時間放置した後、57.6gの所期
化合物を単離した。mp＝122−123℃。
11,23,24−トリオキソコラン−24−イル〕モルホリン 不活性雰囲気下に68gの（３α,5β）−３−（アセチ
ルオキシ）−11−オキソコラン−24−酸、250ccの塩化
メチレン及び0.35ccのN,N−ジメチルホルムアミドを混
合し、塩化メチレンの還流下に約15分間で12.8ccの塩化
チオニルを加える。45分間還流し、次いで減圧蒸留によ
つて濃縮乾燥する。結晶した塩酸塩に250ccの塩化メチ
レンを加え、−15℃で12.8ccの塩化チオニルを導入す
る。次いで46.5ccのトリエチルアミンと46.5ccの塩化メ
チレとの混合物を−25℃で約１時間30分にわたり加え、
得られた懸濁液を30分間かきまぜる。温度を−25℃に保
ちながら、35.5ccのモルホリンと50ccの塩化メチレンと
の混合物を約30分間で加え、30分間かきまぜる。次いで
温度を０℃に上昇させながら350ccの水を約10分間で加
える。4.7ccの酢酸を加え、＋２℃〜＋５℃で49.6gの過
マンガン酸カリウムを約１時間30分で加え、この混合物
を240ccの水で希釈し、＋２〜＋５℃で１時間かきまぜ
続ける。＋５℃〜＋10℃で43gの重亜硫酸ナトリウムを
約30分間で加えると同時に、12ccの濃硫酸を150ccの冷
水に溶解してなる溶液を加える。デカンテーシヨンした
後、塩化メチレン相を水洗し、乾燥し、5gの硫酸マグネ
シウム、次いで60gのアルミニウムCBT1を加え、20℃で
約１時間30分良くかきまぜる。周囲温度でさらに１時間
かきまぜ、次いで過した後、液を減圧蒸留により濃
縮乾固する。残留物に80ccの酢酸エチルを加え、次いで
減圧蒸留により残留塩化メチレンを追出し、その残留物
に100ccのエタノールを加える。これを約40℃でかきぜ
ることにより溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷却し、
結晶化を開始させる。16時間放置した後、57.6gの所期
化合物を単離した。mp＝122−123℃。
母液を濃縮乾固し、83.6％の所期化合物を含む22gの
残留物を得た。
残留物を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）、ppm 18CH3のＨ 0.67 21CH3のＨ 0.9−1.0 19CH3のＨ 1.17 ACOのＨ 2.0 3H 4.7 モルホリンのＨ 3.4−3.8
Claims (6)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個以上の二重結合を有していて
よく、かつ、１個以上の保護されていてよいヒドロキシ
ル若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原子、１
個以上のアルキル若しくはアルコキシ基（１〜４個の炭
素原子を含有する）又は１個以上のアルケニル若しくは
アルキニル基（２〜４個の炭素原子を含有する）で置換
されていてよく、 Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原
子を含有するアルコキシ基、７〜15個の炭素原子を含有
するアラルコキシ基、又は基 （R3及びR4は同一又は異なっていてよく、それぞれ水素
原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わすか、
或いはR3及びR4はそれらの結合している窒素原子と共に
複素環（これは窒素及び酸素原子から選ばれる他のヘテ
ロ原子を含有してもよい）を形成する）を表わすか、或
いは Ｒは１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基又は
多くとも15個の炭素原子を含有するアリールチオ若しく
はアラルキルチオ基を表わす〕 の化合物。 - 【請求項２】R1及びR2がそれぞれメチル基を表わし、環
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保護されていてよいヒドロ
キシル官能基を有し、そして場合によっては６、７、11
及び12位置の保護されていてよいヒドロキシル官能基並
びに７、11及び12位置の保護されていてよいケトン官能
基から選ばれる１個又は数個の他の官能基を有していて
よく、Ｒがハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４
個の炭素原子を含有するアルコキシ基又は基 （Ｒ′３及びＲ′４は水素原子又は多くとも４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わすか、或いはＲ′３と
Ｒ′４それらが結合している窒素原子と共にピペリジ
ノ、ピロリジノ又はモルホリノ基を形成する）を表わす
特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが３位置に保護されて
いてよいヒドロキシル官能基を有し、そして場合によっ
ては12位置の保護されていてよいヒドロキシル官能基及
び11若しくは12位置の保護されていてよいケトン官能基
から選ばれる１個又は数個の他の官能基を有していてよ
く、Ｒは塩素原子又はヒドロキシル基を表わす特許請求
の範囲第１又は２項記載の一般式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】下記の化合物： ３α−ホルミルオキシ−11−オキソ−23−スルフィニル
−５β−コラン−24−酸 ３α−ヒドロキシ−11−オキソ−23−スルフィニル−５
β−コラン−24−酸 のいずれかに相当する特許請求の範囲第１項記載の一般
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】次の一般式（Ｉ） 〔ここで、R1は水素原子又はメチル基を表わし、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個以上の二重結合を有していて
よく、かつ、１個以上の保護されていてよいヒドロキシ
ル若しくはケトン官能基、１個以上のハロゲン原子、１
個以上のアルキル若しくはアルコキシ基（１〜４個の炭
素原子を含有する）又は１個以上のアルケニル若しくは
アルキニル基（２〜４個の炭素原子を含有する）で置換
されていてよく、 Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原
子を含有するアルコキシ基、７〜15個の炭素原子を含有
するアラルコキシ基、又は基 （R3及びR4は同一又は異なっていてよく、それぞれ水素
原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は７
〜15個の炭素原子を含有するアラルキル基を表わすか、
或いはR3及びR4はそれらの結合している窒素原子と共に
複素環（これは窒素及び酸素原子から選ばれる他のヘテ
ロ原子を含有してもよい）を形成する）を表わすか、或
いは Ｒは１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオ基又は
多くとも15個の炭素原子を含有するアリールチオ若しく
はアラルキルチオ基を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、次式（II） （ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、R1及びR2は前記の意味を有
する） の化合物をまず酸ハロゲン化物形成剤で、次いで第三塩
基で、次いで塩化チオニルで処理し、最後に随意に水、
アルカノール、アラルカノール、次式 （ここで、R3及びR4は前記の意味を有する） の第一若しくは第二アミン、アルキルチオール、アリー
ルチオール又はアラルキルチオールで処理して式（Ｉ）
の所期化合を得ることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合
物の製造法。 - 【請求項６】用いる酸ハロゲン化物形成剤が塩化チオニ
ルであることを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の
製造法。
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