PT86283B

PT86283B - Processo para a preparacao de novos produtos esteroides contendo na posicao 23 um radical sulfinilo

Info

Publication number: PT86283B
Application number: PT86283A
Authority: PT
Inventors: Michel Vivat; Jean Buendia
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1990-11-07
Also published as: CN1031576C; JP2599606B2; DE3770442D1; FI88395C; KR880007559A; ES2022421B3; FI88395B; GR3002413T3; CA1284319C; FI875348A0; ATE63922T1; FI875348A7; CN87107342A; KR960013447B1; JPS63154698A; US4847014A; FR2607816B1; FR2607816A1; US4950428A; MX9633A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de ROUSSEL-UCLAF, sociedade anónima francesa, industrial e comercial, com sede em 35, Bd des Invalides, 75007 paris. França, (inventores: Michel Vivat e Jean

Buendia, residentes na França, para

II

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PRODUTOS ESTERÓ1DES CONTENDO NA POSIÇÃO 23 UM RADICAL SULFINILO**»

Memória descritiva

A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação dos produtos com a fórmula geral I

(I)

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, R₂ representa um radical metilo ou etilo, os núcleos A, B, C, D, contêm eventualmente uma ou várias dy pias ligações e são eventualmente substituídos por uma ou várias funções hidroxilo ou cetona eventualmente protegidas por um ou vários átomos de halogéneo, por um ou vários radicais alquilo ou alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono ou por um ou vários radicais alcenilo ou alcinilo contendo 2 a 4 átomos de carbono, R representa um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, um radical alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um radical aralcoxi contendo 7 a 15 átomos de carbono, um radical ^3 em que R^R4 , ^J e R^, iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um radical aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbc no ou R₃ e R₄ formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um heterociclo contendo eventualmente um outro hetereoátomo escolhido no grupo dos átomos de azo to e oxigénio, ou R representa um radical alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um radical ariltio ou arai quiltio contendo no máximo 15 átomos de carbono.

Quando os ciclos A, B, C e D contêm uma ou várias duplas ligações trata-se de preferência de duplas ligações em 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) ou de um sistema de duplas ligações conjugadas em 3(4) e 5(6) ou em 4(5) e 6(7) ou de um sistema aromático com três duplas li gações 1, 3, 5 ou de um sistema de três duplas ligações 1(2), 4(5), 6(7). Utilizam-se de preferência contudo os produtos não contendo duplas ligações.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por uma ou várias funções hidroxilo, trata-se de preferência de uma ou várias funções hidroxilo em 3, 6, 7, 11 e/ou 12.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por uma ou várias funções cetona, trata-se de preferência duma função cetona em 3, Ί, 11 ou 12.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, trata-se de preferência de um átomo de flúor, cloro ou bromo, na posição 6 ou 9 alfa por exemplo.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por um ou vários radicais alquilo, trata -se de preferência do radical metilo ou etilo na posição 2, 6, 7, 16 alfa ou 16 beta.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por um ou vários radicais alcoxi, trata-se de preferência de um radical metoxi ou etoxi em 3 ou 11 beta.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por um ou vários radicais alcenilo, trata-se de preferência de um radical vinilo ou alilo na posição por exemplo 11 beta.

Quando os ciclos A, B, C e D são substituídos por um ou vários radicais alcinilo, trata-se de preferência do radical etinilo na posição por exemplo 11 beta.

Os grupos hidroxilo podem ser protegidos de acordo com os processos usuais conhecidos na literatura. Podem-se por exemplo citar os grupos acetonidos, carbonatos cíclicos, ortoésteres, sulfitos cíclicos o éter formado com o tetrahidropiranilo, grupo tritilo, benzilo, radicais acilo, tais como acetilo, succinilo ou formilo.

Cs grupos cetónicos podem também ser igualmente protegidos pelos grupos protectores clássi cos, como os cetais mais especialmente o etileno cetal, tiocetais hemitioacetais éteres de enóis acetatos de enóis enaminas, oximas.

Preferem-se contudo os grupos cetais e especialmente o etileno cetal para proteger os gru pos cetónicos. Quando os produtos de fórmula I contêm um grupo cetónico na posição 3, este grupo é de preferência protegido.

R pode representar um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo, R pode igualmente representar um radical alcoxi tal como metoxi ou etoxi de preferência, mas igualmente propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, sec-butiloxi, tenc-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, R pode igualmente representar um radicaL benziloxi, feniletiloxi.

Os radicais e iguais ou diferentes podem representar um átomo de hidrogénio ou radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-bu tilo, tenc-butilo, pentilo, hexilo, benzilo, ou R^ ^e R4 formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical morfolino, piperidino, pirrolidino. R pode igualmente representar um radical metiltio ou etiltio ou um radical alquiltio derivado dos radicais alquilo ou alcoxi indicados acima. R pode igualmente representar um radical feniltio ou benziltio.

A invenção tem mais particularmen te por objecto um processo para a preparação dos produtos com a fórmula geral I como definida acima _em que R representam cada um radical metilo e os núcleos A, e

B,

C,

D na posição 3 têm uma função hidroxilo eventualmente pro tegida e, eventualmente, uma ou várias outras funções escolhidas de entre as funções hidroxilo eventualmente prote _ 4 _

gidas na posição 6, 7, 11 e 12 e as funções cetona eventu almente protegidas na posição 7, 11 e 12 e R representa um átomo de halogéneo, um radical hidroxi, um radical alcoxi contendo no máximo 4 átomos de carbono ou um radical:

, no qual R· e R* . representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo no máximo 4 átomos de carbono ou R'₃ e R’₄ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical piperidino, pirrolidino ou morfolino e mais especialmente um pro cesso para a preparação de produtos de fórmula geral l tal como acima definida em que os núcleos A, B, C, D, contêm na posição 3 um radical hidroxilo eventualmente protegido e eventualmente uma ou várias outras funções escolhidas entre as funções hidroxilo eventualmente protegidas na posição 12 e as funções cetona eventualmente protegidas ne. posição 11 ou 12 e R representa um átomo de cloro ou um radical hidroxilo.

Entre os produt· s preferidos obtidos de acordo com o processo da invenção, uma sub-família de produtos particularmente vantajosos é constituída pelos produtos de fórmula geral I tal como acima definida, na qual os núcleos À, B, C, D contêm na posição 3 um radical hidroxilo eventualmente protegido e, eventualmente, uma ou várias outras funções escolhidas entre as funções hidroxilo eventualmente protegidas na posição 6, 7 ou 12 e as funções cetona eventualmente protegidas na posição 7, 11 ou 12.

Nesta última família, podem citar-se os produtos obtidos de acordo com o processo contendo como esqueleto os ciclos A, B, C, D, os produtos derivados dos ácidos biliares naturais ou hemi-sintéticos. Estes produtos podem ser enumerados de acordo com a figura te:

_ 5 _

em que R’ representa um átomo de cloro ou um radical hidroxilo e R^2 têm ^as significações seguintes:

^R6	^R7	^R12
H	OH alfa	OH alfa
H	OH beta	OH alfa
H	H	H
H	H	OH alfa
H	OH alfa	H
OH alfa	H	H
H	OH beta	H
OH alfa	OH alfa	H
OH beta	OH alfa	H
OH beta	OH beta	H
H	OH alfa	OH alfa
H	H	OH alfa

Nestes produtos, o ou os radicais hidroxilos podem igualmente ser protegidos nomeadamente o radical hidroxilo na posição 3. 0 grupo protector prefe rido pode ser o grupo acetilo ou o grupo formilo.

Entre os produtos obt dos de acordo com o processo da invenção contendo uma ou várias funções cetona preferem-se os produtos seguintes:

_ 6 _

em que R· representa um radical hidroxilo e os substituintes na posição 3, 7, 11 e 12 têm as significações seguintes :

- 3 cetona protegida,

-	3	OH	alfa,	7 ceto, 12	OH	alfa
-	3	OH	alfa.	11 ceto
-	3	OH	alfa,	7 OH alfa,	12	ceto
-	3	OH	alfa,	7 ceto
-	3	OH	alfa,	7 OH beta,	12	ceto
-	3	OH,	11 ceto, 12 OH
—	3	OH,	11 ceto

Entende-se, como anteriormente, que os radicais hidroxilo podem ser protegidos. 0 mesmo se aplica aos radicais cetónicos na posição 7 ou lã. 0 grupo protector preferido do grupo cetónico á um cetal cí clico ou não cíclico.

A invenção tem mais particularmente como objecto um processo para a preparação dos produtos descritos a seguir nos exemplos, e nomeadamente:

- ácido 3 alfa formiloxi 11-oxo 23-sulfinil 5 beta-colan—24-óico

- ácido 3 alfa hidroxi 11-oxo 23-sulfinil 5 beta-colan-24+ -óico processo para a preparação dos produtos de fórmula geral I, objecto da invenção, é carac

- 7 terizado por se tratar um produto de fórmula II:

em que A, B, C, e Rg têm a significação acima indicada em primeiro lugar com um agente de formação de um halogeneto de acilo, em seguida com uma base terciária e depois com cloreto de tionilo, e finalmente eventualmente com água, um alcanol, uma amina primária ou secundária de fór mula·

em que R₃ e R₄ têm a significação acima indicada, um alquiltiol, um ariltiol ou um aralquiltiol de forma a obter -se um produto de fórmula I pretendido.

Num modo preferido de execução do processo acima referido, o agente de formação de um halogeneto de acilo que se utiliza é escolhido nomeadamente entre o cloreto de tionilo, cloreto de brometo de oxalilo. Entre estes reagentes, c cloreto de tionilo é o rea gente preferido.

A base terciária que se utiliza é escolhida entre a trietilamina, metiletilpiridina, piridina, diazabicicloocteno, diazabiciclononeno, diazabiciclo undecano, mais particularmente a tretilamina ou a piridinc..

alcanol ou aralcanol que se utiliza é de preferência o metanol, etanol ou álcool benzílí·· co; a amina primária ou secundária que se pode utilizar é escolhida entre a metil- ou etilamina, dietilamina, morfo lina, piperidina, pirrolidina; pode~se bem entendiao utilizar um tiol correspondente.

alquiltiol, ariltiol ou aralqui.. tiol que se pode utilizar é escolhido de preferência, entre o metanotiol, etanotiol ou o álcool tiobenzílico.

As reacções acima mencionadas podem de preferência ser efectuadas num solvente ou numa miís. tura de solventes pouco misciveis ou não misciveis com a água tal como o cloreto de metileno e o clorofórmio.

As reacções clássicas de bloqueio ou desbloqueio dos grupos funcionais que podem conter os ciclos A, B, C e D podem, bem entendido, ser efectuadas no início da síntese, com os produtos de fórmula li ou con os produtos de fórmula I obtidos. Podem submeter-se por exemplo os produtos de fórmula l em que o ciclo A contém na posição 3 um radical hidroxllo protegido por um radical acilo, tal como acetilo ou formilo, a uma reacção clássica de saponificação para se obter o produto correspondente em que o ciclo A contém um radical hidroxllo livre. Opera-se de acordo com os processos usuais por acção, por exemplo, de uma base tal como a soda cáustica, potassa cáustica ou o carbonato de potássio num solvente tal como o metanol, cloreto de metileno, água ou uma mistura desses solventes.

A presente invenção tem igualmente por objecto uma aplicação dos produtos de fórmula I tal como acima definida na preparação dos produtos de fórmula

IV:

(IV) em que A, B, C, D, e R₂ têm a significação acima indica da, caracterizada por, quando R representa um radical hidroxilo, se tratar eventualmente um produto de fórmula I com um agente de formação de um halogeneto de acilo para se obter um produto de fórmula I em que R representa um átomo de halogéneo e em tratar-se um produto de fórmula 1 em que R tem a mesma significação acima indicada com um reagente de halogenação e quando R representa um átomo de halogéneo se tratar eventualmente o produto intermediário obtido com água, um alcanol, aralcanol, uma amina primária ou secundária de fórmula:

em que R₃ e têm a significação acima indicada, um alquiL tiol, ariltiol ou aralquiltiol para se obter um produto fóç

Hal

Hal (III) produto de fórmula III que se submete em primeiro lugar a um agente de desidrohalogenação e em seguida a um agente

-1Ό -

oxidante de corte para se obter um produto de fórmula IV desejado.

agente de formação eventual de halogeneto de acilo é escolhido na lista acima indicada, e é de preferência o cloreto de tionilo.

reagente de halogenação que se utiliza é um halogéneo como o bromo ou um reagente de halogenação como o cloreto de sulfurilo.

Obtem-se assim, quando R representa um átomo de halogéneo, um produto intermediário de fórmula III.:

Hal

Hal em que Hal e Hal^ representam um átomo de halogéneo se faz reagir eventualmente e nas mesmas condições indicadas, com água, alcanol, aralcanol, uma amina e que acima primária ou secundária de fórmula»

^R3 um alquiltiol, ariltiol, aralquiltiol para se obter um pro duto de fórmula III tal como acima indicado.

agente de desidrohaiogenação que se faz reagir com o produto ferência um agente básico forte

-CH₃ OH), um alcoolato de metal de fórmula (III) é de pre

I /

^c#₃ como o Triton B (CH_cH_cCH_nNÍH

CII₃ alcalino com o etanolato

de sódio ou de potássio, t-butilato de potássio, um amideto de sódio ou de potássio. Podia-se igualmente encarar a utilização de uma base como a soda cáustica ou a potassa cáustica sob refluxo num alcanol como o metanol, etanol ou o glimo. Pode finalmente encarar-se a utilização de uma resina básica como a Amberlite.

agente de corte oxidante que se pode utilizar de modo a obter-se no final da síntese os produtos de fórmula IV desejados é escolhido entre o ozono e um oxidante como o óxido de ruténio ou o óxido de maganês ·

Após as constatações da requea acção de um reagente de desidrohalogenação nos pr) mistura de produtos rente, dutos de fórmula III dá origem a uma que obedece às fórmulas seguintes:

que são em seguida, para os produtos de fórmula III^ e III₂ susceptíveis de conduzirem, depois do corte oxidante , aos produtos de fórmula IV. 0 procedimento da requerente só conduz a uma pequena quantidade do produto de fórmula III^ não susceptível de conduzir ao produto final desejado.

A presente invenção tem igualmen te por objecto um processo para a preparação dos produtos de fórmula IV tal como acima definida caracterizado por se: fazer reagir um produto de fórmula II com um agente de formação de um halogeneto de acilo, uma base terciária seguida do cloreto de tionilo para se obter um produto de fórmula I j

na qual Hal^ representa um átomo de halogéneo, produto sobre o qual se faz agir um reagente de halogenação e que em seguida se trata eventualmente o produto obtido com água, um alcanol, aralcanol, amina primária ou secundária de fórmula;

/ ^R3

em que e R₄ têm a mesma significação acima indicada, um alquiltiol, ariltiol ou aralquiltiol para se obter um produto III tal como acima indicada e se trata o referido produto de fórmula ui de acordo com o processo indicado para se obter o produto de fórmula IV desejado.

Os métodos de preparação e os reagentes utilizados no presente processo são os mesmos dos utilizados nos processos acima indicados.

A vantagem do presente processo qua representa uma das variantes de execução do processo e de aplicação anteriores resume-se em se poder operar com um só recipiente e sem isolar o produto intermediário 1^.

Entenda-se que, na aplicação dos produtos de fórmula I na preparação dos produtos de fórmu la IV no processo que conduz os produtos de fórmula II aos produtos de fórmula IV, os reagentes clássicos de bloqueio ou desbloqueio dos grupos funcionais que podem conter os ciclos A_z B, C, e D podem ser efectuaaos quer com os produtos de partida de fórmula I e II respectivamente quer com os produtos intermediários da síntese.

Em particular, no caso em que a reacção de desidrohalogenação efectuada nos produtos intermediários de fórmula III conduz a uma saponifícação do grupo protector acilo tal como acetilo ou formilo, pode-se reacilar o produto contendo um radical hidroxilo livre com a ajuda por exemplo do anidrido acético na pre sença de piridina.

A invenção tem igualmente por objeç. to os processos descritos acima, caracterizados por o agente de formação de um halogeneto de acilo que se utilize ser o cloreto de tionilo.

Como a reacção de formação da função sulfina característica dos produtos de fórmula I contem de qualquer modo a utilização do cloreto de tionilo, a cadeia dos reagentes acima indicados a saber: a/, acção de um agente de formação de halogeneto de acilo. b/. base terciária, e em seguida

c/. cloreto de tionilo, resume-se, no modo preferido em que o agente de formação de um halogeneto de acilo é o cloreto de tionilo, pela acção, no produto de fórmula XI do cloreto de tionilo na presença duma base terciária.

processo da invenção permite pre parar produtos intermediários novos, a saber os produtos de fórmula (III):

Hal

Hal em que Λ, B, C, D, R, R^, R₂ têm a significação indicada acima e Hal representa um átomo de halogeneo.

Os produtos de fórmula II utilizados à partida no processo de preparação dos produtos de fórmula I são produtos conhecidos, muitos são produtos naturais da série dos ácidos biliares, ou produtos que pc dem ser preparados segundo processos usuais a partir dos produtos naturais.

Os produtos de fórmula IV são pro dutos da série da progesterona. Estes produtos podem possuir propriedades farmacológicas interessantes* Por outro lado, estes produt s podem servir como matéria de base para a reconstrução da cadeia de desoxicortisona:

ou para outras cadeias na posição 17,

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem todavia a limitarem.

Exemplo IA í Ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 23-sulfinil5—beta colan-24-óico.

Misturam-se «3,7 g do ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 5-beta colan-24-óico, 84C cm de cloreto de metileno, 168 cn? de piridina, arrefece-se até +10°C, introduzem-se durante cerca de 5 minutos deixando a tempe ratura subir para +20°C, 32 cni de cloreto de tionilo, agita-se a 20°C durante 1 hora, introduzem-se durante cerca de 5 minutos a cerca de 0°C 84 cm deágua, agita-se a 20°C durante 15 minutos, deita-se a mistura reaccional numa solução aquosa gelada de ácido clorídrico, agita-se, decanta-se, extrai-se com cloreto de metileno, trata-se com carvão activado, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida e obtêm-se 98,5 g do produto pretendido bruto (teórico 93 g) Rf. = 0,45 eluindo com uma mistura de clorofórmio, isopropanol e ácido acético (85/14/1).

Análise; ^C25^H36°6^S (464,60)

Calculada para: C% 64,82 H% 7,81 S% 6,90 Determinada: 64,8 7,7 7,0

Espectro UV (etanol)

- 16 Máx a 282 nm E¹ ₁ = 157 8= 6 400 ou 77% em sulfina.

Utiliza-se o produto tal e qu al na fase seguinte.

Exemplo 1B; ácido 3-alfa hidroxi 11-oxo 23-sulfinil 5

-beta-colan-24-óico.

Dissolve-se o ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 23-sulfinil

5-beta colan-24-óico obtido utilizando o processo descrito no exemplo IA a partir de 4,18 g de áciao 3-alfa formilo- r 3 xi 11-oxo 5-beta colan-24-óic- numa mistura de 15 cm de metanol e 5 cm de cloreto de metileno. Adicionam-se 2 cm de água, e em seguida carbonato de potássio até à sa turação. Mantem-se durante uma hora a 20°C, deita-sé num excesso de ácido clorídrico IN, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se com sulfato de sódio e destila-se à secura. Cristaliza-se numa mistura de cloreto de metileno-éter isopropílico por concentração. Obtêm-se 1,45 g do produto pretendido. F = 221°C. Rf - G,3« (solver te clorofórmio, isopropanol, ácido acético (85/14/1)).

Análise:	^C24	H₃₆ 0₅S = 436,	59
Calculada:	c%	66,02 H% 8,31	S%	7,34
Determinada	• •	65,8 8,3		7/0

Espectro UV;

Máx a 283 nm E^ = 190 8= 8 300

Exemplo 2; 3 alfa formiloxi 11,24-dioxo 23,33-dicloro

24-dietilamino 5-beta colano

Misturam-se 4,18 g do ácido 33

-alfa formiloxi 11-oxo 5-beta colan-24-óico, 40 cm de cio reto de metileno, 8 cm de piridina, adiciona-se a 0°c 1

3 cm de cloreto de tionilo, e em seguida rapidamente 2,5 cm

-17 _

de cloreto de tionilo, agita-se a 20°C durante 30 minutos introduzem-se a 0°C 11 cm^ de dietilamina, agita-se a +f °C durante 30 minutos, deixa-se a temperatura subir para 20°C, deita-se numa solução aquosa (1,6N) gelada de ácido clorídrico, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução aquosa gelada de soda cáustica, lava -se com água, seca-se a fase orgânica, concentra-se à secura a pres ão r duzida, cromatografa-se o resíduo em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano e de acetato de etilo (80/20) e obtêm-se 1,92 g do produto pretendido.

Controlo

Espectro

Ausência

Presença

IV (clorofórmio) em cm de ácido de formiato 1 716 ^C=0

198 C-0 »

703 ep. cetona não conjugada

646 amida terciária

Espectro de RMN_____(CDCl^) em ppm

H	de 18 Me	0,7
H	de 19 Me	1,18
H	de 20 Me e CH^ etilo	1,1 a 1,24
H	de CH₂ etilos desdobrados	3,34 a 3,77
H	^{de H}3	4,8
H	de CHO	8,0

Exemplo 3; 3-alfa acetoxi 11,20-dioxo 5 beta pregnano

I²/.

Desclorohidratação;

Mist raram-se 1,7 g de (3-alfa, 5-beta) 23,23-dicloro N,N-dietil 3-(formiloxi) 11-oxo co3 lan-24-amida, 17 cm de triton B, ou hidróxido de benzil trimetil amónio a 40% em água, 17 cm de metanol, mantem-se durante 1 hora sob refluxo, arrefece-se, deita-se a mistura reaccional em água, extrai-se com acetato de eti_18 _

lo concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida e obtêm-se 1,3 g do produto pretendido.

22/, Acetilação;

Misturam-se 1,3 g do produto bru3 3 to acima obtido, 2,5 cm de piridina, 5 cm de anidrido acético, deixa-se a temperatura subir para 20°C durante 16 horas, arrefece-se para 0°C, adicionam-se gota a gota cm de água, agita-se, decanta-se, extrai-se com acetato de etilo, concentra-se à secura a pressão reduzida e obtem-se o produto acetilado utilizado tal e qual na fase seguinte.

2/, Ozonólise;

Mistura-se o produto acetilado ob3 3 tido acima em 20 cm de cloreto de metileno com 3 cm de ácido acético, faz-se passar uma corrente de ozono durante 30 minutos, d stroi-se o ozonido adicionando 3 gotas de dissulfureto de dimetilo, concentra-se à secura por des tilação a pressão reduzida, cromatografa-se o resíduo em sílica (eluente: ciclohexano-acetato de etilo (90/10) e (ciclohexano-acetato de etilo 80/20) e obtêm-se 0,370 g dc produto pretendido.

Espectro IV (clorofórmio) em cm’¹

CH_q 1363 \ 3 _ZC = 0 (acetato) 1 725 = O (11 ceto) 1 705

Exemplo 4; 3-alfa formiloxi 11,24-dioxo 23,33-dibromo 24-dietilamino 5-beta colano.

Misturam-se, em atmosfera inerte, 418 g do ácido 3 alfa formiloxi 11-oxo 5 beta colan 24-ói3 3 co, 400 cm de cloreto de metileno, 80 cm de piridina, in troduzem-se a 0°c, lo cm^ de cloreto de tionilo, e em se_ 19_

rante 30 minutos, adicionam-se a 0°C 108 cm³ de dietilami·· na, agita-se a +5°C durante 30 minutos, deita-se a mistura reaccional numa solução aquosa gelada de ácido clorídrico, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, e em seguida com uma solução aquosa N de soda cáustica coit gelo, a seguir com água, seca-se, trata-se com carvão ac tivado, filtra-se, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida, obtêm-se 65,1 g do produto bruto, adi ciona-se um volume de éter isopropílico, isola-se por escorrimento o precipitado formado, lava-se, seca-se e obtêri -se 51,6 g do produto. F = 148°C.

Cristaliza-se 1 g do produto obtido numa mistura de cloreto de metileno e de éter do petro leo (eb = 60 - 80°C), escorre-se, lava-se, seca-se e obtêm-se 840 mg do produto pretendido puro. F = 162°c.

—Ι

Espectro IV (clorofórmio) em cm

Ausência de ácido; presença de formiato, cetona (1 703), amida terciária (1 637)

Espectro de R.M.N.	em ppm
H de 18 Me	0,7
H de 19 Me	1,19
H de 20 Me	1,1-1,18
^H3	4,9
H de CH₂N	3,4-3,9
H de ΟΗθ	8,1

Exemplo 5; 3-alfa formiloxi 11,24-dioxo 23,23-dibromo

24-dietilamino 5-beta-colano

Misturam-se, em atmosfera inerte,

1,4 g do ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 23-sulfuril 5-be,3 3 ta colan-24-óico, 14 cm de cloreto de metileno, 0,97 cm de piridina, adicionam-se a +10°C, 0,24 cm³ de cloreto de tionilo, agita-se a 20o_{c durante 10 m}inutos, adiciona-se _ 20_

a 0°C 1 gota de peróxido de diterbutilo, e em seguida em dois minutos 0,2.6 cn? de bromo, agita-se a 20 C durante o 3 . . .

hora, introduzem-se a 0 C, 1,32 cm de dietilamrna, agita-se durante 15 minutos, deita-se a mistura reaccional numa solução aquosa com gelo de ácido clorídrico, extrai-se com cloreto de metileno lava-se com água, com uma solução aquosa 2 N de soda cáustica, com água concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida, adicionam-se áo resíduo cloreto de metileno e sílica agita-se durante 30 minutos, filtra-se, lava-se, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida e obtêm-se 1,4 g do produto pretendido. Empastando com 500 mg deste produto em dois volumes de éter isopropílico, obtêm-se 375 mg do produto purificado utilizado tal e qual na fase seguinte.

Espectro IV

C = O

Exemplo 6;

12/ (clorofórmio) em cm^

700 - 1 720

637 lactama

3-alfa-acetoxi 11,20-dioxo 5 betapregnano

Desbromohidratação

Misturam-se, em atmosfera iner3-alfa formil 11,24-dioxo 23,23-dibromo 243 3 beta colano, 65 cm de metanol, 65 cm de te, 6,6 g de -dietilamino triton B ou hidróxido de benzil trimetil amónio em solução aquosa hora sob cloreto de de fosfato florisil e de concentração 43,3 g(ml), mantem-se durante refluxo, arrefece-se com água, extrai-se com metileno, lava-se com uma solução aquosa 0,5 M monossódico, com água, seca—se, adiciona-se carvão activado agita-se, filtra-se, concentra

-se à secura por destilação a pressão reduzida e obtêm-se 4,3 g do produto pretendido utilizado tal e qual na fase seguinte.

9/

Acetilação;

Misturam-se em atmosfera inerte o 3 . . 3 . .

produto acima obtido, 20 cm de piridina, 12 cm de anidri do acético, agita-se a 20°C durante 20 horas, adiciona-se água, agita-se, deita-se a mistura reaccional em água, ex trai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida, arrasta-se o resíduo de piridina com tolueno, eliminam-se os solventes a pressão reduzida, cromatografa-se o resíduc (1,85 g em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano) e acetato de etilo (50/50)), recolhem-se 3,17 g do produto destilado pretendido utilizado tal e qual na fase seguinte.

2/. Qzonização;

Misturam-se em atmosfera inerte o 3 produto acetilado acima obtido, 54 cm de dicloroetano, 21 3 o cm de ácido acético, leva-se a 0 C, faz-se borbulhar ozono a +5°C durante 30 minutos, deita-se a mistura reaccional em água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida, cromatografa-sé o resíduo em sílica eluindo com uma mistura de ciclohexano-acetato de etilo (75-25) e obtem-se 1,44 g de 3-alfa acetoxi 11,20-dioxo b-beta pregnano que se cristaliza em 4 cm de éter isopropílico. Recolhem-se 1,27 g de produto pretendido puro F = = 12tí°C.

/ alfa__7_D = 120,5° (c = 1% dimetil formamida).

Análise: ^C23^H34°4 (³⁷⁴r⁴l) :

Calculada: C% 73,76 H% 9,15 Determinada» 73,79,2

Por cristalização em éter isopropí lico, obtém-se um produto com rendimento de 80%. F = 135°C.

Exemplo 7: Ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 23,23-dibromo

5-beta-colan-24-óico

Introduzem-se, durante 5 minutos, cm de cloreto de tionilo deixando a temperatura subir para 20°C numa solução à temperatura de + 5°C de 20,9 g do ácido 3-alfa formiloxi 11-oxo 5 beta-colan-24-éico em 200 3 3 cm de cloreto de metileno e 3.2 cm de piridina. Agita-se durante 1 hora a 20°C, arrefece-se para 10°C e intro3 duzem-se durante 5 minutos 8 cm de bromo. Agita-se durante uma hora a cerca de 20°C, deita-se numa mistura de água-gelo, decanta-se, reextrai-se com cloreto de metileno, seca-se com sulfato de magnésio, trata-se com carvão activado e destila-se a seco. Retoma-se com 40 cm de ácido fórmico, e em seguida aquece-se durante 5 minutos à ebulição. Arrefece-se adicionando 40 cm de éter isoprópílico, gelo, escorre-se, lava-se com éter isopropílico, gelo, lava-se com éter isopropílico, seca-se e obtêm-se

24,6 g do produto pretendido. F = 248°C. Rf =0,4 (clorofórmio-isopropanol-ácido acético : 85/14/1).

Análise;

Calculada:

C„_CH__c0_cBr_n : 576,38

36 5 2 '

C% 52,09 H% 6,3 Br% 27,73

Determinada: 52,0

6,3

27,4

Exemplo 8:

3-alfa hidroxi 11,20-dioxo

5-beta pregnano.

Aquece-se durante 16 horas sob refluxo uma suspensão de 6 g de 3-alfa formiloxi 11,24-dioxo

23,23-dibromo 24-dietilamino 5 beta-colano obtido nos exem

3 pios 4 e 5 em 60 cm de etanol e 6 cm de soda cáustica 10 o 3

N. Arrefece-se a +15 C, deita-se em 400 cin de água com gelo, extrai-se com 3 vezes 150 cm de acetato de etilo, lava-se com água salgada, seca-se, leva-se à secura a 400 O

C a pressão reduzida. Recolhem-se 4,04 g do produto que

3 se dissolvem em 200 cm de cloreto de metileno e 20 cm de metanol e arrefece-se a -65°C em atmosfera inerte. Faz-se borbulhar ozono durante 20 minutos, coloca-se de novo em _ 23 _

atmosfera inerte e introduzem-se a -65°C 1,9 g de fosfito de trimetilo. Agita-se durante 15 minutos a -65°c, e em seguida deixa-se regressar a 20°C. Leva-se à secura a 40 °C a pressão reduzida e obtêm-se 6 g de óleo que se cromatografa em sílica eluindo com acetato de etilo. Re colhem-se as fracções contendo o produto pretendido e obtêm-se 1,5 g do produto desejado após levar à secura a 40 °C. F = 16tí-170°C.

^”alfaJ7_D = +100,50 + 30 c=l% acetona.

Exemplo de referência; (3—alfa, 5-beta)-4-/ 3-(acetiloxi)

11,23,24-trioxo-colan-24-il morfolina

Fase A: Acido (3-alfa, 5-beta)-3-(acetiloxi) 11-oxo colan

24-óico

Misturam-se 200 g do ácido 3-alfa o

hidroxi 11-oxo 5-beta-colan-24-óico, 400 cm de anidrido acético, aquece-se a mistura a 45°C, intruduzem-se de uma / /3 só vez 2 g de ácido paratolueno sulfonico e 20 cm de áci do acético, a temperatura eleva-se para 63°C em 5 minutos, mantem-se a temperatura durante 1 hora a 60°C, arrefece-se a 55°C, introduzem-se durante 1 hora aproximadamente 400

re-se o precipitado formado, lava-se, seca-se a pressão re duzida para se obterem 211 g do produto desejado, F=225 C (pureza próxima de 99%).

Solubilizam-se em cloreto de meti leno 106 g do produto obtido, filtra-se em sílica, eluindo com uma mistura de cloreto de metileno e de acetato de etilo (9/1), e obtêm-se 105 g do produto purificado F =

Controlo;

Espectro IV (clorofórmio) em cm

OH ácido

_ 24 _ complexo

1720 (ep)

1705 (max)

C acetato 1251

Espectro de RMN (CDCL.,) em ppm

H	de CH₃	em 18	0,62-	H de ACO	2,03
H	de CH₃	em 21	0,88-0,93	H em 3	4,72
H	de CH₃	em 19	1,2	H de COOH	8,1

Fase B; (3-alfa, 5-beta)-4-/ 3-(acetiloxi) 11,23,24-trioxo-colan 24-il__/ morfolina.

Misturam-se, em atmosfera inerte, g do ácido (3-alfa, 5-beta) 3-(acetiloxi) 11-oxo-colan-24-óico, 250 cm de cloreto de metileno, 0,35 cm de N,N-dimetil formamida a que se adicionam sob refluxo cloreto de metileno, durante cerca de 15 minutos, 12,8 cm de cloreto de tionilo. Mantem-se sob refluxo durante 45 minutos, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzi da, adiciona-se o cloreto de acilo, cristalizam-se 250 cm de cloreto de metileno e introduzem-se a -15°C 12,8 cn? de cloreto de tionilo. Adiciona-se a -25°C durante 1 ho3 ra e 30 minutos aproximadamente, uma mistura de 46,5 cm de trietilamina e 46,5 cm de cloreto de metileno, agita-se a suspensão assim obtida durante 30 minutos, adiciona-se mantendo a temperatura a -25°C durante aproximadamente

3 minutos uma mistura de 35,3 cm de morfolina e 50 cm de cloreto de metileno, agita-se durante 30 minutos, adiei onam-se em 10 minutos aproximadamente 350 cm de água deixando a temperatura atingir cerca de 0 C. Adicionam-se

4,7 cn? de ácido acético, adiciona-se a +2°/+5°C em 1 hora e 30 minutoè aproximadamente 49,6 g de permaganato de po- tássio e dilui-se durante esta introdução com 240 cm de água agitando a +2°/+5o_{c durPnte x hor}, _ 25 Adicionam-se a

+5°/+10°C durante 30 minutos aproximadamente 43 g de bis~ . 3 sulfito de sódio e simultaneamente uma solução de 12 cm de ácido sulfúrico concentrado em 150 cm de água gelada. Decanta-se, lava-se a fase clorometilínica com água, seca-se, adicionam-se 5 g de sulfato de magnésio, depois 6o g de alumina CBT^ com uma boa agitação, a 20°C, durante cerca de 1 líora e 30 minutos. Agita-se durante mais 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente, filtra-se, cor centra-se o filtrado à secura por destilação a pressão re 3 duzida. Adicionam-se ao resíduo 80 cm de acetato de etilo, concentra-se à secura por destilação a pressão reduzida para eliminar o cloreto de metileno residual e adicio 3 nam-se ao resíduo 100 cm de etanol. Solubiliza-se com agitação a cerca de 40°C, arrefece-se a 0°C, inicia-se a cristalização, deixa-se em repouso durante 16 horas e isolam-se 57,6 g do produto desejado. F = 122-123°C.

As águas mães são concentradas à se cura, obtem-se um resíduo de 22 g com o teor de tí3,b% do produto desejado.

Controlo:

Espectro IV (clorofórmio) em cm^-3 /

o /^N-fr \/ o \ / c regiãoH

1723 (ep)

1715

1704

Espectro de RMN (CDCL^) em ppm

H	de	ch₃	* em	18	0,67
H	de	ch₃	em	21	0,9-1,0
H	de	ch₃	em	19	1,17 - 26 _

H de ACO

H em 3

H da morfolina

4,7

3,4-3,13

a processo para a preparação de produtos com a fórmula geral (I):

um

(I) átomo de hidrogénio ou um radical radical metilo ou etilo, os núna qual representa metilo, R₂ representa cleos A, B, C, D contêm eventualmente uma ou várias duplas ligações e são eventualmente substituídos por uma ou várias funções hidroxilo ou cetona eventualmente protegidas, por um ou vários ra 4 átomos de por um dicais um ou alcinilo carbono contende haloou vários átomos de halogéneo, alquilo ou alcoxi contendo 1 a um ou vários radicais alcenilo átomos de carbono, R representa um átomo um radical hidroxilo, um radical alcoxi contendo um radical aralcoxi contendo 7 a „^3 no

-^N\^R4 ou por do 2 a géneo, a 6 átomos de carbono, átomos de carbono, um radical qual R₃ e R , iguais ou diferentes representam um átomo radical alquilo contendo 1 a 6 átomos de cal aralquilo contendo 7 a 15 átomos de carbono ou e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um heterociclo contendo eventualmente um outro heteroátomo escolhido entre os átomos de azoto e de oxigénio, ou R representa um radical alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um radical ariltio ou aralquiltio contendo no máximo 15 átomos de carbono, caracterizado por se tratar um produto com a fórmula (II);

- 28 de hidrogénio, carbono, um radium

(II) na qual A, B, C, D, R^ e R^ ^^{111 a} significação anteriormen te indicada, em primeiro lugar com um agente de formação de um halogeneto de acilo, e em seguida com uma base terei ária, depois com cloreto de tionilo e finalmente eventualmente com água, um alcanol, um aralcanol, uma amina primária ou secundária com a fórmula;

na qual e têm a significação anterior, um alquiltiol, um ariltiol ou um aralquiltiol para se obter o produto de fórmula I pretendido.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolherem o produto de fórmula (n) utilizado à partida e os reagentes de maneira a obterem-se produtos com a fórmula (I) em que e R₂ representam cada um, um radical metilo e os núcleos A, B, C, D contêm na posição 3 uma função hidroxilo eventualmente protegida e, eventualmente, uma ou várias outras funções escolhidas de entre as funções hidroxilo eventualmente pro tegidas na posição 6, 7, 11 e 12 e as funções cetona eventualmente protegidas na posição 7, 11 e 12 e R representa um átomo de halogéneo, um radical hidroxi, um radical alco xi contendo no máximo 4 átomos de carbono ou um radical:

- 29 -Ν

na qual R'₃ e R'₄ representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo no máximo 4 átomos de carbono ou R*2 e R’₄ formam em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um radical piperidino, pirrolidino ou morfo lino.

- 33 Processo de acordo com a reivindi cação 2, caracterizado por se escolher o produto de fórmu la (II) utilizado à partida e os reagentes de forma a pre pararem-se os produtos de fórmula (I) na qual os núcleos A, B, C, D contêm na posição 3 um radical hidroxilo eventualmente protegido e eventualmente uma ou várias outras funções escolhidas de entre as funções hidroxilo eventual mente protegidas na posição 12 e as funções cetona eventu almente protegidas na posição 11 ou 12 e R representa um átomo de cloro ou um radical hidroxilo.

Claims

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:

- Ácido 3 alfa-formiloxi 11-oxo 23-sulfinil 5-beta-colan-24-óico

- Ácido 3 alfa-hidroxi 11-oxo 23-sulfinil 5-beta-colan-24-óico

- 53 Processo para a preparação de pro dutos com a formula (IV):

- 3q - na qual A, têm a significação indicada na reivindicação 1, caracterizado por, quando R representa um radical hidroxilo, tratar-se eventualmente um produto de fórmula I com um agente de formação de um halogeneto de acilo para se obter um produto de fórmula I na qual R repre senta um átomo de halogéneo e por se tratar um produto de fórmula I na qual R tem a significação indicada na reivindicação 1 com um reagente de halogenação e quando R senta um átomo de halogéneo tratar-se eventualmente duto intermediário obtido com água, um alcanol, um nol, uma amina primária ou secundária de fórmula:

^^R3 repreo proaralca

-Η-Ν \_R ^R4 na qual R^ e R^ têm a significação indicada na reivindicação 1, um alquiltiol, um ariltiol ou se obter um produto de fórmula III:

um aralquiltiol para (III) que se submete e em seguida a ter um produto em primeiro lugar a uma desidrohalogenação um agente de ruptura oxidante para se obde fórmula IV pretendido.

Processo para a preparação de pre dutos de fórmula IV tal como definida na reivindicação 5, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula II com um agente de formação de um halogeneto de acilo, uma base terciária e em seguida cloreto de tionilo para se obter um produto de fórmula I^j (ip na qual Hal^ representa reagir com um agente de um átomo de halogenação halogéneo, que se faz e em seguida tratar-se eventualmente o produto obtido com água, um alcanol, um aralcanol, mula:

uma amina primária ou secundária com a fór- na qual R^ e R^ têm a significação indicada na reivindica ção 1, um alquiltiol, um ariltiol ou um aralquiltiol para se obter um produto de fórmula III tal como indicada na reivindicação 6 e tratar-se o referido produto de fórmula III de acordo com o processo indicado na referida reivindicação 5 para se obter um produto de fórmula IV pretendido.

<r

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 5 ou 6, caracterizado por o agente de formação de halogeneto de acilo utilizado ser o cloreto de tionilo.

A requerente declara que o primeiro pedico desta patente foi apresentado na França em 5 de Dezembro de 1986, sob ο n2. 86-17050.

Lisboa, 3 de Dezembro de 1987

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS PRODUTOS ESTERÓIDES

CONTENDO NA POSIÇÃO 23 UM RADICAL SULFINILO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de produtos com a fórmula geral (l);

(I) que compreende tratar-se um produto com a fórmula (II):

(II) em primeiro lugar com um agente de formação de um halogene to de acilo, e em seguida com uma base terciária, depois com cloreto de tionilo e finalmene eventualmente com água um alcanol, um aralcanol, uma amina primária ou secundária com a fórmula: d