PT94134A - Processo para a preparacao de 6-metil-19-nor-esteroides e sua conversao em 19-nor-pregnadienos 17 alfa-substituidos - Google Patents

Processo para a preparacao de 6-metil-19-nor-esteroides e sua conversao em 19-nor-pregnadienos 17 alfa-substituidos Download PDF

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Claude Tchernatinsky
Alain Piasco
Nejib Mohamed Nasraoui
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Lab Theramex Sa
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Description

LABORATOIRE THERAMEX SA "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 6-METIL-19-NOR--ESTERÓIDES E SUA CONVERSÃO EM 19-NOR-PREGNADIENOS 17<x -SUBSTITUÍDOS" A presente invenção diz respeito ao domínio da química esteróide e em particular aos derivados esteróides 6-metilados estrênicos. A presente invenção tem mais particularmente por objectivo 3-oxo-6-metil-estra-4,6-dienos, comportando ou não na posição 17 um substituinte hidrocarbonado. A presente .invenção tem mais especificamente por objectivo os novos 6-metil-estra-4,6-dienos de fórmula geral
-2- -2- «
na qual A representa um átomo de hidrogénio ou um radical oxo-alquilo inferior; B representa um átomo de hidrogénio ou um radical oxo-alquilo inferior; ou então A representa um radical hidroxi livre ou este-rificado e B representa um radical alquilo inferior ou alcinilo inferior; ou então A e B considerados em conjunto representam o átomo de oxigénio de uma cetona.
Entre estes, distinguem-se cinco classes de compostos preferidos : 1. o 17-desoxo-estradieno de fórmula
C
CE 3 -3- 2. os 17-(oxo-alquilo inferior)-pregnadienos de fórmula geral
na qual R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, e particularmente o 6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dieno. 3. os compostos 17-alquilo-estradiinicos de fórmula geral
na qual R2 representa um radical alquilo inferior comportando 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de bidmgérío ou -4- um radical hidroxi ou um grupo de fórmula geral OR^ na qual representa um resto acilo derivado de um ácido orgânico carboxílico, alifático ou aromático comportando 1 a 10 átomos, e particularmente o 3-oxo-6,17°< -dimetil-17β -hidroxi-estra--4,6-dieno, 4. os derivados 17-alcinil-estradiénicos de fórmula geral
«D> na qual representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um resto acilo de um ácido orgânico carboxílico alifático ou aromático compor tando 1 a 10 átomos de carbono, e particularmente o 17 β -acetoxi-17 oe -etinil-6-metil-3-oxo--estra-4,6-dieno, o 17 β -acetoxi- 17<* - (1-propinil)-6-metil--3-oxo-estra-4,6-dieno e o 17 β -hidroxi- 17 <x -(1-propinil)-3--oxo-6-metil-estra-4,6-dieno; -5-
Lf. 5. os derivados 17-(oxigenados)-estradiénicos de fórmula geral
na qual o substituinte representado pelo símbolo R^ é escolhido no grupo constituído pelo oxigénio ou o grupo de fórmula geral
H or3 na qual representa um grupo acilo de um ácido orgânico carboxílico, alifático ou aromático, comportando 1 a 10 átomos de carbono. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação do 3-oxo-6-metil-estra-4,6-dieno de fórmula 1^ que consiste em, inicialmente, se fazer reagir o 3-oxo-estra-4-eno com um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-estra-3,5-dieno, que se submete a uma formilação para se obter o 3-alcoxi-6-formil-estra-3,5-dieno, o qual se reduz -6- com um hidreto misto de metal alcalino para se obter o 3-alcoxi--6-hidroximetil-estra-3,5-dieno, que se desidrata mediante trata mento em meio ácido para se obter um 3-oxo-6-metileno-estra-4--eno que se isomeriza em 3-oxo-6-metil-estra-4,6-dieno mediante aquecimento na presença de um catalisador de isomerização. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 3,20-dioxo-6-metil-19-nor-pregna-4,6-dieno de fórmula Ιβ que consiste em se fazer reagir um 3,20-dioxo-19-nor--pregna-4-eno com um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno, o qual se trata com um agente de formilação para se obter um 3-alcoxi-6--formil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno que se reduz comum hidreto misto de metal alcalino para se obter um 3-alcoxi-6--hidroximetil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno, o qual se desidrata em meio ácido para se obter o 3,20-dioxo-6-metileno-19-nor-pregna -4-eno que se submete a uma isomerização para se obter o 3,20--dioxo-6-metil-19-nor-pregna-4,6-dieno. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de 17 β -alcoxi ou 17 β -hidroxi- 17 -alcinil-6--metil-estra-4,6-dienos de fórmula geral 1^ que consiste em se fazer reagir um 3-alcoxi-17-oxo-19-nor-estra-3,5-dieno com um agente, de eterificação para se obter um 3-alcoxi-17-oxo-19-nor-estra--3,5-dieno e depois com um agente de formilação de acordo com as condições da reacção de Vilsmeier-Hack para se obter um 3-alcoxi--6-formil-17-oxo-estra-3,5-dieno, que se reduz mediante reacção com um hidreto misto de metal alcalino para se obter o derivado 6-hidroximetilado correspondente, o qual se trata com uma solução aquosa de ácido inorgânico forte, para se obter o 3-oxo-6-meti-leno-17 $ -hidroxi-estra-4-eno, o qual se isomeriza mediante aquecimento com um agente de isomerização para se obter um 3-oxo--6-metil-17 β -hidroxi-estra-4,6-dieno que se oxida com um oxidante metálico para se obter um 3,17-dioxo-6-metil-estra-4,6--dieno que se faz reagir com um acetileto metálico para se obter o derivado 17 -alcinil-17 β -hidroxilado correspondente que, eventualmente, se faz reagir com um agente de acilação para se obter um 3-oxo-17 o< -alcinil-17 β -aciloxi-6-metil-19-nor-estra--4,6-dieno.
Os mesmos compostos podem obter-se, igualmente, mediante um processo que consiste em se fazer reagir um 3-oxo-6-metileno--17/? -aciloxi-17-alcinil-estra-4-eno com um agente de isome-rização para se obter um 3-oxo-6-metil-17 β -aciloxi-17 -alci-nil-estra-4,6-dieno.
Os compostos de fórmula geral 1^ podem ainda obter-se de acordo com a presente invenção por um processo que consiste em se fazer reagir um 17 β -aciloxi-17 (X. -etinil-3-oxo-estra-4-eno com um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alquiloxi-17 β -aciloxi-17 -etinil-estra-3,5-dieno, o qual se faz reagir com um agente de formi]ação nas condições da reacção de Vilsmeier-Hack para se obter o derivado 6-formilado que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino em derivado 6-hidroximetilado, o qual se desidrata em meio ácido para se obter um 3-oxo-6-metileno-17 β -aciloxi-17 oc -etinil-estra-4-eno -8- W- que se isomeriza depois na presença de um catalisador de isomeri. zação em 3-oxo-6-metil-17β -aciloxi-17^ -etinil-estra-4,6--dieno. A presente invenção diz além disso respeito a um processo para a preparação do 3,17-dioxo-6-metil-estra-4,6-dieno de fórmula geral IE que consiste em se fazer reagir o 3,17-dioxo--estra-4-eno com um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-17-oxo-estra-3,5-dieno, o qual se faz reagir com um reagente de formilação para se obter o 3-alcoxi-17-oxo-6--formil-estra-3,5-dieno, que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino em 3-alcoxi-6-hidroximetil-17 β -hidroxi-estra--3,5-dieno que se desidrata em meio ácido em 3-oxo-6-metileno--17β -hidroxi-estra-4-eno, o qual se isomeriza com um catalisador de isomerização para se obter o 6-metil-3-oxo-17-hidroxi--estra-4,6-dieno que, eventualmente, se oxida de novo com um oxidante metálico para se obter o 3,17-dioxo-6-metil-estra-4,6--dieno ou então se faz reagir com um derivado funcional de ácido orgânico carboxílico para se obter ο 3-oxo-17 β -aciloxi-6-metil--estra-4,6-dieno correspondente.
Entre os compostos de fórmula geral I, pode-se citar como composto preferido o 3-oxo-6-metil-4,6-estradieno que apresenta notáveis propriedades anti-androgénicas.
Os compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam-se para fins terapêuticos sob uma das formas que convêm para a administração parenteral, oral, rectal, percutânea ou permucosa.
Os compostos de fórmula geral I são sobretudo preciosos intermediários de síntese, que permitem o acesso a 6-metil-19--nor-pregna-4,6-dienos farmacologicamente activos como o 17 oí --acetiloxi-6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dieno, o 6,17 OC --dimetil-3,20-dioxo~19-nor-pregna-4,6-dieno, o 6,17<K ,21-tri-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dieno cujas propriedades gestativas e progestomiméticas foram já descritas (c f. pedido de patente de invenção francesa N9. 89.04910 em nome da requerente e patente de invenção francesa N2. 2.271.833).
Em particular, os compostos de fórmula geral 1^ são convertidos mediante hidratação seguida de alquilação em 6-metil-17oc --alquil-3,20-dioxo-19-nor-estra-4,6-dienos.
Os 17-oxo-6-metil-estra-4,6-dienos ou os estra-4,6-dienos de fórmula geral Ig após oxidação são convertidos, mediante reacção com um halogeneto de trifenil-etilfosfónio, no derivado 17-etilidénico que, mediante bis-hidroxilação com tetróxido de ósmio e hidroperóxido de N-óxido de trietilamina ou de morfolina, se converte em 17 OC -hidroxi-3,20-dioxo-6-metil-19-nor-pregna--4,6-dieno. 0 3,17-dioxo-6-metil-estra-4,6-dieno é um intermediário de síntese que permite, quer mediante reacção com um sal de alquil--magnésio, obter um derivado 17 β -hidroxi-17 cc -alquilado, quer mediante reacção com um sal de alquil-trifenil-fosfónio obter -10- um derivado alquilidénico que se oxida para se obter o derivado 17 (5 -hidroxi-19-nor-pregna-20-ona, quer ainda mediante reacçao com um acetileto metálico para se obter um derivado \Ίβ -hidroxi--17 -etinilado.
Os 17/? -aciloxi-17 oc -etinil-6-metil-4,6-estradienos são compostos iniciais úteis para a preparação de 6,17oc -dimetil--19-nor-20-ceto-4,6-pregnadienos de acordo com um processo que consiste em se submeter o derivado 17β -aciloxi-17 oc -etinilado a uma reacção de hidratação na presença de um sal mercúrio e em se tratar depois o 20-ceto-17 β -aciloxi-19-nor-pregnano obtido, com um agente de metilação após redução com um metal para se obter um derivado 17 <X -metil-20-ceto-19-nor-pregnânico.
Os exemplos seguintes e o quadro I anexo ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem.
EXEMPLO I 17 β -acetoxi-17 oc -etinil-6-metil-estra-4,6-dieno a partir do 3,17-dioxo-estra-4-eno.
Estádio 1; 3-etoxi-6-formil-17-oxo-estra-3,5-dieno
Sob corrente de azoto a 2°C, adicionam-se, gota a gota, 14 ml de oxicloreto de fósforo a 100 ml de dimetilformamida anidra e guarda-se sob agitação durante 5 minutos. Adiciona-se então esta solução, gota a gota, sob atmosfera de azoto, a 25 g -li
de 3-etoxi-17-oxo-estra-3,5-dieno em 200 ml de dimetilformamida a 2°C e agita-se durante 30 minutos a 5-10°C.
Introduz-se, no decurso de 30 minutos, uma solução de 75 g de acetato de potássio em 100 ml de água, agita-se durante 1 hora e precipita-se em 2 litros de água. Filtra-se e seca-se. Obtêm-se deste modo 26 g de 3-etoxi-6-formil-17-oxo-estra-3,5-dieno.
Espectro U.V. : Λ max : 324 nm £= 16.670
Espectro I.V. : 1738 cm-^ 1651 cm"^ 1609 cm ^ 1676 cm ^
Estádio 2 ; 6-metileno-l7 (2 -hidroxi-3-oxo-estra-4-eno
Adiciona-se, à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto e em pequenas fracções, 152 mg de BH^Na a uma solução de 2 g do derivado 6-formilado obtido anteriormente em 5,7 ml de etanol e 4,7 ml de dimetilformamida. Agita-se durante duas horas, arrefece-se depois a 0°C e adicionam-se, no decurso de 2 minutos, 5 ml de uma solução 2N de ácido sulfúrico, agita-se ainda durante 10 minutos e despeja-se em uma solução aquosa de 1,1 g de hidroge nocarbonato de sódio. Escorre-se o precipitado, que se lava e seca. Obtim-se deste modo cristais de 6-metileno-17 β -hidroxi -3-oxo-estra-4-eno.
Espectro I.V. : 3437 cm
Espectro U.V. : Λ max : 260 nm
Massa : m/e 286
Estádio 3 ; 17 β -hidroxi-6-inetil-3-oxo-estra-3,5-dieno
Leva-se a refluxo 5 g de carvão paladiado a 51 em 250 ml de metanol durante 30 minutos e adicionam-se 10 g de 6-metileno--17 β -hidroxi-4-estreno.
Após 10 minutos, filtra-se a suspensão, seca-se o filtrado e cristaliza-se mediante aquecimento e arrefecimento em metanol. 0 derivado 6-metilado utiliza-se tal e qual para o estádio seguinte da síntese.
Espectro I.V. : 3520 cm'1 1660 cm'1 1626 cm'1 1580 cm'1
Espectro R.M.N. ; (s, 3H) a 0,85 ppm (dd, 3H) a 1,85 ppm (Dd, 1H) a 3,75 ppm (s, 1H) a 5,95 ppm (s, 1H) a 6,05 ppm -13-
Estádio 4 : 6-metil-3,17-dioxo-estra-4,6-dieno
Em 30 ml de acetona, dissolvem-se 2 g de 17 β -hidroxi-6--metil-3-oxo-4-estreno e adicionam-se 3,8 ml de reagente de Jones (solução hidrossulfúrica de anidrido crómico) a 15 ml da solução anterior. Após 15 minutos, adicionam-se 2 ml de metanol e precipita-se com água. Após filtração e secagem, obtim-se 1,75 g de 6-metil-3,17-dioxo-estra-4,6-dieno.
Espectro I.V. : 1740 cm-·*" 1660 cm 1 1624 cm-1 1580 cm"1
Espectro R.M.N. : (s, 3H) a 0,95 ppm (dd, 3H) a 1,90 ppm (Dd, 1H) a 5,97 ppm (s, 1H) a 6,12 ppm (s, 1H) a 6,05 ppm
Massa : m/e 284
Estádio 5 ; 17 o< -etinil-17 β -hidroxi-6-metil-estra-4,6-dieno
Em 10 ml de tetra-hidrofurano e 350 mg de butilato terc. de potássio, faz-se passar uma corrente de acetileno puro durante uma hora, adiciona-se, depois, â suspensão 650 mg de 6-metil-3,17-dioxo-estra-4,6-dieno. Após uma hora, despeja-se em água e escorre-se os cristais que se separam.
Após purificação mediante cromatografia sobre uma coluna de sílica para cromatografia, com eluição de tolueno, o extracto seco liberta 450 mg de cristais brancos de 17 ôt -etinil-17 β --hidroxi-6-metil-estra-4,6-dieno.
Estádio 6 : 17 β -acetoxi-17** -etinil-6-metil-estra-4,6-dieno a) a partir do 17 OC -etinil-17 β -hidroxi-6-metil-estra--4,6-dieno.
Em 4 ml de dioxano, introduz-se 0,4 ml de anidrido acético e 400 mg de 1Ί (X -etinil-17 β -hidroxi-6-metil-estra-4,6-dieno. Adicionam-se, em seguida, 40 mg de dimetilamino-piridina. Após 24 horas de contacto, extrai-se o meio reaccional com cloreto de metileno. Secam-se as fases orgânicas e cristalizam-se em metanol para se obter 310 mg de 17 β -acetoxi-17<x -etinil-6-metil-estra--4,6-dieno. b) a partir de 17 β -acetoxi-17 oc -etinil-6-metileno-3--oxo-estra-4-eno.
Obtim-se o 17 β -acetoxi-17o<· -etinil-6-metil-3-oxo-estra--4,6-dieno apresentando as constantes anteriores, com um rendimento de 45%, mediante isomerizaçao com carvão paladiado de acordo com o processo descrito no estádio 3 do exemplo I. -15- -15-
EXEMPLO II
Preparação do 17 β -acetoxi-17 -etinil-6-metil-estra-4,6-dieno a partir de 17 β -acetoxi-17 <x -etinil-3-oxo-estra-4-eno
Estádio 1; 17 β -acetoxi-3-etoxi-17 oc -etinil-estra-3,5-dieno
Obtém-se, com um rendimento de 88%, o composto eterifiçado cujo RMN mostra : (T, 3H) (multipleto, 2H) (S, 1H) (S, 1H) a 1,30 ppm CH^ do etoxi a 3,65 ppm CH2 do etoxi a 5,20 ppm H em Cg a 5,30 ppm em
Estádio 2 : 17 β -acetoxi-3-etoxi-6-formil-17 -etinil-estra- -3,5-dieno A formilação do composto obtido no estádio 1 fornece 99% de composto 6-formilado cujo espectro U.V. indica um máximo a 325 nm.
Estádio 3 : 17 β -acetoxi-3-etoxi-6-hidroxi-metil-17 « -etinil- -estra-3,5-dieno A redução do derivado 6-formilado com boro-hidreto de sódio dá, ao fim de 22 horas de agitação, o derivado hidroxi-metilado caracterizado pela sua absorção em U.V. ( Λ max a 252 nm). -16-
Estádio 4 : 17 β -acetoxi-17°< -etinil-6-metileno-estra-3,5- -dieno
Desidrata-se o derivado 6-hidroxi-metilado com ácido sulfu rico 2N em uma mistura de etanol/dimetilformamida. Obtêm-se 8452 de composto bruto. 0 espectro I.V. indica uma ausência total de banda a 3400 cm o espectro U.V. mostra um máximo de absorção a 263 nm.
Estádio 5 : Isomerização A isomerização do 6-metileno-17 β -acetoxi-17 «c -etinil-3--oxo-estra-4-eno em 3-oxo-6-metil-17 β -acetoxi-17 c< -etinil--estra-4,6-dieno efectua-se de acordo com o método descrito no exemplo I estádio 6 b. O espectro RMN está representado na figura 2.
EXEMPLO III Síntese do 6-metil-3-oxo-estra-4,6-dieno
Estádio 1 : 3-oxo-estra-4-eno
Adicionam-se, sob atmosfera de azoto, 2 ml de hidrazina a 99% a uma solução de 2 g de 3-etoxi-17-oxo-estra-3,5-dieno em 60 ml de etanol e 2,2 ml de trietilamina. -17-
Leva-se a refluxo durante 4 horas, evapora-se o dissolvente até â secura e retoma-se o resíduo com 50 ml de tolueno e adiciona-se, depois, 1,4 g de butilato terc. de potássio. Leva-se a refluxo de novo durante 24 horas.
Uma vez terminada a reacção, despeja-se gota a gota na solução mergulhada em um banho de gelo 25 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N.
Após uma noite de agitação, lava-se o precipitado com água e esgota-se depois com tolueno. Purifica-se então o composto residual mediante cromatografia sobre sílica e elui-se com éter. Evapora-se o líquido eluído e recristaliza-se depois em pentano. Obtém-se deste modo 0,8 g, ou seja 48%, de 3-oxo-estra-4-eno puro. I.V. : 1674 cm"1, CO em 3 1620 cm”1, delta-4
P.F. : 66°C
Composição centesimal : % calculada 83,66 10,14 6,19 % encontrada C 84,10 H 9,39 0 6,49 -18-
Massa : m/e 258, massa molar RMN : (S, 3H) a 0,75 ppm CH3-18 (S, 1H) a 5,70 ppm H transportado por C^.
Estádio 2 : 3-etoxi-estra-3,5-dieno
Efectua-se uma áter-enolização partindo-se de 15 g de 3-oxo-estra-4-eno em 39 ml de etanol e 20 ml de ortoformato de etilo na presença de 0,06 g de ácido p. tolueno-sulfónico e por fim 0,8 ml de trietilamina.
Após cromatografia sobre alumina básica e eluição com tolueno a 1% de trietilamina, obtêm-se 13,3 g de 3-etoxi-estra--3,5-dieno (ou seja um rendimento de 78%).
Espectro I.V. : bandas a 1648 e 1620 cm”'*' (ligações duplas 3 e 5)
Estádio 3 : 3-etoxi-6-formil-estra-3,5-dieno
Efectua-se uma formilaçao com o reagente de Vilsmeier (DMF 6 ml, POCl^ 1,4 ml) adicionando a 0°C, sob atmosfera de gás inerte, a uma solução de 2 g de 3-etoxi-estra-3,5-dieno, em 14 ml de DMF. Após 15 minutos, adicionam-se 20 ml de uma solução aquosa de acetato de potássio, agita-se durante 30 minutos e filtra-se para se obter 0,9 g (41%) de 3-etoxi-6-formil-estra-3,5-dieno. -19-
U.V. : max 325 nm : 14.245
Estádio 4 : 3-etoxi-6-hidroximetil-estra-3,5-dieno
Trata-se uma solução de 1,1 g de 3-etoxi-6-formil-estra--3,5-dieno em 2,8 ml de DMF e 3,3 ml de metanol, com 150 mg de boro-hidreto de sódio durante 3 horas. Após diluição com água e extracção com tolueno, a fase orgânica fornece o 3-etoxi-6--hidroximetil-estra-3,5-dieno bruto.
I.V. : 3400 cm"1, banda OH 1640, 1610, bandas delta-3,5 U.V. : max 249,1 nm
Estádio 5 : 6-metileno-3-oxo-estra-4-eno A uma solução de 1 g de 3-etoxi-6-hidroximetil-estra-3,5--dieno em 15 ml de metanol, adicionam-se 3,9 ml de ácido sulfú-rico 2N. Após 30 minutos de agitação, despeja-se o meio reaccional em uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio. Após filtração, obtêm-se 55% de 6-metileno-3-oxo-estra-4-eno.
Estádio 6 : 6-metil-3-oxo-estra-4,6-dieno
Trata-se a refluxo uma solução de 1 g de 6-metileno-3-oxo--estra-4-eno em 50 ml de metanol, com 0,5 g de carvão paladiado durante 40 minutos. Após recuperação, incluindo uma cromatografia -20- sobre coluna de sílica para cromatografia com eluição pelo tolueno, obtim-se o 6-metil-3-oxo-estra-4,6-dieno sob a forma de um óleo fluido, que não se pode obter no estado cristalizado, e apresentando as seguintes constantes : I.V. : 1670 cm-1, CO em 3 1620, 1580 delta-4,6 RMN : (S, 3H) a 0,80 ppm CHg-18 (S, 3H) a 1,85 ppm CH^ em C-6 (S, 1H) a 5,95 ppm H em C-7 (S, 1H) a 6,10 ppm H em C-4 (de acordo com a figura 1)
EXEMPLO IV Síntese do 6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dieno
Estádio 1 : 3-etoxi-20-oxo-19-nor-preRna-3,5-dieno
Efectua-se a enolização de 36 g de 19-nor-progesterona com 252 ml de etanol, 39,5 ml de ortoformato de etilo, 0,54 g de p. tolueno-sulfónico e para interromper a reacção 3,6 ml de trietilamina. Obtêm-se deste modo 27,5 g (70%) de derivado 3-etoxi-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno cristalizado. I.V. : 1707 cm"^, CO em 20 1647 cm"·*·, delta-3,5 -21-
RMN (S, 3H) (T, 3H) (muitipleto, 2H) (S, 1H) (S, 1H) a 0,65 ppm CH^-ie a 1,30 ppm CH^ do etoxi a 3,75 ppm GH2 do etoxi a 5,20 ppm H em C7 a 5,30 ppm H em C4
Estádio 2 : 3-etoxi-6-formil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno
Procede-se à formilação de 20 g do derivado 3-etoxilado obtido no estádio 1 em 160 ml de DMFcom uma solução de 13,5 ml de POClg em 80 ml de DMF.
Hidrolisa-se com 69 g de acetato de potássio em 300 ml de água, para se obter 19,5 g (90%) de composto 6-formilado bruto ( λ max 326 nm, £: 15045).
Estádio 3 : 6-metileno-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-eno
Reduzem-se 15 g de composto 6-formilado em 45 ml de metanol e 37,5 ml de DMF com 1,59 g de boro-hidreto de sódio. Obtém-se uma mistura de dois compostos metoxilado e etoxilado confirmados pelos espectros I.V. (3400 cm"'*') e U.V. ( λ max 250 nm, £; 18890).
Hidrolisa-se a mistura dos compostos alcoxilados com 36 ml de uma solução de ácido sulfúrico (2N) em 40 minutos seguida de uma adição de 20 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio (0,44 g/ml), para se obter o derivado 3-ceto-6-metilénico. -22-
U.V. : ,Χ max 263,7 nm
Estádio 4 ; 6-metil-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4,6-dieno
Faz-se a isomerizaçao de 5 g de composto 6-metilénico com 125 ml de metanol, 2,5 g de carvão paladiado e 30 minutos de refluxo. Submete-se o composto assim obtido a uma cromatografia com cloreto de metileno sobre 150 g de sílica para se obter 2 g (40%) do derivado 6-metilado que se cristaliza em metanol. U.V. : Λ max 288 nm 21 26 2
Composição centésimal : C9-.H9í-0 % encontrada % calculada
C
H 80,84 9,23 80,73 9,03 0 10,14 10,24 RMN : (S, 3H) a 0,70 ppm CH3-18 (S, 3H) a 1,85 ppm CH^ em C6 (S, 3H) a 2,20 ppm CH3-21 (S, 1H) a 5,95 ppm H em C7 (S, 1H) a 6,05 ppm H em C4 -23-
EXEMPLO V
Exemplo de composições farmacêuticas à base de compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção.
Comprimidos à base de 6-metil-3-oxo-estra-4,6-dieno. — 6-metil-3-oxo-estra-4,6-dieno 10 g — celulose microcristalina 125 g — fosfato tricálcico 40 g — fosfato de magnésio 45 g — estearato de magnésio 5 g — polivinil-pirrolidona (Kolidona K17) 5 g para 1.000 comprimidos acabados de peso médio igual a 0,22 g.

Claims (5)

  1. '4- REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de 17 p-aciloxi-17Q£-alcinil -6-metil-estra-4,6-dienos de fórmula geral
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical acilo de um ácido orgânico carbocílico, alifático -25
    ou aromático comportando 1 a 10 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se submeter um 3-alcoxi-17-oxo-19-nor--estra-3,5-dieno â acção de um agente de eterificação para se obter um 3-alcoxi-17-oxo-19-nor-estra-3,5-dieno, depois à acção de um agente de formilação de acordo com as condições da reacção de Vilsmeier-Hack para se obter um 3-alcoxi-6-formil-17-oxo-estra--3,5-dieno, que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino para se obter o derivado β-hidroximetilado correspondente, o qual se trata com uma solução aquosa de ácido inorgânico forte, para se obter o 3-oxo-6-metileno-17 -hidroxi-estra-4-eno, que se iso-meriza mediante aquecimento com um agente de isomerização, para se obter um 3-oxo-6-metil-17 p~hidroxi-estra-4,6-dieno que se oxida com um oxidante metálico para se obter o 3,17-dioxo-6-metil--estra-4,6-dieno, o qual se submete â acção de um acetileto metálico para se obter o derivado 17Q£-alcinil-17 ji-hidroxilado corre£ pondente que, eventualmente, se trata com um agente de acilação para se obter um 3-oxo-17^-alcinil-17 ji-aciloxi-6-metil-19-nor--estra-4,6-dieno.
  2. 2.- Processo para a preparação de 17 -aciloxi-17Qi{-etinil--6-metil-estra-4,6-dienos de fórmula geral ID de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se submeter um 17|B --aciloxi-17 0^-etinil-3-oxo-estra-4-eno â acção de um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alquiloxi-17 i--aciloxi-17Q(-etinil-estra-3,5-dieno, o qual se trata com um rea- . -26- W-gente de formilação nas condições da reacção de Vilsmeier-Hack para se obter o derivado 6-formilado que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino para se obter o derivado 6-hidroximeti-lado, que se desidrata em meio acido para se obter um 3-oxo-6--metileno-17p-aciloxi-17Ct-etinil-estra-4-eno que se isomeriza, depois, na presença de um catalisador de isomerização para se obter o 3-oxo-6-metil-17^-aciloxi-17^.-etinil-estra-4,6-dieno.
  3. 3.- Processo para a preparação do 3-oxo-6-metil-estra-4,6--dieno de fórmula
    caracterizado pelo facto de se partir do 3-oxo-estra-4-eno que se submete à acção de um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-estra-3,5-dieno, que se submete a uma formi-lação para se obter o 3-alcoxi-6-formil-estra-3,5-dieno, que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino em 3-alcoxi-6-hidro-ximetil-estra-3,5-dieno, que se desidrata mediante tratamento em meio ácido para se obter um 3-oxo-6-metileno-estra-4-eno que se isomeriza em 3-oxo-6-metil-estra-4,β-dieno mediante aquecimento na presença de um catalisador de isomerização. .7-
  4. 4.- Processo para a preparação de 3,20-dioxo-6-metil-19--nor-pregna-4,6-dienos de fórmula geral .7-
    CCC-i2 H 1¾) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, caracterizado pelo facto de se submeter um 3,20-dioxo-19-nor--pregna-4-eno à acção de um agente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno, que se trata com um agente de formilação para se obter um 3-alcoxi-6--formil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno que se reduz a 3-alcoxi--6-hidroxi-metil-20-oxo-19-nor-pregna-3,5-dieno com um hidreto misto de metal alcalino, de se desidratar este último em meio ácido para se obter 0 3,20-dioxo-6-metileno-19-nor-pregna-4-eno que se isomeriza para se obter o 3,20-dioxo-6-metil-19-nor-pregna--4,6-dieno de fórmula geral ϊβ.
  5. 5.- Processo para a preparação do 3-oxo-6-metil-17-R^-estra-4,6-dieno de fórmula geral -28-
    CK 3 um a uuuiu na gual o símbolo R;l representa on um radical de fórmula geral
    .H OR. na qual representa um radical acilo de um ácido orgânico carbox£lico, alifático ou aromático, comportando 1 a 10 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se submeter o 3,17-dioxo-estra-4-eno a acçao de um reagente de eterificação em meio ácido para se obter um 3-alcoxi-17-oxo-estra-3,5-dieno, que se trata com um reagente de formilação para se obter o 3-alcoxi-17-oxo-6-formil-estra-3,5--dieno, que se reduz com um hidreto misto de metal alcalino em 3-alcoxi-6-hidroximetil-17 ji-hidroxi-estra-3,5-dieno, que se desidrata em meio ácido para se obter o 3-oxo-6-metileno-17 -hidroxi- -estra-4-eno, que se isomeriza com um catalisador de isomerização em 6-metil-17 -hidroxi-estra-4,6-dieno e que, eventualmente, se oxida de novo com um oxidante metálico para se obter o 3,17-dioxo--6-metil-estra-4,β-dieno, ou então se acila o hidroxilo na posição -29-
    17 com um derivado funcional de ácido orgânico carboxílico. Lisboa, 23 de Maio de 1990 G /gsiO Oficial da Propriedade Iíco
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