DE3346204A1

DE3346204A1 - Verfahren zur herstellung von 17ss-((l-oxoheptyl)oxy)19-norpregn-4-en-20-in-3on norethisteronoenanthat) und estern davon und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3346204A1
Application number: DE19833346204
Authority: DE
Inventors: Pannalal Kole; Kasturi Bulandshahr Lal; Suprabhat Lucknow Ray
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 1983-12-21
Filing date: 1983-12-21
Publication date: 1985-07-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 17ß- IIl-Oxoheptyl,oxy7
l9-norpregn-4-en-20-in-30n Norethisteronoenanthat) und Estern davon und diese enthaltende Arzneimittel Beschreibung Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Norethisteronoenanthat und anderen verwandten Estern. Es ist bekannt, daß diese als Kontraceptiva wirken und daß sie eine verlängerte Wirkung besitzen, wenn sie in Form von Injektionen (Injektulen) benutzt werden.
Die Herstellung von Norethisteron-oenanthat ist bekannt.
Es wird durch selektive Hydrolyse von Diacylat (DE-PS 10 11 66 (1957) Schering A.G.) erhalten, welches durch Rückfluß einer Mischung von Norethisteron, Heptansäure und Pyridin oder durch Behandlung von Norethisteron mit Heptansäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin hergestellt wird. Ein anderes bekanntes Verfahren (FR-PS 13 49 991 (1964) Parke Davis & Co.) besteht in der Reaktion von 3-keto-geschützten Norethisteron mit Ethyl-magnesiumbromid, und anschließender Umsetzung mit Heptanoylchlorid.
Diese beanweew Verfahren haben den Nachteils daß sie Mehrschritt-Verfahren sind und die :rstellung von Fettsäurederivaten, den Schutz der 3-Ketogruppe des Norethisterons und die Hydrolyse des gebildeten Diacylats erfordern Die Hauptaufgabe dieser Erfindung liegt darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung lang wirkender Kontraceptiva, nämlich von Norethisteron-estern, zur Geburtenregelung zu schaffen.
Es ist weiter Aufgabe der Erfindung, ein einstufiges Verfahren,das hohe Ausbeuten liefert, für eine solche Herstellung bereitzustellen Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Norethisteron-estern der allgemeinen Formel I bereitgestellt, in der R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alken- oder Alkenylgruppe mit 1-25 C-Atomen ist, nach dem ein Norethisteron der allgemeinen Formel II mit einer geeigneten Fettsäure umgesetzt wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer geeigneten Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
Die Verwendung von 4, N, N-Dimethylaminopyridin als Base in oben genannter Reaktion ist neu.
Als Kondensationsmittel wird vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.Eine bevorzugte Temperatur für die Kondensationsreaktion ist 30-350C. Das aprotische Lösungsmittel kann z. B. Chloroform, Ether oder Methylenchlorid sein.
Von den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Estern sind einige der bedeutenden die nach Formel I, in welcher R -(CH2)5-CH3,-(CH2)6-CH3, -(CH2)7 -CH = CH(CH2)7-CH3,-(CH2)14H3 und -(CH2)l6-cH3 ist.
Es soll möglichst unter wasserfreien Reaktionsbedingungen gearbeitet werden, da sonst die Ausbeuten verringert werden.
Für hohe Ausbeuten ist außerdem für die Kondensation eine Reaktionszeit von 12-24 h erforderlich. Nach Beendigung der Reaktion wird die Flüssigkeit filtriert, mit Salzsäure und dann mit Natriumbicarbonat gewaschen und schließlich neutralisiert und über Na2SO4 getrocknet.
Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert oder entfernt und das erhaltene Produkt wird aus wasserfreien Äthylacetat oder Petrolether kristallisiert.
Liegt das Produkt nach der Destillation in Form von Sirup vorn muß es über eine Silicagel-Säule filtriert werden.
Die folgenden typischen Beispiels zweigen Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens, anhand von bevorzugten Ausführungsformen.
1. Norethisteron-cananthat Eine Mischung aus Norethisteron (2,98g, 0,01 Mol), Heptansäure (1,95 g, 0,015 ol), Dicyclo-hexylcarbodiimid (3,30g, 0,016 Mol) und 4,4-Dimethylaminopyridin (2,07g, 0,017 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) wird 24 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4 N Salzsäure (4 x 10 ml) und dann mit 1 N Natriumbicarbonat (4 x 10 ml) und schließlich mit Salzwasser zur Neutralität gewaschen und über Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt wurde aus Petrolether kristallisiert (30-40°) Ausbeute: 3,78g (92,07 %); Fp.: 68,5-69,5 °C.
2. Norethisteron-oleat Eine Mischung von Norethisteron (2,98g, 0,01 Mol), Ölsäure (4,23g, 0,015 Mol), Dicyclohexylcarbodiimid (3,30g, 0,016 Mol) und 4, N,N-Dimethylaminopyridin (2,07 g, 0,017 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) wurde über Nacht stehen gelassen. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gewaschen mit 4 N Salzsäure (4 x 10 ml) und dann mit 1 N Natriumbicarbonat-Lösung (4 x 10 ml) und schließlich mit Salzwasser bis zur Neutralität und getrocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der erhaltene Sirup wurde durch eine kurze Silicagel-Säule filtriert.
Ausbeute: 5,074 g (90,14 %), Fp.
3. Norethisteron-palmitat Eine Mischung aus Norethisteron (2,98g, 0,01 Mol), Palmitinsäure (3,84 g, 0,015 Mol), Dicyclohexylcarbodiimid (3,30 g, 0,16 Mol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (2,07 g, 0,017 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gewaschen mit 4 N Salzsäure (4 x 10 ml), 1 N Natriumbicarbonatlösung (4 x 10 ml) und schließlich mit Salzwasser zur Neutralität und dann über Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 4,83 g (90 %), Bp.: 76-77 OC.
4. Norethisteron-stearat Eine Mischung aus Norethisteron (2,98g, 0,01 Mol), Stearinsäure (4,26 g, 0,015 Mol), Dicyclohexylcarbodiimid (3,30g, 0,016 Mol) und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (2,07 g, 0,017 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gewaschen mit 4 N Salzsäure (4 x 10 ml), 1 N Natriumbicarbonat (4 x 10 ml) und schließlich mit Salzwasser bis zur Neutralität und über Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das so erhaltene Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 4,895 g (85,65 %); Fp.: 79-80 °C.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 17ß- [(1-Oxoheptyl)oxy] 19-norpregn-4-en-20-in-3on Norethisteronoenanthat) und Estern davon und diese enthaltende Arzneimittel Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Norethisteron-estern der allgemeinen Formel I wobei R eine geradmoder verzweigtkettige Alkyl-, Alken- oder Alkenylgruppe mit 1-25 C-Atomen ist, bei dem ein Norethisteron der allgemeinen Formel II mit einer geeigneten Fettsäure umgesetzt wird, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer geeigneten Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß als aprotisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß als Base 4-N,N-Diroethylaminopyridin verwendet wird.
5. Norethisteronester der Formel I worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alken- oder Alkenylgruppe mit 1-25 C-Atomen ist, erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4.
6 Arzneimittel bzw Kontrazeptiva, enthalten zumindest eine Verbindung nach Anspruch 5, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.