DE2732144A1

DE2732144A1 - Salicylsaeurederivate

Info

Publication number: DE2732144A1
Application number: DE19772732144
Authority: DE
Inventors: Jack Nathaniel Moss; Colin Swithenbank
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1976-07-21
Filing date: 1977-07-15
Publication date: 1978-02-02
Also published as: FR2359110A1; SE7708340L; JPS5331640A; IL52494A0

Description

~⁴~ 273214*

Die Erfindung betrifft neue Salicylsäurederivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zubereitung, welche diese Derivate enthalten, sowie die pharmazeutische Verwendung der neuen Derivate zur Bekämpfung von Schmerzen, zur Herabsetzung von Fieber oder zur Verminderung von Entzündungen oder zur Bekämpfung dieser drei Erscheinungen zusammen, wobei ferner eine Herabsetzung der Zimmermann-Teilchen möglich ist.

Klinische Untersuchungen zeigen, daß bei der Verabreichung von Aspirin an Menschen ein Verlust von 2 bis 5 ml Blut von den Wänden des Magens während der Verabreichung einer Standarddosis von ungefähr 700 mg erfolgt. Diese Reizung ist wahrscheinlich auf die freie Carboxygruppe zurückzuführen, die in dem Molekül vorliegt. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um die Reizung durch eine Veresterung oder Amidierung herabzusetzen. Diesen Versuchen zur Herabsetzung der Reizung ist ein mäßiger Erfolg beschieden gewesen. Dabei wurde auch die Aktivität vermindert. Die Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Klasse von chemischen Verbindungen, durch welche in wirksamer Weise Magenreizungen ohne entsprechende Herabsetzung der Aktivität vermindert werden können. Diese Aufgabe wird durch die neuen Salicylsäurederivate gelöst, welche alle günstigen Eigenschaften von Aspirin einschließlich einer Verminderung der Zimmermann-Teilchen besitzen und dennoch das Problem der Magenreizung lösen.

Die neuen erfindungsgemäßen Salicylsäurederivate sind Verbindungen der folgenden Formel ^^^ _QR

I worin R für Wasserstoff oder einen hydrolytisch labilen orga

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27321U

nischen Rest, wie einen Acylrest einschließlich (C₃-C₅)-Alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Pentanoyl, steht, R Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl,

tert.-Butyl oder Pentyl, ist, R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie tert.-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Adamantyl, Undecyl oder Dodecyl, 1-(C.|-C₅)-Alkylcycloalkyl, wobei die Cycloalkylgruppe 4 bis cyclische Kohlenstoffatomen aufweist, wie 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclopentyl, 1-Äthylcyclohexyl oder 1-Propylcyclohexyl, oder Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl, das 4 bis 6 cyclische Kohlenstoffatome , _ beispielsweise eine Gruppe der

Formel I

2'n

R"

darstellt, wobei R und R gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff sowie (C₁-C₅)-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, ausgewählt sind, und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, während X Wasserstoff, Halogen, wie Brom oder Chlor, (C -1"C₅) -Alkyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, Nitro, Amino oder Acetylamino darstellt.

2 Bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R verzweigtes Alkyl ist, wobei besonders solche Verbindungen bevorzugt werden, bei denen R für tert.-Butyl steht.

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung analoger Verbindungen hergestellt werden, sie werden jedoch vorzugsweise durch Umsetzung eines Halogenalkylesters einer Carbonsäure der Formel

R¹ 0

X¹ - CHOC R
mit einer substituierten oder nichtsubstituierten Salicyl-

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säure oder einem Derivat davon, beispielsweise einem Metallsalz, das mit dem Halogenalkylester unter Bildung der erforderlichen Estergruppe reagiert, umgesetzt, wobei Substituenten X oder R in dem gewünschten Endprodukt in der Salicylsäure (oder dem Salicylsäurederxvat) vorliegen, das als Ausgangsmaterial der Reaktionszone zugeführt wird, wobei diese Substituenten ferner durch eine chemische Reaktion in eine anschließende Stufe eingeführt werden können.

Eine Ausführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Alkalimetallsalicylat, wie Natriumsalicylat, mit einem Halogenalkylester einer Carbonsäure umzusetzen und gegebenenfalls eine Acylierung mit einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid anzuschließen. Eine zweite Ausführungsform besteht darin, substituierte oder nichtsubstituierte Salicylsäure mit einem Halogenalkylester einer Carbonsäure in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin, umzusetzen.

Bei der ersten Ausführungsform des Verfahrens kann das Alkalimetallsalicylat mit dem Halogenalkylester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 und ungefähr 140⁰C während einer Zeitspanne von ungefähr 0,5 bis ungefähr 48 Stunden umgesetzt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels während einer Zeitspanne von ungefähr 2 Stunden durchgeführt. Der erhaltene Ester kann dann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels acetyliert werden, wobei man auf die vorstehend beschriebenen Lösungsmittel zurückgreifen kann. Die Acylierung kann bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 5 bis 25 Stunden in Gegenwart eines Basenabfängers erfolgen. Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

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Ib

Ia

R^J

II

Halogenalkylester

Acylierungsmittel RX' or ROR.

2

worin R , R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R eine Acylgruppe ist und X¹ ein Halogenatom, wie Chlor oder Prom, bedeuten.

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2732U4

Bei der zweiten Ausführungsform des Verfahrens wird eine Salicylsäure mit einem Halogenalkylester in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt. Diese Reaktion kann in irgendeinem Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem die Reaktanten löslich sind, wobei das Lösungsmittel im wesentlichen gegenüber den Reaktanten inert sein muß. Man kann beispielsweise Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon oder Dimethylformamid verwenden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen ungefähr 10 und ungefähr 80⁰C während einer Zeitspanne von ungefähr 0,5 bis ungefähr 72 Stunden durchgeführt werden, in den meisten Fällen wird die Reaktion jedoch bei Umgebungstemperatur oder darunter während einer Zeitspanne von ungefähr 12 bis 20 Stunden ausgeführt. Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion

OR'

Halogenalkylester .y

CO-H AI

Ii /

III

1 2

worin R¹, R , R und X die vorstehend angegebenen Bedeu-

III
und X
tungen besitzen.

Die in der vorstehend beschriebenen Weise eingesetzten Halogenalkylester (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine Methode besteht in der Umsetzung eines Säurehalogenids mit einem aliphatischen Aldehyd, vgl. L. Ulich und R. Adams in "J. Am. Chem. Soc." 43, 660 (1921), R. Adams und E. Vollweiler in "J. Am. Chem. Soc." 40, 1732 (1918) sowie H. E. French und R. Adams, Ibid., 43, 651 (1921). Die folgende Gleichung erläutert dieses Verfahren:

» 1

1» J>^ ο \ X 0 R^

R-¹CH + χ«^ ^r

I₁ Il

R¹ 0 j IV

worin R , R und X¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. 709885/0717

2"

Die Säurehalogenide R CX¹ sind entweder bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise werden sie durch Behandlung der entsprechend substituierten Säure 0

2"
(R C-OH)

mit Thionylchlorid erzeugt.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Produkte sowie die Methoden, nach denen sie hergestellt werden.

Beispiel 1 Pivaloyloxymethylsalicylat (Verbindung 1)

Eine Mischung aus 101 g Natriumsalicylat, 95,1 g Chlormethylpivalat, 2,36 g Kaliumjodid und 585 ml Acetonitril wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Ein gebildeter Feststoff (NaCl) wird abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende öl wird in 100 ml Heptan aufgelöst. Die Heptariösung wird mit 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Dabei erhält man ein öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 146 g Pivaloyloxymethylsalicylat, F. 35,5 bis 37,5°C. Die Kristallisation aus Heptan verändert nicht den Schmelzpunkt.

Elementaranalyse für C₁^H₁₁-Oc

CHO berechnet: 61,89 6,39 31,71

gefunden: 61,52 6,37 32,10

Beispiel 2 Pivaloyloxymethyl-O-acetylsalicylat (Verbindung 2)

Zu einer Lösung von 50,4 g Pivaloyloxymethylsalicylat in 31,2 ml Triäthylamin werden 20 ml Essigsäureanhydrid gege-

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ben. Die Lösung läßt man über Nacht stehen. Die Lösung wird mit einer Mischung aus 250 ml Äthyläther und 250 ml Heptan verdünnt und nacheinanderfolgend mit 2 χ 30 ml Wasser und 2 χ 30 ml einer verdünnten 1,5n Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wird. Dabei erhält man ein öl, das sich langsam kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 58,4 g Pivaloyloxymethyl-O-acetylsalicylat, F. 36 bis 38,5°C.

Elementaranalyse für C₁₅H _0,

	C	H 0	62
berechnet:	61,21	6,17 32,	36
gefunden:	60,94	6,19 32,
Beispiel 3			(Verbindung 3)
Pivaloyloxymethyl-O-	-acetylsalicylat

Eine gerührte, eiskalte Lösung von 9,0 g O-Acetylsalicylsäure und 7,0 ml (0,05 Mol) eines trockenen Triäthylainins in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 0,05 Mol Chlormethylpivalat behandelt. Das Rühren wird während einer Zeitspanne von 16 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Mischung wird in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinanderfolgend mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Dabei erhält man Pivaloyloxymethyl-O-acetylsalicylat.

Im wesentlichen nach den in den weiter oben angegebenen Literaturstellen beschriebenen Arbeitsweisen werden die entsprechenden Halogenalkylesterausgangsmateriälien hergestellt, die dann mit einem entsprechend substituierten Natriumsalicylat umgesetzt werden können, wobei man im wesentlichen

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die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise einhält. Das Produkt kann dann in das O-Acylderivat nach der Methode gemäß Beispiel 2 umgewandelt werden. Wahlweise kann die acylierte Salicylsäure mit einem entsprechenden Halogenalkylester im wesentlichen nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode behandelt werden.

Die folgenden Reaktionsschemata zeigen, wie die neuen Verbindungen hergestellt werden können. In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen zusammengestellt, die auf diese Weise erhalten werden können.

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Tabelle I

O «Ο OB Ο»

Verbindung Nr..	R	Ei	-JSQ-C₁₁H₉
' h ■	-CCCH₃	H	-tert-C^Hg
5	-COC₂Hw	-CH₃	-ico-C^H,, ? 11
6	-COC₃H₇	-C₂H₅	-c(cu₂)₂c₃
7 .	-COC₁₊H₉	-C₃H₇	-adanantyl
8	-COCH₀	-iso-C-jHr,	-tert-C,₄H₉
9	j -COCH₃	j / · -tert-C_;,H₉	-C(CH₂)₂C
10	-COCH₃	-C₅H₁₁

H-

-Cl

-Br

CO NO

Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung

Nr.

11

-COCH.

-NHCOCH.

Ui "Ό ΓΠ O

(O OD

α»

«η

12

1-3

-COCH-

-COCH.

3X3

-Cl

-Br

14

-COCH.

-OCH.

15

-COCH.

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Nr,

-COCH.

SL

«ο co

0»

18

19

20

-COCH-

-COCH.

-CH.

-CH

-CHCC₂K₅J₂

-tert-fr.Hl

ι\·Ιι,

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Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zubereitung aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Gewöhnlich werden die pharmazeutischen Zubereitungen oral in einer Einheitsdosierungsform verabreicht. Pharmazeutische Zubereitungen in Einheitsdosierungsform sind solche, die in Form von diskreten Portionen vorliegen, wobei jede Portion eine Einheitsdosis oder ein Vielfaches oder einen Bruchteil einer Einheitsdosis des Wirkstoffs enthält. Derartige Portionen können beispielsweise in einteiliger zusammenhängender Form vorliegen, beispielsweise in Form von Tabletten oder Pillen, sie können auch in eingehüllter oder eingeschlossener Form für eine orale Verabreichung vorliegen, beispielsweise in Form von löslichen Kapseln. Der Träger kann fest oder flüssig sein. Es kann sich um jeden geeigneten bekannten Träger handeln. Die jeweilige Dosierung hängt von der eingesetzten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg sowie von der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis ab. Beispielsweise können die Verbindungen oral in Form von Tabletben verabreicht werden, die Standardzusätze enthalten, wie beispielsweise Kapseln, oder in Form von Lösungen. Sie können auch parenteral in Form von sterilen Lösungen, die andere Lösungsmittel enthalten, injiziert werden. Typische Beispiele sind Kapseln, die 80 bis 430 mg des Wirkstoffs enthalten, oder Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 65 bis 650 mg.

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Claims

MÜLLER-BORE · DEUFE L · SCHÖN · HERTEL

PAT EUTAK WALTE

2732HA

DFt. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.

S/R 14-149

Rohm and Haas Company,

Independence Mall West,

Philadelphia, Pa. 19105 / USA.

Salicylsäurederivate.

Patentansprüche

erbindung der Formel

worin R für Wasserstoff" oder eine hydrolytisch labile
Gruppe steht, R Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl ist,

R₂ (C₄-C₁₂)-Alkyl, 1-(C₁-C₅)-Alkylcycloalkyl mit 4 bis
6 cyclischen Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl (C₁-C₅) alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und X Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅J-AIkOXy, Nitro, Amino oder Acetylamino bedeutet.

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INSPECTED

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für (C₃-C₅)-Alkanoyl steht und R ein verzweigtes (C₄-C₁₂)-Alkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² für tert.-Butyl steht.
4. Verbindung nach Anspurch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Pivaloyloxymethylsalicylat handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Pivaloyloxymethyl-O-acetylsalicylat handelt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger für den Wirkstoff enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenalkylester einer Carbonsäure der Formel

R¹O

' " ? X¹ - CHOCR ,

! 1 2

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X' ein Halogenatom ist, mit einer substituierten oder nichtsubstituierten Salicylsäure oder einam Derivat davor., das mit dein Halogenalkylester unter Bildung der erforderlichen Estergruppe reagiert, umgesetzt wird, wobei in dem gewünschten Endprodukt vorliegende Substituenten X oder R in der Salicylsäure (oder Salicylsäurederivat) vorliegen, zugeführt als Ausgangsmaterial zu der Reaktionszone oder eingeführt durch chemische Reaktion in einer anschließenden Stufe.

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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 hergestellt wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung
der Formel

OR i

worin R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenalkylester der Formel

R¹O !

X¹ - CHOCR*

1 2

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines Säureakzeptors umgesetzt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R für (C₂-C₅)-Alkanoyl steht, dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

OH

1 2

worin R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid der Formel RX¹ bzw. ROR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X¹ ein Halogenatom ist, umgesetzt wird. ■

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