DE2725246A1

DE2725246A1 - Derivate von vincamin und apovincamin und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2725246A1
Application number: DE19772725246
Authority: DE
Inventors: Nichtnennung Beantragt
Original assignee: CORVI MORA
Current assignee: EUROPEAN PHARMACY Srl MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1977-06-03
Publication date: 1977-12-22
Also published as: US4122179A; IE790258L; AU514744B2; ES459423A1; FR2353551A1; GB1549501A; JPS52151715A; FR2353551B1; DE2725246C2; IT1074400B; NL7706046A; CA1085827A; AU2579777A

Description

Dlpl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCH MIE D-KOWARZIK Dlpl,lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON: (089)

335024 335025

SIEGFRIFDSTRASSE 8 8000 MÖNCHEN 40

Case ANA-1 + ANA-2 Wd/Eh

Enrico Corvi Mora Via Scalabrini 49 29100 Piacenza / Italien

Derivate von Vincamin und Apovincarain und diese enthaltende .pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Vincamin- und Apovincamin-Derivate, die interessante therapeutische Eigenschaften bei Erkrankungen der Herzgefässe und des Kreislaufsystems im allgemeinen aufweisen.

Das Vincamin der Formel:

MeOOC Et

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sowie das Apovincamin der Formel:

sind bekannte Verbindungen, die zur Behandlung zerebral-arteriosklerotischer Erkrankungen verwendet werden, da sie gefässerwei- ternd wirken und den Stoffwechsel der Nervenzellen anregen.

Bei allen Verabreichungsarten ist die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen jedoch nur von kurzer Dauer, denn sie werden sehr rasch wieder ausgeschieden und müssen deshalb innerhalb von 24 Stunden mehrmals verabreicht werden.

Es wurde nun gefunden, dass einige Vincamin- und Apovincamin-Derivate die gleiche therapeutische Wirksamkeit zeigen, jedoch über einen längeren Zeitraum, so dass sie als Langzeit-Medikamente anzusehen sind. Diese erfindungsgemässen Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden:

. X

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In dieser Formel .steht R₁ für OH und R₂ für MeOOC, oder, wenn R₁ für MeOOC steht, so ist eine Doppelbindung in der Stellung Δ ' vorhanden, und X ist eine der Gruppen: Glucose-1-oder 6-phosphat (neutrale oder saure Salze), Dinatriuujglucose-1-b3w6-]iiO3ptet(neutrales oder saures Salz oder Dinatrium-Addukt), 2,6-, 2,5-» 2,4- und 3,5-Dihydroxybenzoesäuren, p-Toluolsulfonsäure, 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure, Pivalinsäure, 4-Acetamidobuttersäure, Furan-2-carbonsäure, L(+)-0,O-Dibenzoylweinsäure Methylschwefelsäure, Önanthsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Algininsäure, Tanninsäure, (D,L)-Mandelsäure, Indolyl-3-essigsäure, Salicylsäure, Hydrochinon, Dihydroxyphenylalanin, Pektin, p-Chlorphenoxy-essigsäure , Theophyllin-7-essigsäure und D(+)-Kampfersulfonsäure.

Bei dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird: — entsprechend dem herzustellenden Derivat — entweder Vincamin oder Apovincamin in Form einer Lösung oder Suspension mit der die Gruppe X liefernden Verbindung, die vorzugsweise ebenfalls als Lösung angewendet wird, umgesetzt, wobei die Reaktion in heissem Zustand unter geregelten Temperaturen und unter Rühren bis zum Ende durchgeführt und dann das Produkt abgetrennt wird.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Die Reaktionsbedingungen für Glucose-6-phosphat sind praktisch die gleichen wie bei den auf Glucose-1-phosphat bezogenen folgenden Beispielen.

* CH₃OOC

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Beispiel 1

a) Vincamin-dinotrium-glucose-i-phosphat

Es handelt sich in diesem Falle um ein äquimolares Addukt (C₂₁H₂₆N₂O, . CgH₁₁Na₂Og^) der folgenden Formel:

CH OH

HO ^N

0>H

H OH

Es wurden 3,54 g (10 Mol) Vincamin bei 70⁰C auf einem Wasserbad und unter Rühren in einer Mischung aus 180 ecm Äthylalkohol und 25 ecm CHCl, gelöst.

Dann wurde tropfenweise eine Lösung von 3,76 g (1O~ Mol) Dinatrium-glucose-1-phosphat-Tetrahydrat (CgH₁₁Na₂OqP^H₂O) in 20 ecm Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmasse wurde 30 Minuten auf erhöhter Temperatur gehalten und dann auf ein Volumen von etwa 50 ecm konzentriert.

Nun wurden weitere 60 ecm Alkohol zugegeben und das Lösungsmittel bis zu einem Rückstand abdestilliert. Dieses Verfahren wurde ein zweites Mal wiederholt, bis am Schluss ein Volumen von etwa 10 ecm erhalten wurde.

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Die Ausfällung wurde beendet, indem man die Mischung in einem Eisbad stehen liess.

Nachdem das Produkt filtriert und in einem belüfteten Ofen bei 60⁰C getrocknet worden war, erhielt man 7,2 g eines weissen kristallinen Materials, das in Y/asser und Alkohol unlöslich war und einen Schmelzpunkt von etwa 240 C besass.

Der Anteil des Vincamine in dem Addukt betrug 55 %»

Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei lediglich das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer geändert wurde; es wurden 2,5 g Vincamin und 7,5 g Dinatrium-glukose-1-phosphat-Tetrahydrat verwendet. Es wurden 9,8 g eines Produktes erhalten, das dem oben beschriebenen Addukt entsprach und 26 # Vincamin enthielt.

b) Ajgovincam in-d ina tr ium-glu co se-^-gho sgha t

CH OH

HO

OH

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-\ί

Das Verfahren des Beispiels 1,a v/urde wiederholt, wobei jedoch ein Addukt aus 3_t36 g (1O~ Mol) Apovincarain und 3,76 g Dinatriumglucose-1-phosphat-Tetrahydrat hergestellt wurde.

Es wurden 7 g eines weissen kristallinen Materials erhalten, das in Wasser und Alkohol unlöslich war; der Schmelzpunkt lag bei etwa 160-165⁰C.

Der Anteil des Apovincarains in dem Addukt betrug 53,1 %.

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei lediglich das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer geändert und mit 2,5 g Apovincainin und 7,5 g Dinatrium-1-phosphat-Tetrahydrat gearbeitet wurde.

Ee wurden 9_f8 g eines ähnlichen Produktes erhalten, d8S 26 $> Apovincamin enthielt.

Beispiel 2

(Vincamln-ß-resorcilat)

COOH

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^C28^H32^N2°7 P.M. - 508.6

In einem geeigneten Kolben, der mit einem Rührwerk, Kühlkolonne und Beschickungstrichter versehen war, wurde eine Suspension von 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin in 100 ecm Äthylalkohol hergestellt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, worauf mit der allmählichen Zugabe einer Lösung von 3,08 g (2,10 Mol) 2,4-Dihydroxybenzoesäure in einer ausreichenden Menge Äthylalkohol begonnen wurde. Die Masse wurde 1 Stunde auf dem Siedepunkt gehalten, während gleichzeitig etwa 50 ecm CHCl, zugegeben wurden, um eine homogene Lösung zu erhalten.

Dann wurde die Masse unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert und iie Ausfällung des Salzes durch Verdünnen mit Diäthyläther beendet. Anschliessend wurde in einem Buchner-Filter filtriert und in einem belüfteten Ofen bei 5O⁰C getrocknet.

Ea wurden 10 g eines kristallinen Produktes erhalten, das in Äthylalkohol löslich war; der Schmelzpunkt betrug 160-170⁰C. Der Anteil an Vincamin in dem Salz betrug 69 %.

COOH

^C28^H3O^N2°6 P.M. = 490.54

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"⁷Id.

Es wurden 6,73 g (2,10" Mol) Apovincamin in 100 ecm Äthylalkohol gelöst und allmählich mit 3,08 g (2,10 Mol) Resorcylsäure (2,4-Dihydroxybenzoesäure) versetzt, die in einer kleinen Menge Ähtanol gelöst war. Die Mischung v/urde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann auf ein kleines Volumen konzentriert.

Die Ausfällung des Produktes wurde beendet, indem Diäthyläther zugegeben und auf einem Eisbad gekühlt wurde.

Durch Filtrieren in einem Buchner-Filter und Trocknen bei 5O⁰C in einem belüfteten Ofen wurden 9,6 g Produkt (F = 17O-173°C) erhalten, das in Alkohol löslich und in V/asser und den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war. Der Anteil an Apovincamin in dem Salz betrug 65 %·

Beispiel 3

a) Vincamin-glucose-1_-£hos£ha t

CH OH

C._RH N O P 48 65 4 15

P.M. = 969

Es wurden 5,5 g Vincamin in einer Mischung aus 250 ecm Äthylalkohol und 35 ecm CHCl, suspendiert, auf einem Wasserbad unter Rühren auf 7O⁰C erhitzt und tropfenweise mit einer wässrigen

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Lösung versetzt, die 2 g Glucose-1-phosphat enthielt.

Die Mischung wurde 30 Minuten unter Rühren auf 70⁰C gehalten udn dann unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert. Sie wurde anschliessend in 2 χ 200 ecm Äthanol aufgenommen und auf ein Endvolumen von 80ccm konzentriert.

Durch Filtrieren wurde das überschüssige Vincamin entfernt und das FiItrat auf ein Volumen von 40 ecm konzentriert.

Man verdünnte die Lösung bis zur Trübung und liess sie bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Durch Filtrieren und Trocknen in einem belüfteten Ofen bei 60 C wurden 5,2 g Vincaminglucose-1-phsophat in Form eines weissen kristallinen Feststoffes er halten, der in Wasser teilweise löslich war; F = 210⁰C (unter Zersetzung).

Der Anteil von Vincamin im Salz betrug 70,3 #.

o-

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^C48^H6iVi3^P P.M. - 933

Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 6,7 g Apovincatnin und 2,6 g Glucose-1-phosphat verwendet wurden.

Es wurden 6,25 g eines weissen kristallinen Produktes erhalten, das in Wasser löslich war; F = 155⁰C (unter Zersetzung). Der Anteil an Apovincatnin im Salz betrug 70 %.

Beispiel 4

^C27^H39^N2°12^P

P.M. = 614.6 H OH OH

Das Verfahren des Beispiels 3,a wurde wiederholt, wobei jedoch 3,8 g Vincamin und 3,1 g Glucose-1-phosphat verwendet wurden.

Es wurden 5,8 g eines weissen kristallinen Produktes erhalten, das in Wasser löslich war.; P = 172⁰C. Der Anteil an Vincamin im Salz betrug 58,6 %.

b) Agovincarain-glucose-i^-ßhosghat^saures Salz2

ϊ£

H Oi

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C₂₇H -N₂O P

^{27 37 2}
p.m. - 596.6

Das Verfahren des Beispiels 4»a wurde wiederholt, wobei jedoch 4,3 g Glucose-1-phosphat und 5,56 g Apovincatnin verwendet wurden. Es wurden 5,7 g eines v/eissen, kristallinen Feststoffes erhalten, der in Wasser löslich war; P = 162⁰C (unter Zersetzung)

In gleicher Weise wurden entsprechende Vincamin-bzw. Apovincamin-Derivate mit Glucose-6-phosphat hergestellt.

Beispiel

COOH

P.M. = 508.6

Eine Suspension aus 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin in 100 ecm Äthylalkohol wurde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und langsam mit einer Lösung von 3,08 g (2,10 Mol) 2,6-Dihydroxybenzoe3äure in einer ausreichenden Menge Äthanol versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf ihrem Siedepunkt gehalten, während gleichzeitig 50 ecm CHCl- zugegeben wurden, um eine homogene Lösung zu erhalten. Dann wurde die Lösung unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert und die Ausfällung des Salzes beendet, indem mit Diäthyläther verdünnt wurde.

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- ve -

Anschliessend wurde mit einem Buchner-Triohter filtriert und bei 5O⁰C in einem belüfteten Ofen getrocknet.

Es wurden 10 g eines amorphen Produktes erhalten, das in Wasser und Alkohol unlöslich war. Der Anteil an Vincamin im SaI.?; betrug 74,6 io.

b) Apovincamin-g^ö-dih^drox^benzoat

COOH

^C28^H3O^N2°6

P. M. = 490.54

MeOOC

Das Verfahren des Beispiels 5,a wurde wiederholt, wobei jedoch 3,37 g (10"² Mol) Apovincamin und 1,54 g (1O~² Hol) 2,6-Dihydroxybenzoesäure verwendet wurden.

Es wurden 4,8 g eines Produktes erhalten (F = 145⁰C), das in Wasser unlöslich und in Alkohol nur wenig löslich war. Das Salz enthielt 69,6 $> Apovincamin.

Beispiel 6

COOH

HO

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^C28^H32^N2°7 P. M. = 508.6

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 5»a wurden aus 7,08 g (2,1O~² Mol) Vincamin und 3,03 g (2,10"²MoI) 2,5-Dihydroxybenzoesäure 10 g eines amorphen Produktes hergestellt, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 69 # Vincamin enthielt«

b) Aßovincamin-g^-dih^drox^benzoat

ΓΥίΠ γ^οη

MeOCC

P.M. = 490.54

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 6,a wurden aus 3,37 g (10 Mol) Apovincamin und 1,54 g (10 Mol) 2,5-Mhydroxybenzoesäure 4,8 g eines Produktes (P = 120-13O⁰C) hergestellt, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 64 # Apovincamin enthielt.

Beispiel 7

COOH

^C28^H32^N2°7 P. M. - 508.6

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Getnäss dem Verfahren der obigen Beispiele wurden aus 7,08 g
(2,10~² Mol) Vincamin und 3,08 g (2,10"² Mol) 3,5-Bihydroxybenzoesäure 10 g eines amorphen Produktes hergestellt, das in Wasser und Alkohol unlöslich v/ar. Daß SnIz enthielt 67,4 °/°
Vincamin.

b) ^

-dih^d

0OH

P.M. = 490,54

Gemäss dem Verfahren der obigen Beispiele wurden 3,37 g Apovincamin und 1,54 g 3,5-Bihydroxybenzoesäure umgesetzt.

Es wurden 4,8 g Salz (F = 22O⁰C) erhalten, das in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich war und 53 # Apovincamin enthielt,

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Beispiel 8

MeOOC

\V

^C28^H34^N2°6^S

P. M. = 526.6

Es v/urden 7,08 g (2,10" Mol) Vincamin in 100 ecm wasserfreiem Methanol suspendiert. Nachdem die Suspension auf einem Wasserbad auf 6O⁰C erhitzt worden war, wurde eine Lösung von 3,8 g (2,10 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 30 ecm Äthanol zugegeben.

Nach Beendigung der Zugabe wurde eine reine Lösung erhalten, die leicht gelb gefärbt war. Sie wurde 15 Minuten unter langsamem Rühren auf 60° erhitzt und anschliessend unter normalem Druck bis zu einem trockenen Rückstand konzentriert.

Der Feststoff wurde in eine Mischung aus 5 ecm Äthanol und

temperatur 20 ecm Diäthyläther aufgenommen, und dann liess man In bei Zimmer/ auskristallisieren. Durch Filtrieren und Trocknen in einem belüfteten Ofen bei 6O⁰C wurden etwa 9,5 g eines kristallinen Feststoffes erhalten, der in Wasser und Alkohol löslich war; F = 204-212⁰C.

Das Salz enthielt 67 % Vincamin.

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b) Agovincamin-g-toluolsulfonat

MeOOC

^C ₂8^H32^N2^O5^S P. M. = 508.6

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 8,a wurde ein Salz aus 3i56 g (10"²MoI) Apovincamin und 1,72 g (10"²MoI) wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure hergestellt. Es wurden 4,5 g eines Salzes erhalten, das in Alkohol lösich und in Wasser unlöslich war und 60 # Apovincamin enthielt.

Beispiel 9

cm

MeOOC

^C3l^H37^N2^Cl°o P. M. = 569

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 5a wurden 4,29 g (2,10~² Mol) 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure und 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin umgesetzt.

Das in einer Menge von 11g erhaltene Salz (F = 195°C) war in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich und enthielt etwa 60 % Vincamin. 709851/0889

b) Agοvineamin-2-(£-chlorghenoxy)-2-methYlgrogionat

. CU. ( ) Vo-c-cooH _F-Mi.₅₅₁

a. ^CH3

Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch 3,36 g Apovincamin und 2,14 g 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methy!propionsäure verwendet wurden.

Das in einer Menge von 3,5 g erhaltene Produkt war ein niedrigschmelzender Feststoff (bei 65°C), der in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich war und 61 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 10

^a) YiD2§3i!}2iY§i§i (Trimethylacetat)

™3 ^C26^H36^N ₂°5

H C-C-COOH

_CH P. M. = 456.56

MeOOC

Gemäss den Verfahren der Beispiele 5 und 4 wurde ein Salz aus 2,41 g (2,1(T² Mol) Pivalinsäure und 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin hergestellt. Es wurden 9 g Feststoff (F ·= 235⁰C) erhalten, der

in Wasser und Alkohol unlöslich war u-nd 70 % Vincamin enthielt.

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b) Agovincaminglvalat

MeOOC

I³

CH-C-CH.

³I ^; COOH

^C26^H34^N2°4 P. M. - 438.6

Auf die oben beschriebene Weise wurden 1,02 g Pivalinsäure und

3,36 g Apovincamin zu 4 g Salz umgesetzt. Das Produkt (F =

110⁰C) war in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich und enthielt 73,8 % Apovincamin.

Beispiel 11

CH-CH-CH₀-COOH ι 2 Zi

NHCOCH_-

^C27^H37°6^N3

P. M.

499.6

Das Salz wurde in einer Alkohol-Chioroform-Mischung hergestellt wie das Salz des Beispiels 1, wobei von 2,9 g (2,10 Mol) A-Acetamidobuttersäure und 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin ausgegangen wurde. Man erhielt 9 g eines Produktes (F = 210°C), das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 70 % Vincamin enthielt.

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~ΖΛ

b) Agovincamin-A-acetamidobutyrat

MeOO

CH-CH-CH-COOH

NHCOCH,

^C27^H3₅ ^N3°5 P. M. = 48I.6

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincamin und 1,45 g 4-Acetamidobuttersäure zu 4,4 g eines Produktes (F = 128°C) umgesetzt, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 56 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 12

a) Vincamin-furan-2-carboxylat

COOH

^C26^H3O^N2°6
P. M. = 466.5

Es wurden 7,08 g Vincamin unter Rühren und Erhitzen auf 60-70 C in 100 ecm Äthylalkohol suspendiert, langsam mit einer Lösung von 2,24 g Furan-2-carbonsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Zveckmässigerweise wurden 40 bis 50 ecm Chloroform zugegeben, um eine homogene Lösung zu erhalten.

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Anschliessend wurde die Lösung bis zu einem trockenen Rückstand konzentriert und das Produkt gemahlen und in einem belüfteten Ofen getrocknet. Es wurden 9,3 g eines Produktes erhalten, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 74,0 % Vincamin enthielt,

b) Agovincamin-furan-g-carboxylat

MeOOC

COOH

^C26^H28^N2^O5 P. M. = 448.5

Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurden 8,2 g Salz aus 6,73 g (2,10" Mol) Apovincamin und 2,24 g (2,10~² Mol) Furan-2-carbonsäure gewonnen. Das Produkt (F = 120°C) war in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich und enthielt 66 % Apovincamin.

Beispiel 13

MeOOC

CH OSO H ,2 2

P. M. = 586.74

Es wurden 5 g (2,10" Mol) D(+)-Kampfersulfonsäuremonohydrat in 15 ecm Äthanol gelöst," und die Lösung wurde bei 70⁰C unter

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Rühren in eine Suspension aus 7,08 g (2,10" Mol) Vincamin in 90 ecm Äthanol gegeben.

Es wurde eine homogene Lösung erhalten, die 10 bis 15 Minuten auf 70⁰C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf ein Volumen von 20 bis 25 ecm konzentriert, und dann liess man sie in einem Eisbad auskristallisieren. Sie wurde filtriert, mit sehr wenig kaltem Alkohol gewaschen und in einem belüfteten Ofen bei 60⁰C getrocknet. Es wurden etwa 11 g eines Produktes (F = 228-230°C) erhalten, das in Wasser löslich, in Alkohol nur wenig löslich und in üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war. Es enthielt 61 % Vincamin.

b) Agoyincamin-D^+^-kamgfersulfonat

Me00<rVi\X Et

CH OSO H 2 2

^C3»VW

P. M. - 568.7

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 13,a wurden 6,73 g Apovincamin und 4,64 g D(+)-Kampfersulfonsäure zu 10,6 g Salz (F = 258 C) umgesetzt, das in Wasser und Alkohol löslich war und 53 % Apovincamin enthielt.

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Beispiel lh

a) Vincamin-L^+^-O^O^dibenzoyltartrat

COOH

CH-O-OC-Ph

COOH

^C6O^H66^N4°14

P. M.

1067

Es wurden 3,76 g (2,10 Mol) L(+)-0,0-Dibenzoylweinsteinsäuremonohydrat in 40 ecm Äthanol gelöst, worauf die Lösung in eine Suspension aus 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin in 200 ecm Alkohol gegeben wurde; die Temperatur betrug 70°C. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren auf erhöhter Temperatur gehalten und dann auf ein Volumen von 25 bis 30 ecm konzentriert. Die Ausfällung wurde auf einem Eisbad beendet, worauf filtriert, mit einer sehr geringen Menge kaltem Alkohol gewaschen und bei 60⁰C in einem belüfteten Ofen getrocknet wurde. Es wurden etwa 10 g eines Produktes erhalten (F = 210⁰C), das in Wasser und Alkohol wenig löslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war und 60 % Vincamin enthielt.

b) Agoyincamin-L^+2-0_x0_;:dibenzoyltartrat

COOH

CH-O-OC-Ph

COOH

1/0889

^C6O^H62^N4°12 P. M. ■» IO3I

MeOO

Auf die oben beschriebene Weise wurden 1,8 g Dibenzoylweinsäure und 3,37 ε Apovincamin zu 5,1 g Salz (F = 120⁰C) umgesetzt, das in Alkohol löslich war und 53 % Apvincamin enthielt.

Beispiel 15

b) Agovincamin-nikotinat

COOH

^C27^H29^N3°4 P. M. - 459.5

Es wurden 2,46 g (2,10" Mol) Nikotinsäure in 30 ecm Äthanol suspendiert, und die Suspension wurde in eine Lösung von 6,73 g (2,10" Mol) Apovincamin in 80 ecm Äthanol und 60 ecm Chloroform gegeben.

Die Mischung wurde 10 bis 15 Minuten unter Rühren auf 70⁰C gehalten und dann auf ein Volumen von 15 bis 20 ecm konzentriert; die Ausfällung wurde bei Zimmertemp. beendet und anschliessend filtriert und in einem Ofen bei 60°C getrocknet.

Es wurden 8,7 g eines Produktes (F = 135⁰C) erhalten, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 86,5 % Apovincamin enthielt.

i7 09851/0889

- vr-

Beispiel 16

a) Vincamin-acetylsalicylat

26.

COOH

'^0C0CH3 ^C3O^H34^N2°7

P. M. = 534.6

Eine Lösung von 3|6 g (2,10~ Mol) Acetylsalicylsäure in 30 ecm Äthanol wurde in eine Lösung von 7,08 g (2,10" Mol) Vincamin in 80 ecm Äthanol und 60 ecm CHCl- gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 70°C gerührt und anschliessend bis zu einem Rückstand von 60 ecm konzentriert. Das Konzentrat wurde in 70 ecm Äthanol aufgenommen und das Lösungsmittel bis zu einem Endvolunien von 15 ecm abgedampft.

Durch Zugabe von 10 ecm Äther und Kühlen auf einem Eisbad wurde die Ausfällung beendet, und dann wurde filtriert, mit Äther gewaschen und in einem Ofen bei 60°C getrocknet.

Es wurden 10 g eines Produktes erhalten, dessen Schmelzpunkt unbestimmt war und das in allen üblichen Lösungsmitteln nur eine geringe Löslichkeit zeigte. Das Produkt enthielt 61 % Vincamin.

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--25
b) Ap^vincamin-acetvlsalicylat

MeOOC

COOH

OCOCH,

^C3O^H32^N2°6

P. M. - 516.55

Gemäss dem obigen Verfahren wurden 1,8 g Acetylsali-

cylsäure und 3»36 g Apovincamin umgesetzt und lieferten 4,1 g Salz (F = 120⁰C), das in Alkohol löslich und in Wasser nur sehr gering löslich war und 75,3 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 17

HO MeOOC

P. M.

48Ο.6

Es wurden 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin unter Sieden in 900 ecm trockenem Aceton gelöst und unter Rühren mit 1,8 ecm Dimethylsulfat versetzt, worauf die so erhaltene Mischung 6 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Dann wurde sie auf 400 ecm konzentriert und über Nacht stehengelassen. Das Konzentrat wurde filtriert, auf dem Filter mit Äther gewaschen und in einem Ofen bei 50⁰C

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getrocknet. Es wurden 7 g eines Produktes (F = 191⁰C) erhalten, das in Wasser und Alkohol löslich war.

Auoyincamin-methylsulfat

MeOOC

CH₃(CH₃SO₄-)

^C23^H3O^N2^SO6 P. M = 462.5

Auf die oben beschriebene Weise wurden 6,73 g (2,10" Mol) Apovincamin und etwa 2 ecm Dimethylsulfat zu 7»3 g eines Produktes (F - 280°C) umgesetzt, das in Wasser löslich, jedoch in Alkohol nur gering löslich war.

Beispiel 18

a) Vincamin-önanthat

COOH

^C28^H4O°5^N2 P. M. = 484.6

Gemöss dem Verfahren des Beispiels 15 wurden 7,08 g (2,10"² Mol) Vincamin und 2,61 g (2,10 Mol) önanthsäure umgesetzt. Es wurden etwa 10 g eines halbfesten Produktes erhalten, das in den UbIi-

chen Lösungsmittein unlöslich war und 66,5 % Vincamin enthielt. * n-Heptyisaure

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• ^C6^H13^COOH

MeOOC

^C28^H38^N2°4 P. M. = 466.4

Auf die oben beschriebene Weise wurden 6,73 g Apovincamin und 2,61 g Önanthsäure zu 8,3 g eines Produktes umgesetzt, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 73 % Apovixicamin enthielt.

Beispiel 19

MeOOC

OCH COOH

^C ₂9^H33^N2°6^C1

P. M. = 541

Gemäss dein Verfahren des Beispiels 18 wurden 7»08 g (2,10 Mol) Vincamin und 3_f73 g (2,10" Mol) p-Chlorphenoxyessigsäure umgesetzt. Es wurden 9,6 g eines amorphen Produktes erhalten, das in Alkohol löslich und in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war. Sein Vincamin-Gehalt betrug 64,7 %.

709851/0889

3ο .

b) Agovincamin-g-chlorghenoxYacetat

MeOOC

OCH COOH

P. M. = 523

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 19,a wurien 4 g Salz aus

3»36 g Apovincamin und 1,86 g p-Chlorphenoxyessigsäure hergestellt,

Das Produkt (F etwa 120⁰C) war in Wasser unlöslich und enthielt 64 % Apovincamin.

Beispiel 20
^a)

^C3O^H36^N6°7 P. M. = 593

Gemäss dem Verfahren der obigen Beispiele wurden 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin und 4,77 g (2,10 Mol) Theophyllin-7-essigsäure umgesetzt. Es wurden 12 g eines kristallinen Produktes (F = 188⁰C) erhalten, das in Alkohol löslich und in V/asser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war.

709851 /0889

b) Agoyincamin-theophyllin-7-acetat

MeOOC

CH₀COOH

I ²

,N

^C3O^H34^N6°6 P. M. = 574-6

Auf die oben beschriebene V/eise wurden 3f36 g (10 Mol) Apo- vincamin und 2,38 g (10" Mol) Theophyllin-7-essigsäure umge setzt. Es wurden 5,^g eines amorphen Produktes erhalten, das in Wasser löslich war und 50 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 21

a) Vincamincagronat

^C6^H1₂°2

^C27^H38^N2°5 P. M. - 452.6

Gemäss dem obigen Beispiel wurden 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin und 2,32 g (2,10" Mol) Capronsäure umgesetzt. Es wurde ein öliges Produkt in einer Menge von 8,2 g erhalten, das in Wasser und üblichen Lösungsmitteln unlöslich war und 67 % Vincamin enthielt.

709851/0889

b) Aoovincamin^cagronat

^{6 12}

^{6 12 2}

^C27^H36^N2°4 P. M. - 452.6

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincaniin und 1,17 g Capronsäure umgesetzt und lieferten 4,1 g eines halbfesten, niedrigschmelzenden Produktes, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 71 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 22
a)

. M. = 526.7

Gemäss den vorhergehenden Beispielen wurden 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin und 3,^5 g (2,10 Mol) Caprinsäure umgesetzt und lieferten 10 g eines öligen, halbfesten Produktes, das in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war und 65,3 % Vincamin enthielt.

708851/0889

b) Agovincamin-cagrinat

^C31^H44^N2°4 ^C1O^H2O^U2

P. M. = 508.7

MeOOC

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g (10 Mol) Apovincamin und 1,72 g (10~ Mol) Caprinsäure umgesetzt und lieferten 4,5 g eines halbfesten, niedrigschmelzenden Produktes, das in Wasser und Alkohol unlöslich war und 50 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 23

Es wurden 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin und 4,75 g (2,10~² Mol) Algininsäure gemäss dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele umgesetzt. Um die Zahl der Säure-Äquivalente der Algininsäure (Polymannuronsäure) zu bestimmen, wurde 1,00 g Algininsäure in 50 ecm 0,1-n-NaOH gelöst. Die überschüssige Alkalinität wurde mit 8,00 ecm 0,1-n HCl titriert. 4,2 χ 0,1 = 4,2 m äqu. Algininsäure pro Gramm neutralisierten 1,49 g Vincamin als Base.

Es wurden 10,5 g eines Produktes (F = 280⁰C) erhalten, das in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war und 56,6 % Vincamin enthielt.

709851/0889

b) Apovincamin-alginat

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincamin und 2,37 g Algininsäure umgesetzt und lieferten 4,7 g eines Produktes, das sich bei 198⁰C zersetzte, in V/asser und Alkohol unlöslich war und 48 % Apovincarain enthielt.

Beispiel 24

Gemäss den Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurden 3, 54 Vincamin und 17 g Gerbsäure umgesetzt. Es wurden 19 g eines amorphen Produktes erhalten, das in Alkohol löslich war und 18,6 % Vincamin enthielt.

b) Aßovincamin-tannat

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincamin und 17 g Gerbsäure umgesetzt und lieferten 18 g eines Produktes, das in Wasser unlöslich war und 16 % Apovincarain enthielt.

Beispiel 25

COOH CH-OH

^C29^H34^N2°6 P. M. = 506.6

709851/0889

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 15a wurden 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin und 3,05 g (2,10" Mol) (D,L)-Mandelsäure umgesetzt. Es wurden 10 g eines Produktes erhalten (F = 210⁰C), das in Alkohol löslich und in Wasser und üblichen Lösungsmitteln unlöslich war und 55,64 % Vincamin enthielt.

>- CH-COOH 1
OH

^C29"32^N2°5

P. M. = 488.54

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincamin und 1,52 g (D,L)-Mandelsäure umgesetzt und lieferten 4,3 g eines Produktes (F » 72°C), das in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich war.und 69,7 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 26

¹SJJ '

H COOH 2

^C31^H35^N3°S

P. M.

530

709851/0889

Gemäss den Verfahren der vorhergehenden Beispiele wurden 7,08 g

P als freie Base _ (2,10 Mol) Vincamin/und 3,54 g (2,10"^ Mol) Indolyl-3-essigsäure umgesetzt. Es wurden 10,5 g eines amorphen Produktes er halten, das in Wasser und üblichen Lösungsmitteln unlöslich war und 63 % Vincamin enthielt.

MeOOi

CH COOH

^C31^H33^N3°4 P. M. = 5U.6

Auf die oben beschriebene Weise wurden 3,36 g Apovincainin und 1»75 g Indolyl-3-essigsäure umgesetzt und lieferten 4,7 g eines Produktes (F = 132°C), das in Wasser unlöslich und in Alkohol nur wenig löslich war und 61 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 27

Es wurden 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin und 2,2 g (2,10~² Mol) Hydrochinon umgesetzt. Das so erhaltene Produkt war in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich und enthielt 77,3 % Vincamin.

709851/0889

b) Äpovincamin-hydrochirton

Es wurden 3,36 g Apovincamin und 1,1g Hydrochinon umgesetzt. Das in einer Menge von 3,^g erhaltene Addukt (F = 122⁰C) war in Alkohol löslich und in V/asser unlöslich und enthielt 72,3 % Apovincamin.

Beispiel 28

a) Vincamin-salicylat

COOH

^C28^H32^N2°6

P. M. = 492.55

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 15 wurden 2,77 g (2,10" Mol) Salicyclsäure und 7,08 g (2,10 Mol) Vincamin umgesetzt. Es wurden 9,5 g eines Produktes (F = 120⁰C) erhalten, das in Alkohol löslich und in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war und 53,5 % Vincamin enthielt.

b) Agoyincamin^salicylat

COOH

^C28^H3O¹⁾2°5 P.M. = 474.55

709851/0889

Das obige Verfahren wurde mit 1,39 g Salicyclsäure und 3,36 g Apovincamin wiederholt, wobei 3,9 g eines Produktes (F = 110⁰C) erhalten wurden, das in Alkohol löslich war und 77,6 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 29

a) Vincamin-dihydroxy^henylalanin_(Dopa)

Es wurden 7,08 g (2,10~² Mol) Vincamin und 3,91 g (2,10~² Mol) Dihydroxyphenylalanin (Dopa) umgesetzt.

Es wurden 10,8 g eines Produktes (F = 235⁰C) erhalten, das in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich war und 65 % Vincamin enthielt.

b) Agoyincamin-dihydroxyphenylalanin

P. M. = 533.6 I I J

MeOOC^V^N

Auf die oben beschriebene Weise wurden 6,73 g Apovincamin und 3,9^ g Dihydroxyphenylalanin umgesetzt und lieferten 9,7 g eines unlöslichen amorphen Adduktes, das 58,3 % Apovincamin enthielt.

709851 /0889

Beispiel 30

a) Vincarain-gektin (1:1-Addukt)

Das Produkt wurde erhalten, inmdem man 7,08 g Vincamin und 7,08 g Pektin (Methyl-Polygalacturonat)

in einer Mischung aus Alkohol und Chloroform miteinander vermischte. Die so erhaltene Lösung bezw. teilweise Suspension wurde bis auf einen Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wurde gemahlen und in einem belüfteten Ofen bei 60⁰C getrocknet.

Es wurden etwa 14 g eines Produktes (F = etwa 235°C) erhalten, das in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich war.

b) AjJoyincamid^Eektin (1:1-Addukt)

Aus 6,73 g Apovincamin und 6,73 g Pektin wurden 12,2 g eines Adduktes (F = 163°C) hergestellt, das in Alkohol nur wenig löslich war und 50 % Apovincamin enthielt.

Beispiel 31

^a) Yi?£§?i2l£?lSii!} (Verhältnis 2:1)

Gemäss dem Verfahren des Beispiels 30,a wurden 7»08 g Vincamin und 3,5^ g Pektin umgesetzt und lieferten 10,5 g eines Adduktes (F = 228-235°C), das in Wasser und üblichen organischen Lösungs mitteln praktisch unlöslich war.

709851/0889

b) Agovincarain^üektin (2:1-Addukt)

Aus 6,73 g Apovincamin und 3,36 g Pektin wurden 9,4 g eines Adduktes (F = 165⁰C) erhalten, das in Wasser unlöslich und in Alkohol nur wenig löslich war und 63 % Apovincamin enthielt.

Mit den erfindungsgemässen Verbindungen wurden pharmakologische und pharmako-kinetische Versuche durchgeführt. In der nachstehenden Tabelle I sind die LD,-Q-Werte bei intraperitonealer Verabreichung zusammengefasst, die zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen relativ wenig toxisch sind. Die pharmakologische und pharmakodynamische Wirksamkeit wurde untersucht, indem man die prozentualen Variationen des Blutflusses durch die Vertebral-Arterie eines Hundes nach Verabreichung der Testverbindungen ermittelte. Bei den pharmako-kinetischen Versuchen wurden Wistar-Ratten die Verbindungen oral eingegeben, und dann wurden die Blutspiegel zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur die therapeutischen Eigenschaften des Vincamine bezw. Apovincamins beibehielten, sondern dass sie auch — in mehr oder weniger starkem Maße — eine längere Wirkungsdauer besassen.

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	Tabelle I	4,b	DL₅₀, mg/kg i.p.	2725246
	Bei spiel	5,a	800
Verbindung	___	5,b	2000	Toxizität ,(nach Gleason)
Vincamin HCl		6,a	2000	massig
Apovincamin	1,a	6,b	2000	belanglos
Dinatriumglucose-1- phosphat	1,b	7,a	750	Il
Il Il	2,a	7,b	650	It
2,4-Dihydroxybenzoat	2,b	8,a	1150	massig
Il Il	3,a	8,b	850	It
Glucose-1-phosphat	3,b	9,a	700	gering
Il Il	Glucose-1-phosphatsäure 4,a	9,b	600	massig
	It Il	10,a	550	Il
	2,6-Dihydroxybenzoat	10,b	750	Il
It It	11,a	800	Il
2,5-Dihydroxybenzoat	11,b	750	Il
η π	12,a	850	It
3,5-Dihydroxybenzoat	12,b	750	π
ti η	13,a	1250	It
p-Toluolsulfonat	13,b	900	π
Il Il	14,a	900	gering
2-(p-ehlorphenoxy)-2- methylpropionat	14,b	800	massig
η η	15,a	1300	It
Pivalat	15,b	750	It
Il	70985	700	gering
4-Acetamidobutyrat	1500	massig
η ti	800	It
Furan-2-carboxylat	_—	gering
Il Il	1350	massig
D(+)-Kampfersulfonat		___
Il Il	950	gering
L(+)-0,0-Dibenzoyl- tartrat	1500	_—
Il Il	900	massig
Nikotinat	750	gering
η	1/0889	massig
	Il

	Verbindung	Bei	"AQ-	2725246
	Acetylcalicylat	spiel	- Fortsetzung
Tabelle I	ti ft	16,a	DL₅₀, mg/kg	Toxizität
	önanthat	16,b	i.PT	(nach Gleason)
Il	18, a	900	massig
p-Chlorphenoxyacetat	18,b	750	ft
It Il	19,a	750	massig
Theophyllin-7-acetat	19,b	1500	gering
ff If	20,a	750	massig
Capronat	20,b	750	It
ti	21,a	700	If
Caprinat	21,b
ti	22,a	900	massig
Alginat	22,b	1900	gering
It	23,a	2000	belanglos
Tannat	23,b	1900	gering
Π	24, a	550	massig
(D.L)-Mandelat	24,b	750	tt
π tt	25,a	700	Il
Indolyl-3-acetat	25,b		___
η ti	26,a	900	massig
Hydrochinon	26,b
Π	27,a	1000	massig
Salicylat	27,b	750	η
η	28, a	500	Il
Dihydroxyphenylalanin	28,b	750	Il
ti ti	29,a	700	ti
Pektin (1:1)	29,b	750	If
tt tt	30, a	1500	gering
Pektin (2;1)	30,b	900	massig
ti tf	31.a	2000	belanglos
31,b	750	massig
2000	belanglos
900	massig

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Verbindung

Dinatriumglucose-6-phosphat

Il Π

Glucose-6-phosphat

Glucose-6-phosphatsäure

Tabelle I	- Fortsetzung	Toxizität
Bei	DL₅₀, mg/kg	(nach Gleason)
spiel	1.Pt	belanglos
1.C	2000	Il
1,d	2000	gering
3,c	1000	massig
3,d	900	It
4,c	800	N
4,d	700

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Hf/

Um die*Absorption zu bestimmen, wurden alle Verbindungen oral in Dosierungen von 100 mg/kg — ausgedrückt als Vincamin oder Apovincamin — als Suspension in einer 5 folgen Carboxymethylzellulose-Lösung verabreicht.

Die Absorption wurde anhand der Blutspiegel bestimmt, die nach folgenden Zeiten gemessen wurden: 0, 30, 120, 2AO und 480 Minuten sowie 10 Stunden und 12 Stunden. Auf diese Weise wurde gleichzeitig die Zeit ermittelt (max. Konz.Zeit), die von der Verabreichung bis zur maximalen Absorption verstrich.

Die Vincamin- und Apovincamin-Konzentrationen wurden durch chromatographische Verfahren bestimmt.

Zur Bewertung der verlängerten Wirkungsdauer der Vincamin- und Apovincamin-Salze und -Addukte wurde folgendes Kriterium zugrundegelegt: als Derivate mit Langzeit-Wirkung wurden die Verbindungen angesehen, die 120 Minuten nach der Verabreichung höhere Blutspiegel bewirken als sie mit Vincamin und Apovincamin erzielt werden können.

Aus Tabelle II ist ersichtlich, dass die Vincamin- und Apovincamin- Salze und -Addukte maximale Blutspiegel über längere und in vielen Fällen wesentlich längere Zeiträume bewirken als Vincamin HCl und Apovincamin, wodurch ihre Langzeit-Wirkung bestätigt wird.

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Die zerebralgefässerweiternde Y/irksamkeit wurde an anaesthesierten Hunden bestimmt, indem mit einem elektromagnetischen periarteriellen Statham-Flussmesser der Blutfluss an der Zerebral-Arterie gemessen, über die bei dieser Tierart das Gehirn zum grössten Teil mit Blut versorgt wird.

Die Verbindungen wurden durch die Femoral-Vene in Dosierungen injiziert, die 5 mg/kg Vincamin bezw. Apovincamin entsprachen; die auf diese Weise erzielte Zunahme des Blutflusses zum Gehirn war mindestens vergleichbar und in manchen Fällen höher als bei Verwendung von Apovincamin und Vincamin.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. Die letzte Spalte zeigt die prozentuale Zunahme des Blutflusses, gemessen an der linken Vertebral-Arterie nach i.v.-Verabreichung der einzelnen Verbindungen; jede Verbindung wurde an einer Gruppe von k Tieren getestet. Die Ergebnisse lassen erkennen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen alle gefässerweiternd auf den Zerebral-Kreislauf einwirken und in einigen Fällen sogar wesentlich stärker als Vincamin und Apovincamin.

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Verbindung Vincamin HCl Apovincamin Dinatrium^lucose-i-phosph.

Il It

2,4-Dihydroxybenzoat

It Il

Glucose-1-phosphat

It It

Glucose-1-phosphat(saures

» " Salz) 2,6-Dihydroxybenzoat

It It

2,5-Dihydroxybenzoat

It Il

3,5-Dihydroxybenzoat

Il It

ii-Toluolsulfonat

It It

2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionat ti tt

Pivalat

Il

4-Acetamidobutyrat

ti It

Furan-2-carboxylat

Il ' It

D(+)-Kampfersulfonat

It It

L(+)-O,O-Dibenzoyltartrat

Il ti

Nikotinat ti

Acetylsalicylat

It It

Methylsulfat Il

önanthat

11

p-Chlorphenoxyacetat

Il It

Theophyllin-7-acetat

Il It

Capronat
η

Caprinat

Il

Alginat

It

ta	II	max. Konζ.	2725246
- κ-	Zeit/Min.
Tabelle	20
Bei	60	Zunahme, ^c/>
spiel	480	24,1
-__	120	25,6
——	120	27,3
1, a	120	27,8
1 ,b	240	24,8
2,a	120	29,0
2,b	240	29,0
3,a	240	26,4
3,b	120	26,6
	120	26,1
L,4,b	120	23.6
5,a	240	25,4
5,b .	240	28.0
6,a	240	30,9
6,b	480	26,3
7,a	480	26,0
7,b	480	25,1
8,a	480	29,0
8,b	240	22,1
9,a	480	2e,3
9,b	480	27,9
10,a	480	31,4
10,b	120	29,3
11,a	240	33,0
11,b	60	24,8
12,a	120	24,0
12,b	60	30,1
13,a	120	37,4
13,b	60	29,6
14,a	60	31,0
14,b	20	21,9
15,a	60	28,3
15,b	60	31,7
16,a	60	40,1
16,b	60	28,4
17,a	120	29,7
17,b	480	27,7
18,a	480	33,1
18,b	60	22,0
19,a	120	28,4
19,b	20	24,5
20, a	60	27,2
20,b	120	30,0
21,a	240	36,4
21,b	20	23,9
22,a	60	28,2
22,b		34,7
23,a	38,0
23,b

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Tabelle II - Fortsetzung Verbindung

Tannat
η

(D.L)-Mandelat η η

Indolyl-3-acetat η it

Hydrochinon

Il

Salicylat

Il

Dihydroxyphenylalanin

Il Il

Pektin (1:1) η ti

Pektin (2:1) η η

Dinatriumglucose-6-phosph.

Il Il

Glucose-6-phosphat

Il Il

Glucose-6-phosphat (saures " " SaIa)

Bei-	max. Konz.	Zunahme, %
spiel	Zeit/Min.	26,2
24,a	240	29,8
24, b	480	39,4
25,a	20	34,5
25,b	120	23,8
26,a	120	28,7
26,b	120	29,1
27, a	120	33,3
27,b	240	25,7
28,a	240	26,7
28,b	240	38,2
29,a	20	41,3
29,b	120	40,0
30, a	20	39,6
30,b	60	24,9
31,a	240	28,2
31,b	480-	26,3
	480	29,3
	120	28,4
	240	28,8
	120	28,2
	240	30,0
	240

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Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Salze und Addukte sowohl oral wie auch parenteral verabreicht werden können und eine langanhaltende pharmakologische Wirkung ausüben. '

Zerebral-Tropi smus

Alle Verbindungen wurden in Dosierungen von 100 mg/kg — ausgedrückt als Vincamin oder Apovincamin — in Form einer Suspension in einer 5 #igen Carboxymethylzellulose-Lösung verabreicht.

Der ZerebnäL-Tropismus wurde bestimmt, indem man 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden bzw. 12 Stunden nach Verabreichung der jeweiligen Verbindung an 7

pe diese
Gruppenvon/3 Ratter/ tötete und den Gehalt des Zerebralgewebes an der betreffenden Verbindung durch Chromatograph!sehe Verfahren ermittelte.

Die Ergebnisse dieser Versuche bestätigen, dass die erfindungsgemässen Derivate in gleicher oder sogar stärkerer Konzentration als Vincamin und Apovincamin und über längere Zeiträume in dem Zerebralgewebe zu finden sind; dies beweist, dass der Zerebral-Tropismus des Vincamine und Apovincamins beibehalten und in einigen Fällen sogar verstärkt wird.

Blutplättchen-Respiration

Versuche mit lebenden Kaninchen ergaben, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Respirations-Parameter der Blutplättchen verbessern können.

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Besondere Erwähnung verdient, dass durch Anwendung der erfindungsgemässen Derivate die Vincamin-Dosierung herabgesetzt werden kann, während die therapeutische Wirkung beibehalten oder sogar verbessert wird.

Für pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, empfehlen sich folgende Dosierungen:

1) 40 bis 120 mg/Tag für Vincamin-Derivate

2) 40 bis 160 mg/Tag für Apovincarain-Derivate

- Patentansprüche - 709851/0889

Claims

Patentansprüche :

Derivate von Vincamin und Apovincamin der folgenden Formel;

HeOOC ^Et

in der R₁ für OH und R₂ für MeOOC steht oder - v/enn R₁ für MeOOC steht- eine Doppelbindung in Stellung J^ * ' vorhanden ist, und X für eine der folgenden Gruppen steht: Glucose-1-phosphat (neutrales oder saures Salz), Dinatriuiaglucose-1-phosphat, Glucose-6-phosphat (neutrales oder saures Salz oder Dinatrium-Addukt), 2,4-, 2,5-, 2,6-, und 3,5-Dihydroxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-(p-Chlorphenoxy}-2-methy!propionsäure, Pivalinsäure, 4-Acetamidobuttersäure, Furan-2-carbonsäure, Kampfersulfonsäure, L(+)-0,0-Dibenzoylweinsäure, Nikotinsäure, Acetylsalicylsäure, Methylschwefelsäure, önanthsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, Theophyllin-7-essigsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Algininsäure, Gerbsäure, (D,L)-Mandelsäure, Indolyl-3-essigsäure, Salicylsäure, Hydrochinon, Dihydroxyphenyl-alanin und Pektin.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Pektin-Addukte in einem Verhältnis von 1:1 oder 2:1

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vorliegen.
3. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass das Vincamin oder Apovincamin als Lösung oder Suspension in heissem Zustand und unter

vorzugsweise
Rühren/mit einer Lösung oder Suspension der Verbindung, die die Gruppe X liefert, umgesetzt und das Reaktionsprodukt abgetrennt wird.
4. Pharmazeutisches Präparat mit Langzeit-Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Derivat gemäss Anspruch 1-2 enthält.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 40 bis 120 mg eines Vincamin-Derivats gemäss Anspruch 1 ~ 2 enthält.
6. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es et v/a 40 bis 16O mg eines Apovincamin-Derivats gemäss Anspruch 1-2 enthält.

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