Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumsalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quarternärer Stickstoffderivate, insbesondere von Salizylsäure, Acetylsalizylsäure, p-Aminosalizylsäure und Undecylencarbonsäure, die für therapeutische Zwecke verwendbar sind. Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung bestimmter quarternärer Ammonium-, Piperidiniumund Pyridiniumsalze von Salizylsäure, Acetylsalizylsäure, p-Aminosalizylsäure und Undecylencarbonsäure.
Salizylate finden in der klinischen Medizin eine breite Anwendung und besitzen wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften als Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel. Das Salizylat-Ion weist jedoch gewisse Eigenheiten auf, die seine Verwendbarkeit einschränken. Es hat sich zum Beispiel gezeigt, dass das Salizylat-Ion den Magen-Darm-Kanal reizt und bei Applizierung auf der Haut keratolytisch wirkt.
Der Schwerpunkt der pharmazeutischen Forschung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Salizylatverbindungen lag bei löslicheren Salizylat-Präparaten, die zu höheren Salizylat-Blutspiegeln führen. Die Absorptionsgeschwindigkeit und die zeitliche Beständigkeit des Blutspiegels von Salizylat Ionen waren das Hauptanliegen der pharmakologischen Forschung. Hingegen fanden Massnahmen zur Erhöhung der Gewebekonzentration des Salizylations wenig Beachtung. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte stellen neue Mittel dar, mit denen eine entzündungshemmende, analgetische und antiseptische Wirkung im Gewebe und den Zellen erzielt werden kann, da sie bei lokaler Anwendung zu hohen Gewebekonzentrationen führen; auf diese Weise werden die Hindernisse, die bei oraler und parenteraler Applizierung der herkömmlichen, älteren Salizylatverbindungen auftreten, umgangen.
Undecylencarbonsäure ist eine ungesättigte Verbindung mit 11 Kohlenstoffatomen und stellt eine gelbe Flüssigkeit mit einem charakteristischen ranzigen Geruch dar. Sie ist vor allem ein fungistatisches Mittel, obwohl bei längerer Anwendung der Verbindung in hohen Konzentrationen auch fungizide Wirkung beobachtet wird. Die Verbindung wird häufig gegen eine Vielzahl von Pilzen angewendet, einschliesslich der üblichen Erreger von Dermatomykosen. Wegen der Beschränkungen, die die Verwendung von flüssigen Präparaten beeinträchtigen, wird Undecylencarbonsäure in Form ihres Zinksalzes angewendet, obwohl auch Kombinationen des Salzes und der freien Säure Verwendung finden. Das Zink Ion führt zwar die flüssige Undecylencarbonsäure in ein stabiles, festes Salz über, ergibt jedoch eine unlösliche Verbindung, die praktisch keine Gewebedurchdringung zeigt.
Ausserdem vermindert die Unlöslichkeit der Zinkverbindung in wässrigen Gewebeflüssigkeiten und Exsudaten die allgemeine pilztötende Wirkung des Undecylen-Restes.
Überraschenderweise erreichen nun die neuen Verbindungen ihre hohen Gewebekonzentrationen nach Verarbreichung nur äusserst geringer Mengen, die erheblich unter den Dosen liegen, die bei oraler Applizierung erforderlich sind.
Werden diese neuen Verbindungen auf die Haut und die Schleimhäute appliziert, dann durchdringen sie leicht das Lipoidgewebe und reichern sich im submukösalen und subkutanen Gewebe an. Zudem zeigen diese neuen Verbindungen eine hohe Löslichkeit in Öl und nichtpolaren Lösungsmitteln, sind aber praktisch unlöslich in wässrigen Medien.
Diese unerwarteten Löslichkeitsmerkmale stehen in direktem Widerspruch zu der bekannten Wasserlöslichkeit von quarternären Verbindungen und Unlöslichkeit in Öl und nichtpolaren Lösungsmitteln ihrer Salze. Trotz der Unlöslichkeit der quarternären Undecylenatverbindung besitzt sie ein hohes Mass an pilztötender Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind quaternäre Stickstoffsalze, die durch die allgemeine Formel [(R)4N+]x- dargestellt werden können. Jedoch unterscheiden sie sich von den anderen Mitgliedern dieser Verbindungsklasse dadurch, dass mindestens eine R-Gruppe ein höherer aliphatischer Alkylrest ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine Kettenlänge von 8 bis 20 Kohlenstoffatomen aufweist. Die übrigen R-Gruppen können aus gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aromatischen, zyklischen oder heterozyklischen Resten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Thienyl-, Furfuryl- oder Pyridylresten bestehen, und X ist vorzugsweise ein Salizylat-, Acetylsalizylat-, p-Aminosalizylat- oder Undecylenat-Ion.
Zu den erfindungsgemäss hergestellten quaternären Stickstoffverbindungen gehören auch solche zyklische quaternäre Stickstoffderivate wie Alkylpyridinium- und Alkylpiperidiniumderivate. Bei diesen zyklischen quaternären Stickstoffverbindungen ist das Stickstoffatom ein Teil des Ringes, und die Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung kann gesättigt oder ungesättigt sein. Die allgemeine Formel für die ungesättigten Ringverbindungen ist [R-CH = N R1]X wobei R 1 bis 4 Methylgruppen, R1 einen höheren gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und X ein Salizylat-, Acetylsalizylat-, p-Aminosalizylat- oder Undecylenat-Ion darstellen. Handelt es sich um einen gesättigten oder ungesättigten Ring, dann wird die quaternäre Verbindung nach der Nomenklatur des Ringes benannt, z. B. als Dialkylpiperidinium- oder Alkylpyridinium-Derivat.
Hingegen werden die Nichtring-Strukturen im allgemeinen als Tetraalkylammonium-Verbindungen bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung quaternärer Stickstoffsalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise ein Metallsalz von Salizylsäure, Acetylsalizylsäure, p-Aminosalizylsäure und Undecylensäure in einem Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel -[R1R2R3R4]N+X- erhitzt, worin R1 der Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Reste von aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 der Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, Thienyl-, Furfuryl-, Pyridyl- oder Piperidylgruppe und X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion bedeuten,
oder mit einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R5 ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit einer Kettenlänge von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Thienyl-, Benzyloder Furfurylgruppe ist, oder mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin R7 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R8 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thienyl-, Benzyloder Furfurylgruppe und X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion ist, das Lösungsmittel verdampft und das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz gewinnt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, Alkohol, Aceton, Chloroform und Chlorbenzol. Alkoholl Wasser-Gemische können ebenso verwendet werden wie Gemische aus Aceton und Benzol und Chloroform und Benzol.
Durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert und die Bildung der gewünschten Verbindung entweder beschleunigt oder gehemmt werden.
Falls es besonders erwünscht ist, die Reaktionsgeschwindigkeit zu vermindern, kann zusätzlich ein Kolloid verwendet werden, das in der Lage ist, das polare Lösungsmittel und die quaternäre Base zu absorbieren. Zu solchen Kolloiden, die die Reaktionsgeschwindigkeit herabsetzen, gehören Carboxymethylzellulose, Pektin und Polygalakturonsäure.
Werden Acetylsalizylsäure und deren Salze als Säurerest bei der Herstellung der quaternären Acetylsalizylat-Verbin dung verwendet, dann sollte der pH-Wert des Reaktionsmediums sorgfältig gesteuert werden, um eine Verseifung des
Esters zu verhindern. Wässrige Lösungsmittel sollten mit Vorsicht verwendet werden, und Temperaturen über 40 C sollten vermieden werden. Der bevorzugte pH-Bereich für die Herstellung der Acetylsalizylat-Derivate liegt unter pH 8.
Diese Forderung kann dadurch erfüllt werden, dass zunächst eine Lösung des entsprechenden quaternären Stickstoffsalzes zubereitet und dieser tropfenweise eine Lösung der Acetylsalizylatverbindung zugesetzt wird. Wenn die Umsetzung fortschreitet, verschiebt sich der pH-Wert der Lösung nach der sauren Seite, und wenn die Umsetzung vollendet ist, beträgt der pH-Wert 3. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Bildung von Acetylsalizylat-Derivaten ist ein flüssiges Alkanol der Formel ROH, wobei R eine Kettenlänge von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat.
Die quaternären p-Aminosalizylat-Derivate und die quaternären Undecylenat-Derivate können nach der gleichen allgemeinen Herstellungsmethode gewonnen werden, wenn auch die Reaktionskinetik für jede bestimmte quaternäre Verbindung von der jeweils verwendeten Ausgangsverbindung abhängt. So bildet sich die quaternäre p-Aminosalizyl-Verbin- dung etwas langsamer als andere Salizylatderivate und kann längere Reaktionszeiten oder die Verwendung eines Katalysators erforderlich machen. Die Undecylencarbonsäure-Verbindung bildet ein quaternäres Salz jedoch wegen ihrer stärkeren Azidität mit grösserer Geschwindigkeit, und die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Verwendung von Kolloiden, wie erwähnt, gesteuert werden.
Für diese beiden Säuren ist die Natur des Lösungsmittels wichtig, und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein flüssiges Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, obgleich Alkanole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ebenso verwendet werden können, wie andere inerte Lösungsmittel, z. B. Aceton, Chloroform, Benzol und Petrol äther. Puran und Dioxan sind ebenfalls Beispiele für inerte Lösungsmittel, die zur Durchführung dieser Umsetzungen verwendet werden können.
Cetyldimethylbenzylammoniumsalizylat ist ein typischer Vertreter der quaternären Salizylatsalze, die nach dem erfin dungsgemässen Verfahren erhalten werden können. Lässt man Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid mit Natrium salizylat in Gegenwart von Äthanol als Lösungsmittel reagieren, dann wird Cetyldimethylbenzylammoniumsalizylat als weisser Feststoff erhalten, der einen Schmelzpunkt von 41 bis 43" C hat. Die Verbindung ist äusserst gut löslich in Alkohol, Chloroform und Benzol, jedoch praktisch unlöslich in Wasser (0,3wo) bei 25 C.
Die Analysenwerte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff sind in guter tSbereinstim- mung mit den theoretischen Werten: Theorie:
Kohlenstoff 77,22%; Wasserstoff 10,33 %; Stickstoff 2,81%.
Gefunden:
Kohlenstoff 77,41%; Wasserstoff 10,05%; Stickstoff 2,75%.
Cetyldinaethylb enzylammoniumsalizylat hat ein Molekulargewicht von 497,7; der Salizylatrest macht 27,7% aus. Der pH-Wert einer gesättigten Lösung dieser Verbindung ist 3.
Das Infrarotsp ektrum von Cetyldimethylbenzylammonium salizylat zeigt die folgenden charakteristischen Maxima: 1. Bei 3400 cml :' die starke Absorption für quaternären
Stickstoff.
2. Charakteristische Carbonyl-Maxima für Salizylsäure bei 1650 cm l und bei 1600 cm¯ t sind verschoben nach
1625 cm¯ t und 1575 cm1 t für das Salizylat-Ion.
3. Verschiebung des Carbonyl-Maximums der Salizylsäure bei 885 cml nach 865 cm für das Salizylat-Ion.
4. Charakteristische Maxima für 4 benachbarte H im Sali zylat bei 760 cm t sowie ein Maxima-Paar bei 735 cm 1 und 705 cm 1, das für 5 benachbarte H im Benzylrest von
Cetyldimethylbenzylammonium typisch ist.
Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylammoniumsalizylat, gemessen bei 25 C nach der Kapillarsteigmethode, beträgt:
Konzentration in wässriger Lösung dyn/cm2
0,1 % 31,50
0,05 % 35,48 0,025% 36,47
Wird Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid mit Natriumundecylenat umgesetzt, dann wird Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106 C erhalten. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von 534,7 und die empirische Formel C25H4603NC1. Die analytischen Werte für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff stehen in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Die Verbindung ist in Wasser zu 0,1% löslich, in Alkohol und Chloroform sehr gut löslich. Sie ist etwas löslich in Benzol und Äther.
Das Infrarotspektrum von Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat zeigt ein starkes Absorp tionsmaximum für quaternären Stickstoff bei 3400 cm1 1 und ein Maxima-Paar bei 735 cm1 1 und 705 cm 1, das für 5 benachbarte H-Atome des Benzylrestes im Cetyldimethylbenzylammonium-Ion typisch ist. Es besteht eine charakteristische Verschiebung der Banden für die Carboxylgruppe des Undecylenat-Ions.
Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylundecylenat wurde bei 25" C nach der Kapillarsteigmethode wie folgt ermittelt:
Konzentration in wässriger Lösung dyn/cm2
0,1 % 27,1
0,05 % 28,1
0,025% 31,0
Cetylpyridiniumsalizylat wird durch Umsetzen von Cetylpyridiniumchlorid mit Natriumsalizylat hergestellt. Die Verbindung wird als weisse kristalline Substanz mit dem Molekulargewicht 459,65 und der empirischen Formel C2804H45N erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 53-55 C; die Analyse ergab: Theorie:
Kohlenstoff 73,13 %; Wasserstoff 9,90%; Stickstoff 3,06 %.
Gefunden:
Kohlenstoff 72,68 %; Wasserstoff 9,71%; Stickstoff 3,17 %.
Das Infrarotspektrum von Cetylpyridiniumsalizylat weist diese Verbindung als ein neues Salz aus, das charakteristische Banden abseits derjenigen ihrer Komponenten besitzt. Die typischen Maxima bei 3400 cm t stammen vom quaternären Stickstoff, und eine Verschiebung des charakteristischen Carbonylmaximums der Salizylsäuregruppe beweist Salzbildung. Die Verbindung ist sehr gut löslich in Äthanol und Chloroform, schwach löslich in Benzol und Äther und praktisch unlöslich in Wasser (0,15%). Der pH-Wert der gesättigten Lösung beträgt 5.
Die Oberflächenspannung, gemessen bei 25 C nach der Kapillarsteigmethode, beträgt:
Konzentration in wässriger Lösung dyn/cm 0,1 % 32,33 0,05% 34,85
Beispiel 1
Einer Lösung von 1 Mol Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid in 1 Liter Isopropylalkohol wird eine Lösung von 1 Mol Natriumsalizylat in 1 Liter Isopropylalkohol zugesetzt.
Das Gemisch wird gerührt, während die Temperatur auf etwa 80 C erhöht und dort 4 Stunden gehalten wird. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf ein Drittel seines Volumens eingeengt, und ein gleiches Volumen Wasser wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann zum Kristallisieren in einem Kühlschrank abgestellt.
Cetyldimethylbenzylammoniumsalizylat wird als weisse, wachsartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 43" C erhalten. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von 497,768 und die empirische Formel C32H51N03. Die Analyse ergibt: Theorie:
Kohlenstoff 77,22 %; Wasserstoff 10,33 %; Stickstoff 2,81% Gefunden:
Kohlenstoff 77,41 %; Wasserstoff 10,05 %; Stickstoff 1,7 %.
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum für Cetyldimethylbenzylammoniumsalizylat in 0,002%iger Äthylalkohollösung zeigt maximale Absorption bei 298 mu und ein Minimum bei 252 mu. Das Infrarotspektrum dieser Verbindung hat charakteristische Maxima bei 3400 cm 1 als starke Absorptionsbanden für quaternären Stickstoff und eine typische Verschiebung der Carbonylmaxima der Salizylsäure bei 1650 cm 1, 1600 cml t und 1575 cm 1.
Das Maximum bei 895 cm1 1 ist nach 865 cm1 t verschoben, und es zeigen sich charakteristische Maxima für die Wasserstoffatome der aromatischen Ringe bei 760 und 705 cml. Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid, gemessen bei 25 C nach der Kapillarsteigmethode, beträgt:
Konzentration in wässriger Lösung dyn/cm2
0,1 % 31,50
0,05 % 35,48 0,025% 36,47
Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Chloroform und Benzol und unlöslich in Wasser. Der pH-Wert der gesättigten
Lösung bei 25 C beträgt 3.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 verwendete Cetyldimethylbenzylammo niumchlorid kann in äquimolaren Mengen durch alkylaroma tische quaternäre Ammoniumsalze der Formel [R1R2R3R4]N+X- ersetzt werden, in welcher R1 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl-, Thienyl-, Furfuryl-, Pyridyl- oder Piperidylring und X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat oder Sulfat-Ion bedeu ten. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und es werden die entsprechenden alkylaromatischen quaternären Salizylate erhalten.
Beispiel 3
Anstelle des Natriumsalizylats von Beispiel 1 und 2 können in äquimolarer Menge beliebige Metallsalze von Salizyl säure, p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure und Undecy lencarbonsäure verwendet werden. Das Metallsalz der jewei ligen Säure ist vorzugsweise löslich in dem verwendeten Lö sungsmittel, und als Beispiele seien die Natrium-, Kalium und Lithiumsalze der oben bezeichneten Säuren genannt.
Auch unlösliche Metallsalze können zur Herstellung der neuen Verbindungen eingesetzt werden, erfordern jedoch längere Umsetzungszeiten und erhöhte Temperaturen. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und die jeweiligen quaternären Stickstoffsalze werden in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 4
Einer Lösung von 1 Mol Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid in 1 Liter Äthanol wird 1 Mol wasserfreies Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt; bei dieser Zugabe tritt Aufbrausen ein, und es bildet sich eine ölige Schicht. Das Gemisch wird gerührt, bis das Aufbrausen aufgehört hat, und zusätzliche Mengen Bicarbonat werden zugegeben. Wenn alles Natriumbicarbonat zugesetzt ist und das Aufbrausen aufgehört hat, wird das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zu einer Lösung von 1 Mol Undecylencarbonsäure in 1 Liter Chloroform gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 4 Stunden auf etwa 80" C erwärmt. Dann wird mit dem Rühren aufgehört und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Das Chloroform wird danach so weit eingeengt, bis die Kristallisation gerade beginnt, und das Ganze wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat wird als weisses, wachsartiges Material mit einem Schmelzpunkt von 105-106 C erhalten. Es besitzt die empirische Formel C25H4603NC1 und das Molekulargewicht 543,7. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser (0,1%); die gesättigte Lösung hat einen pH-Wert von 6,9. Die Verbindung ist äusserst gut löslich in Äthylalkohol und Chloroform und mässig löslich in Benzol und Äther.
Das Infrarotspektrum zeigt eine starke Absorptionsbande für quaternären Stickstoff bei 3400 cm¯ t sowie die Maxima bei 735 und 705 cm 1, die für 5 benachbarte Wasserstoffatome im Benzylrest typisch sind. Die Oberflächenspannung nach der Kapillarsteigmethode bei 25 C beträgt:
Konzentration in wässriger Lösung dyn/cm2
0,1 % 27,1
0,05 % 28,1
0,025% 31,0
Beispiel 5
Anstelle der in Beispiel 4 verwendeten Undecylencarbonsäure können in äquimolarer Menge Salizylsäure, Acetylsalizylsäure oder p-Aminosalizylsäure eingesetzt werden. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und die entsprechenden quaternären Salizylsäure-, Acetylsalizylsäure- und p-Aminosalizylsäure-Cetyldimethylbenzylammom.um-Salze werden erhalten.
Beispiel 6
Einer Lösung von 0,1 Mol Cetylpyridiniumchlorid in 500 ml Butanol wird eine 10 gew. %ige Lösung von Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt. Bei der Zugabe tritt starkes Aufbrausen ein. Das Gemisch wird gerührt, bis die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat; dann wird eine weitere Menge zugesetzt. Wenn bei weiterer Zugabe von Natriumbicarbonat kein Aufbrausen mehr beobachtet wird, wird das Gemisch unter Rühren eine halbe Stunde auf etwa 80" C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, und 500 ml Chloroform werden zugegeben. Die Chloroformschicht wird von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht zugesetzt. Die gemischte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Zu der getrockneten Chloroformlösung werden dann 0,1 Mol Salizylsäure in 750 ml Chloroform gegeben, und das Ganze wird eine Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und das Chloroform zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in heissem Isopropylalkohol gelöst und Wasser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt. Dann wird das Gemisch in einem Kühlschrank beiseitegestellt, und Cetylpyridiniumsalizylat wird in über 90%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 7
Anstelle von Cetylpyridiniumchlorid wie in Beispiel 6 können äquimolare Mengen der quaternären Pyridiniumoder Piperidinium-Salze der folgenden gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Strukturen verwendet werden:
EMI4.1
(quaternäres Pyridiniumsalz)
EMI4.2
(quaternäres Piperidiniumsalz) wobei R5, R6, R7, R8 und X die früher erwähnte Bedeutung haben. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und die entsprechenden quaternären Pyridinium- oder Piperidinium-Salizylatsalze werden erhalten.
Beispiel 8
Anstelle der Salizylsäure von Beispiel 6 und 7 können in äquimolaren Mengen Acetylsäure, p-Aminosalizylsäure und Undecylencarbonsäure verwendet werden. Die übrigen Verfahrensstufen sind die gleichen, und die entsprechenden Acetylsalizylsäure-, p-Aminosalizylsäure- und Undecylencarbonsäure-Salze der jeweiligen substituierten Piperidinund Pyridin-Base werden erhalten.