DE1593933B2 - Quarternäre Stickstoffverbindungen und Verfahren zu Ihrer Herstellung - Google Patents

Quarternäre Stickstoffverbindungen und Verfahren zu Ihrer Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Stickstoffderivate von Salicylsäure und Undecylen-Carbonsäure sowie die hergestellten Verbindungen, die für therapeutische Zwecke verwendbar sind, nämlich Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat, Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat und Cetylpyridiniumsalicylat.
Salicylate finden in der klinischen Medizin eine breite Anwendung und besitzen wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften als Analgetika, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel. Das Salicylat-Ion weist jedoch gewisse Eigenschaften auf, die seine Verwendbarkeit einschränken. Es hat sich z. B. gezeigt, daß das Salicylat-Ion den Magen-Darm-Kanal reizt und bei Applizierung auf der Haut keratolytisch wirkt.
Der Schwerpunkt der pharmazeutischen Forschung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Salicylatverbindungen lag bei löslicheren Salicylat-Präparaten, die zu höheren Salicylat-Blutspiegeln führen. Die Absorptionsgeschwindigkeit und die zeitliche Beständigkeit des Blutspiegels von Salicylat-Ionen waren das Hauptanliegen der pharmakologischen Forschung. Hingegen fanden Maßnahmen zur Erhöhung der Gewebekonzentration des Salicylat-Ions wenig Beachtung. Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen neue Mittel dar, mit denen eine entzündungshemmende, analgetische, antiseptische und microbicide Wirkung im Gewebe und den Zellen erzielt werden kann, da sie bei lokaler Anwendung zu hohen Gewebekonzentrationen führen; auf diese Weise werden die Hindernisse, die bei oraler und parenteraler Applizierung der herkömmlichen, älteren Salicylatverbindungen auftreten, umgangen.
Undecylencarbonsäure ist eine ungesättigte Verbindung mit 11 Kohlenstoffatomen und stellt eine gelbe Flüssigkeit mit einem charakteristischen ranzigen Geruch dar. Sie ist vor allem ein fungistatisches Mittel, obwohl bei längerer Anwendung der Verbindung in hohen Konzentrationen auch fungizide Wirkung beobachtet wird. Die Verbindung wird häufig gegen eine Vielzahl von Pilzen angewendet, einschließlich der üblichen Erreger von Dermatomykosen. Wegen der Beschränkungen, die die Verwendung von flüssigen Präparaten beeinträchtigen, wird Undecylencarbonsäure in Form ihres Zinksalzes angewendet, obwohl auch Kombinationen des Salzes und der freien Säure Verwendung finden. Das Zink-Ion führt zwar die flüssige Undecylencarbonsäure in ein stabiles, festes Salz über, ergibt jedoch eine unlösliche Verbindung, die praktisch keine Gewebedurchdringung zeigt. Außerdem vermindert die Unlöslichkeit der Zinkverbindung in wäßrigen Gewebeflüssigkeiten und Exsudaten die allgemeine pilztötende Wirkung des Undecylen-Restes.
Überraschenderweise erreichen die neuen Verbindüngen ihre hohen Gewebekonzentrationen nach Verabreichung nur äußerst geringer Mengen, die erheblich unter den Dosen liegen, die bei oraler Applizierung erforderlich sind. Werden diese neuen Verbindungen auf die Haut und die Schleimhäute appliziert, dann durchdringen sie leicht das Lipoidgewebe und reichern sich in submukösalen und subkutanen Gewebe an. Zudem zeigen diese neuen Verbindungen eine hohe Löslichkeit in Öl und nichtpolaren Lösungsmitteln, sind aber praktisch unlöslich in wäßrigen Medien.
Diese unerwarteten Löslichkeitsmerkmale stehen in direktem Widerspruch zu der bekannten Wasserlöslichkeit von quaternären Verbindungen und Unlöslichkeit in Öl und nichtpolaren Lösungsmitteln ihrer Salze. Trotz der Unlöslichkeit der quaternären Undecylenatverbindung besitzt sie ein hohes Maß an pilztötender Wirksamkeit.
Aus der US-PS 26 92 285 sind lösliche quaternäre Ammoniumsalze bekannt, nämlich Tetraalkyl-ammonium-Verbindungen, die als Ganglienblocker eingesetzt werden.
Aus der US-PS 30 69 321 ist das Cholin-salicylat bekannt, ebenfalls ein quaternäres Ammoniumsalz, das aber insbesondere als Analgetikum oder Antipyretikum empfohlen wird, während über eine microbide oder antiseptische Wirkung nichts bekanntgeworden ist. Zudem ist es gut wasserlöslich, im Gegensatz zu den oberflächenaktiven, schlecht wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Cetyldimethylbenzyl - ammoniumchlorid (Verbindung II) ist aus Amer. J. Pharm. 1941, 306 bis 326, besonders 312, 316, 323 und 324, bekannt und ist als Bakteriostatikum mit niedriger Oberflächenspannung im Handel. Demgegenüber zeigt Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat (Verbindung I) überlegene Eigenschaften (s. Beispiel 4), die auch den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zukommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz von Salicylsäure bzw. Undecylencarbonsäure einer Lösung von Cetyldimethylbenzylammonium-X oder Cetylpyridinium-X, worin X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion bedeutet, zusetzt, das entstandene Gemisch erhitzt, das Lösungsmittel verdampft und die entsprechende quaternäre Salicylat- oder Undecylenat-Salzverbindung gewinnt.
Die entsprechende quaternäre Stickstoffverbindung wird mit einem basischen Salz von Salicylsäure oder Undecylencarbonsäure, vorzugsweise in einem wäßrigen oder polaren Medium umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, Alkohol, Aceton, Chloroform und Chlorbenzol. Alkohol-Wasser-Gemische können ebenso verwendet werden wie Gemische aus Aceton und Benzol und Chloroform und Benzol. Durch Wahl des Lösungsmittels kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteuert und die Bildung der gewünschten Verbindung entweder beschleunigt oder gehemmt werden. Falls es
3 4
erwünscht ist, die Reaktionsgeschwindigkeit zu ver- ein Molekulargewicht von 534,7 und die empirische
mindern, kann ein Kolloid verwendet werden, das Formel C25H46O3NCl. Die analytischen Werte für
in der Lage ist, das polare Lösungsmittel und die Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff stehen in guter
quaternäre Base zu absorbieren. Zu solchen Kolloiden, Übereinstimmung mit den theoretischen Werten. Die
die die Reaktionsgeschwindigkeit herabsetzen, ge- 5 Verbindung ist in Wasser zu 0,1% löslich; in Alkohol
hören. Carboxymethylzellulose, Pektin und Poly- und Chloroform sehr gut löslich. Sie ist etwas löslich
galakturensäure. in Benzol und Äther. Das Infrarotspektrum von
Die Undecylencarbonsäure-Verbindung bildet ein Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat zeigt ein quaternäres Salz wegen ihrer stärkeren Azidität mit starkes Absorptionsmaximum für quarternären Stickgrößerer Geschwindigkeit, und die Reaktionsgeschwin- io stoff bei 3400 l/cm und ein Maxima-Paar bei 735 l/cm digkeit kann durch Verwendung von Kolloiden, wie und 705 l/cm, das für fünf benachbarte Η-Atome des erwähnt, gesteuert werden. Hier ist die Natur des Benzylrestes im Cetyldimethylbenzylammonium-Ion Lösungsmittels wichtig, und ein bevorzugtes Lösungs- typisch ist. Es besteht eine charakteristische Verschiemittel ist ein flüssiges Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoff- bung der Banden für die Carboxylgruppe des Undeatomen, obgleich Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoff- 15 cylenat-Ions.
atomen ebenso verwendet werden können, wie andere Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzyl-
inerte Lösungsmittel, z. B. Aceton, Chloroform, Benzol undecylenat wurde bei 250C nach der Kapillarsteig-
und Petroläther. Puran und Dioxan sind ebenfalls methode wie folgt ermittelt:
Beispiele für inerte Lösungsmittel, die zur Durch-
führung dieser Umsetzungen verwendet werden kön- so Konzentration in dyn/cma
nen. wäßriger Lösung
Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat ist ein typi- ~~~~~~
scher Vertreter der quaternären Salicylatsalze, die nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden
können. Läßt man Cetyldimethylbenzylammonium- 25 chlorid mit Natriumsalicylat in Gegenwart von
Äthanol als Lösungsmittel reagieren, dann wird Cetylpyridiniumsalicylat wird durch Umsetzen von Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat als weißer Cetylpyridiniumchlorid mit Natriumsalicylat herge-Feststoff erhalten, der einen Schmelzpunkt von 41 bis stellt. Die Verbindung wird als weiße kristalline Sub-430C hat. Die Verbindung ist äußerst gut löslich in 30 stanz mit dem Molekulargewicht 459,65 und der Alkohol, Chloroform und Benzol, jedoch praktisch empirischen Formel C28O4H45N erhalten. Der Schmelzunlöslich in Wasser (0,3%) bei 250C. punkt beträgt 53 bis 55°C; die Analyse ergab: Theorie:
Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat hat ein Kohlenstoff 73,13%; Wasserstoff 9,90%; Stickstoff
Molekulargewicht von 497,7; der Salicylatrest macht 3,06%; gefunden: Kohlenstoff 72,68%; Wasserstoff
27,7% aus. Der pH-Wert einer gesättigten Lösung 35 9,71%; Stickstoff 3,17%.
dieser Verbindung bei 250C ist 3. Das Infrarot- Das Infrarotspektrum von Cetylpyridiniumsalicylat
spektrum von Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat weist diese Verbindung als ein neues Salz aus, das
zeigt die folgenden charakteristischen Maxima: charakteristische Banden abseits derjenigen ihrer
1. Bei 3400 cm-» die starke Absorption für quarter- ^^neatea besitzt Die typischen Maxima bei
4° 3400 stammen vom quarternären Stickstoff und
0,1% 27,1
0,05% 28,1
0,025% 31,0
„3„n ct.virctrifr· 4° 3400 stammen vom quarternären Stickstoff, und
2. charakteristische Carbonyl-Maxima für Salicyl- eine Verschiebung des charakteristischen Carbonylsäure bei 1650 l/cm und bei 1600 l/cm sind ver- maxi™s der Salicylsauregruppe beweist Salzbi dung schoben nach 1625 1/cm und 1575 l/cm für das ^e Verbindung ist sehr löslich in Äthanol und Salicylat Ion· Chloroform, schwach löslich m Benzol und Äther und
3. Verschiebung des Carbonyl-Maximas der Salicyl- 45 praktisch unlöslich in Wasser (015%). Der pH-Wert säure bei 885 l/cm nach 865 l/cm für das Salicylat- der gesattigten Losung ist 5. Die Oberflächenspannung, jon. gemessen bei 25 C nach der Kapillarsteigmethode be-
4. charakteristische Maxima für 4 benachbarte H ra*= "
im Salicylat bei 760 l/cm, sowie ein Maxima-Paar Konzentration in dyn/cma
bei 735 l/cm und 705 l/cm, das für 5 benach- 5° wäßriger Lösung
barte H im Benzylrest von Cetyldimethylbenzyl- ~~~~~
ammonium typisch ist. 0,1% 32,33
0,05% 34,85
Die Oberflächenspannung von Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat, gemessen bei 250C nach der 55 Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Kapillarsteigmethode beträgt: „ . . , Λ
v _ Beispiell
Konzentration in dyn/cma Einer Lösung von 1 Mol Cetyldimethylbenzyl-
wäßiiger Lösung ammoniumchlorid in 1 Liter Isopropylalkohol wird
60 eine Lösung von 1 Mol Natriumsalicylat in 1 Liter Isopropylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, während die Temperatur auf etwa 8O0C erhöht und dort 4 Stunden gehalten wird. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Wird Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid mit 65 Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck Natriumundecylenat umgesetzt, dann wird Cetyl- auf ein Drittel seines Volumens eingeengt, und ein dimethylberzyiammoniumdecylenatmiteinemSchmelz- gleiches Volumen Wasser wird unter Rühren zugegepunkt von 105 bis 106° C erhalten. Die Verbindung hat ben. Das Gemisch wird dann zum Kristallisieren in
0,1% 31,50
0,05% 35,48
0,025% 36,47
einen Kühlschrank gestellt. Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat wird als weiße, wachsartige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 41 bis 43° C erhalten. Die Verbindung hat ein Molekulargewicht von 497,768 und die empirische Formel C32H51NO3. Die Analyse ergibt:
Theorie: Kohlenstoff 77,22 %
Wasserstoff 10,33 %
Stickstoff 2,81 %
Gefunden: Kohlenstoff 77,41 %
Wasserstoff 10,05 %
Stickstoff 2,7%
Das Ultraviolettabsorptionsspektrum für Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat in 0,002 %iger Äthylalkohollösung zeigt maximale Absorption bei 298 ΐημ und ein Minimum bei 252 ηιμ.
B ei s pi e12
Einer Lösung von 1 Mol Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid in 1 Liter Äthanol wird 1 Mol wasserfreies Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt; bei dieser Zugabe tritt Aufbrausen ein, und es bildet sich eine ölige Schicht. Das Gemisch wird gerührt, bis das Aufbrausen aufgehört hat, und zusätzliche Mengen Bicarbonat · werden zugegeben. Wenn alles Natriumbicarbonat zugesetzt ist und das Aufbrausen aufgehört hat, wird das Gemisch zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird zu einer Lösung von 1 Mol Undecylencarbonsäure in 1 Liter Chloroform gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 4 Stunden auf etwa 80°C erwärmt. Dann wird mit dem Rühren aufgehört, und man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Das Chloroform wird danach so weit eingeengt, bis die Kristallisation gerade beginnt, und das Ganze wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Cetyldimethylbenzylammoniumdecylenat wird als weißes, wachsartiges Material mit einem Schmelzpunkt bei 105 bis 1060C erhalten. Es besitzt die empirische Formel C25H46O3NCl und das Molekulargewicht 543,7. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser (0,1%); die gesättigte Lösung hat einen pH-Wert von 6,9.
Beispiel 3
Einer Lösung von 0,1 Mol Cetylpyridiniumchlorid in 500 ml Butanol wird eine lOgewichtsprozentige Lösung von Natriumbicarbonat in kleinen Inkrementen zugesetzt. Bei der Zugabe tritt starkes Aufbrausen ein. Das Gemisch wird gerührt, bis die Kohlendioxyden twicklung aufgehört hat; dann wird eine weitere Menge zugesetzt. Wenn bei weiterer Zugabe von Natriumbicarbonat kein Aufbrausen mehr beobachtet wird, wird das Gemisch unter Rühren 1I2 Stunde auf etwa 8O0C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, und 500 ml Chloroform werden zugegeben. Die Chloroformschicht wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht zugesetzt. Die gemischte Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu der getrockneten Chloroformlösung werden dann 0,1 Mol Salicylsäure in 750 ml Chloroform gegeben, und das Ganze wir 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danac wird das Gemisch abgekühlt und das Chloroform zu Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in heißer Isopropylalkohol gelöst und Wasser bis zur beginner den Kristallisation zugesetzt. Dann wird das Gemisc, in einen Kühlschrank gestellt, und Cetylpyridiniuir salicylat wird in über 90%iger Ausbeute erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
(Vergleichsversuche) A. Oberflächenspannung
In einem DuNony-Tensiometer wurde die Ober flächenspannung von I und II bestimmt. Ein horizon taler Platin-Iridium-Ring taucht in die Flüssigkeits oberfläche ein. Die Kraft, die nötig ist, um den Rint zu heben, wird von einer Torsionsfeder geliefert und in dyn gemessen.
gemessene dyn
Oberflächenspannung =
zweimal Ringumfang
Verdünnung
Verbindung I Verbindung II
T-H 1500 31,2 40,7
1 2 000 31,6 41,3
1 3 000 32,3 47,2
1 4000 33,1 48,9
1 5 000 33,8 63,1
1 6 000 40,1 64,2
1 7 000 45,2 65,2
1 8 000 60,3 65,3
ι 9000 63,1 68,4
1 10 000 66,3 68,7
B. Microbicide Eigenschaften
Wäßrige Lösungen von I bzw. II werden bereite (Verdünnungsverhältnis in Gewicht). Als Testorganis mus diente Staphylococcus Aureus. Kontakt bestanc 30 Sekunden. Danach wurden die Lösungen filtrier: und die Membranfilter (zum Filtrieren des Inoculum auf ein Tryticase-Soya-Agar-Medium gegeben unc 24 Stunden bei 370C inkubiert. Die Zahl der Organis men, die in einer Kolonie wuchsen, wurde gezählt Dies, entspricht der Zahl der Organismen, die durch di< Testsubstanz nicht abgetötet wurden.
Verdünnung 2 000 Verbindung I Verbindung II
1 : 1 500 3 000 7 12
1 4 000 9 24
1 5 000 36 28
1 6 000 41 36
1 7 000 55 46
τ—Ι 8 000 96 107
1 9 000 112 128
1 10 000 130 153
1 185 207
1 263 310
I erweist sich damit II als überlegen bezüglich einei top'calen Anwendung als Bacteriostaticum.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat.
2. Cetyldimethylbenzylammoniumundecylenat.
3. Cetylpyridiniumsalicylat.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Metallsalz von Salicylsäure bzw. Undecylencarbonsäure einer Lösung von Cetyldimethylbenzylammonium-X oder Cetylpyridinium-X, worin X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Nitrat- oder Sulfat-Ion bedeutet, zusetzt, das entstandene Gemisch erhitzt, das Lösungsmittel verdampft, und die entsprechende quaternäre Salicylat- oder Undecylenat-Salzverbindung gewinnt.
DE19671593933 1966-03-15 1967-03-10 Quarternäre Stickstoffverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1593933C3 (de)

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