DE68916912T2 - Zinncysteat, dessen Herstellung und dessen pharmazeutische und kosmetische Verwendungen. - Google Patents
Zinncysteat, dessen Herstellung und dessen pharmazeutische und kosmetische Verwendungen.Info
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Description
- Dieses Erfindungsgebiet ist dieses der Biochemie von Zink und seiner pharmazeutischen und kosmetischen Verwendungen.
- Man hat den Bestand dieses Oligoelements im biologischen Milieu seit mehr als ein Jahrhundert festgestellt und Jean Lederers Werk "Der Zink in Pathologie und Biologie" in den Nauwelaerts Brüssels 1985 Auflagen, faßt die aktuellen Erkenntnissen über dieses Thema zusammen.
- Einer dieser Co-Erfindern dieser vorliegenden Erfindung hat den Stoffwechsel eines neuen Pantothen Zinksalz (O. Guillard, These-Doctorat d'Etat en Pharmacie - Universit de Poitiers 1978) studiert und es ist wohl bekannt daß Zinksalz vom Pyridine-2-thione der wirksame Grundsatz mehreren Haarkopfwassern gegen Schuppen ist.
- Der Zink ist für den Zellenwuchs und Zellenvermehrung unentbehrlich und der Mangel an Zink behindert die Vernarbung der Wunden. Doch A. Favier und Mitarbeitern (Lyon Pharmaceutique 1980 31(6) 357-366) heben hervor daß bei Zusatz an Zink beim Tier, die Vernarbung nicht zunimmt.
- Es ist dann ganz erstaunlich daß das neue Salz, Ziel dieser vorliegender Erfindung, der Cystinsäure Zinksalz, vernarbende Besitzungen hat, und dessen mehr, als der organische Teil des Salzes, die Cystinsäure, nicht für diese therapeutische Verwendung bekannt ist, da ihre Schwefelfunktion sich unter Oxydform befindet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft also, unter Wasserfreienform oder Hydratenform, Cystinsäure Zinksalz deren folgenden Formel
- Die vorliegende Erfindung betrifft ganz besonders die Dihydrat des Zinksalzes der L-Cystinsäure deren rohe Formel C&sub3;H&sub5;O&sub5;NSZN, 2H&sub2;O durch den Kodexnamen CB 619 genannt ist.
- Der CB 619 stellt sich unter der Form eines weißen kristallinischen Pulvers, von einem zusammenziehenden Geschmack und man konserviert es vor Lichtschutz und in einem gestopfen Gefäß.
- Es ist in laufenden organischen Lösungsmitteln unlößlich aber lößlich im Dimethylsulfoxid und im Wasser bis zu einer Konzentration in der Nahe von 6% Gewicht pro Rauminhalt. Der pH der Lösung zu 6% ist ungefähr 6,30.
- In der Lösung von 0,1% in HCl 0,1 N stellt sein UV Spektrum eine Höchstaufsäugung von ungefähr 197 nm vor.
- Das I.R Spektrum stellt breite Streifen von 3500 und 3400 cm&supmin;¹ vor, und man findet wieder die Streifen der Gruppen C = 0 zu 1600 und 1200 cm&supmin;¹, -O-SO&sub2;- zu 1400 und 1100 cm&supmin;¹ und S = 0 zu 900 cm&supmin;¹.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso die Herstellungsverfahren des Cystinsäure Zinksalz. Sie bestehen in das daß man die Cystinsäure mit einem Zinksalz, Zinkoxyd oder Zinkhydroxyd umsetzt, vorzugsweise in wässerig Milieu für Sparsamkeitgründe.
- Der Erfindung entsprechend kann man die Cystinsäure durch eins seiner Salze ersetzen, vorzugsweise ein wasserlößliches Salz.
- Entsprechend die Verfahren der Erfindung, enthält man das Cystinsäure Zinksalz bei Wirkung von Zinkperoxyd auf die Cystin oder Cystein in leichtem sauer Milieu zum Beispiel wenn man Cystein-hydrochlorid oder Cystin-hydrochlorid benützt. Doch das erhaltene Cystinsäure Zinksalz ist weniger rein als das das man in den vorhergehenden Verfahren beschrieben hat.
- Damit man ein pharmazeutisches annehmbares Salz erhalten will, muß man es reinigen, zum Beispiel durch mehrere Kristallisierungen.
- Die neuen Herstellungsverfahren des Cystinsäure Zinksalz gemäß der Erfindung versteht man besser wenn man die nicht beschränkenden folgenden Beispiele lest.
- Man löst 3,744 g L-Cystein Monohydrat in 55,94 ml eines Bariumhydroxyd 0,175 N Lösung.
- Außerdem, löst man 3,588 g Zinksulfat Monohydrate in 50 ml destilliertem Wasser. Man mischt die zwei Lösungen die den Baryumsulfat niederschlagen . .
- Dieser ist durch Filtrierung gesondert und zwei mal mit 10 ml Wasser gewaschen.
- Man versammelt diese Filtrate und bringt sie zum Verdünsten bei Vakuum. Man erhält so den rohen CB 619 den man wieder kristallisiert in zwei mal sein Gewicht von Wasser, mit 5 ml Methanol gewaschen und in Trockenschrank bei 30-40ºC getrocknet.
- Man löst 16,92 g wasserfrei L-Cystein in 200 ml destilliertem Wasser und bringt 8,14 g Zinkoxyd zu. Man erhitzt bis zum Siedepunkt, was eine beinahe Tadellose Lösbarkeit der Mischung herbeiführt. Man gibt ein wenig Bleichkohlenstoff zu und filtriert die Lösung. Der Filtrat wird verdünst in Vakuum bis ungefähr 100 ml und man kristallisiert den CB 619. Er wird ausgetrocknet, zweimal mit 20 ml Methylalkohol gewaschen und im Trockenschrank bei 30-40ºC getrocknet.
- Man löst teilweise bei Rühren 550 g wasserfreie L-Cystinsäure in zwei Liter destilliertem Wasser und bringt 510 g Zinkcarbonat in Pulver zu, immer bei Rühren.
- Man erhitzt bis zum Siedepunkt, was zu einer verhältnismäßigen ungetrübten Lösung führt. Man bringt ein wenig Bleichkohlenstoff zu. Man filtriert die Mischung heiß. Man erkältet den Filtrat zu 0-5ºC und trocknet den rohen CB 619 auf dem Filter. Der CB 619 hat sich kristallisiert. Er wird wieder kristallisiert wie vorgehend in zweimal sein Gewicht Wasser, zweimal im Methylalkohol gewaschen und im Kühlschrank bei 30-40ºC getrocknet.
- Man löst 17,55 Chlorhydrat von Cystein-hydrochlorid Monohydrat in 250 ml Wasser und bringt 70 g Zinkperoxyd bei Rühren zu. Man erhält eine Paste die während 4 Stunden zu 30-35ºC gerührt wird. Man scheidet dann das ungelöste Produkt bei Filtrierung. Der Kuchen wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Filtrate werden gesammelt und bis zu 60 ml verdünst. Wenn man es zu 0-5ºC erkältet, schlägt der rohe CB 619 nieder. Er muß wieder zweimal kristallisiert werden um ein selbes ungetrübtes Produkt wie in Beispiele 1, 2, 3 zu erhalten.
- Die vorliegende Erfindung betriff auch die pharmazeutischen Zubereitungen und insbesondere die dermatologischen Zubereitungen des Cystinsäure Zinksalz allein oder verbunden. Die interessanten pharmazeutischen Eigenschaften des Cystinsäure Zinksalz wurden durch einer Folge von Probungen klargestellt und deren Ergebnisse in folgenden zusammengefaßt sind.
- Man hat die letale Dose 50% (LD 50) von CB 619 in einer Lösung von destilliertem Wasser zu Rauminhalt von 0,2 zu 0,3 ml/kg geschätzt.
- Man hat die hervorgerufenen Wirkungen beim einnehmen während 14 Tagen beobachtet. Nach des Verfahrens von Miller und Tainter gerechnet, wurden die LD 50 für die männlichen und weiblichen Tieren zu 0,10 + 0,013 g/kg bei Intraperitonealweg und 1,65 ± 0,06 g/kg Oralweg geschätzt.
- Bei Giftigkeitsdosis sondern sich die Tiere in ihrem Käfig ab und ihre Atmung wird schwer. Sie stellen eine Erektion ihrer Haaren vor. Sie können sich schwer in Bewegung setzen. Man bestätigt keiner Durchfall an.
- Die Erprobung wurde gemäß des Ministerialerlasses des 21 Februar 1982 durchgeführt indem man genau das offizielle Verfahren für die Bestimmung der primäre Hautirritation Index (PHI) angibt.
- Der PHI hat man gleich zu 0,1666 gefunden, sei es deutlich niedriger als 0,5, Wert über dem ein Produkt als leicht reizend klassifiziert wird. Der CB 619 ist also nicht reizend irritierend.
- Die Erprobung wurde gemäß der Ratschläge des Ministerialerlasses des 21 Februar 1984 durchgeführt indem man genau das offizielle Verfahren für die Bestimmung der okulare Verträglichkeit angibt.
- Bei erster Schätzung hat der CB 619 einen mittelmäßigen Okulareirritationindex (O.I.), höchst 5,83 die ihn unter den sehr leicht reizenden Produkte klassifiziert. Dieses Ergebnis ist dadurch bestätigt bei der Tatsache daß der O.I niedriger als nach 48 Stunden ist. Allergenpotentialstufe des CB 619 mit Hilfe des Sensibilisierungstest beim Meerschweinchen Die Erprobung wurde nach der technischen Karte Nº44 (J. Pharmaco. Paris 1978, 103-106) gemäß der Technik von Magnusson und Kligman durchgeführt. Es wurde ohne spezifische Reaktion der Haut der Meerschweinchen beim CB 619 festgestellt, was Empfindlichkeit nach Magnussons und Kligmans Technik anbetrifft.
- Die Erprobung besteht im Messen der fettkörperlichen Stoffwechsel Wirksamkeit der Prepuciumdrüse der Ratte. Der fettkörperliche Aufbau dieser Talgdrüse wird bei Beimischung von Natrium 14C Acetat als Vorzeichenseigenschaft gemessen.
- Gleichlaufend hat man den CB 619 und die Carboxymethylcystein (CMC) als Referenzsubstanz.
- - Behandlung durch CMC zu 10&supmin;&sup4;M führt zu einer Hemmung von 5,9%
- - Behandlung durch CB 619 zu 10&supmin;&sup4;M führt zu einer Hemmung von 33,7%
- - Behandlung durch CMC zu 10&supmin;³M führt zu einer Hemmung von 24,5%
- - Behandlung durch CB 619 zu 10&supmin;³M führt zu einer Hemmung von 41,8%
- - Behandlung durch CB 619 zu 10-²M führt zu einer Hemmung von 51,5% CMC ist zu 10&supmin;²M nicht lößlich genug um zu der Erprobung zu führen.
- Zum Schluß, bei der Verdichtung zu 10&supmin;²M erlaubt der CB 619 eine mittlere Hemmung vom fettkörperlichen Aufbau zu mehr von 50% zu erhalten und bei der Verdichtung zu 10&supmin;³M sind die zwei erprobten Molekülen wirksam.
- Der CB 619 ist wirksamer als die CMC.
- Die Erprobung besteht beim Messen des Entwickelns einer Wundfläche bei verlorenem Stoff. Man bereitet einer zu 2% Carbopol Sülze der 3% oder 10% enthält und man legt es auf die Wunde. Der CB 619 begünstigt die Vernarbung bei Verdichtung zu 3%, aber man findet diese Wirksamkeit nicht mehr bei der Verdichtung zu 10%.
- Gemäß des Verfahrens von Mosmann (Journal of Immunological Methods, (1983) 55-63) ist die nicht Cytotoxität Dose 50 kg/ml.
- Man hat die Geschwindigkeit der Zellenentwicklung von zwei menschlichen Fibroblasten von demselben Wurzelstock verglichen, der Eine als Zeuge, der Andere in Berührung mit einer Lösung von CB 619 und einer bestimmten Verdichtung. Die verprobten Verdichtungen waren zu 50, 5 und 1 kg/ml. Zu 50 kg/ml treibt der CB 619 eine Verlangsamung der Zellenvermehrung an, gleich nach 48 Stunden sichtlich, und dann der Zellentod.
- Bei Verdichtung zu 1 und 5 ug/ml, nimmt die Zellenvermehrung der Verdichtung gemäß zu. Die Vermehrung ist am 6. Tage für die Verdichtung zu 1 kg/ml deutlich, und deutlich am 4, 6, und 8 Tage für eine Verdichtung zu 5 kg/ml.
- Unter der Voraussetzung daß die Eigenschaften des Cystinsäure Zinksalz interessant sind betrifft diese vorliegende Erfindung ebenso seine kosmetologische Zubereitungen.
- Außerdem betrifft auch die vorliegende Erfindung die pharmazeutischen und kosmetologischen Zubereitungen des Cystinsäure Zinksalz.
- Für die lokalischen benützten Zubereitungen, wählt man besonders Verdichtungen von Cystinsäure Zinksalz zu 1 bis 5%.
- Als unbeschränktes Beispiel verfestigt man eine Wiederherstellende und anti Seborrhoe Salbe indem man 3% CB 619 zubringt die aus einer Mischung von Polyoxyethylene Glycol, Polypropylene Glyclol 37 g, Polysorbat 1 g, Roche-Posaywasser 1 g, besteht.
Claims (15)
1. Eigenschaft eines neuen Industrieergebnis, wasserfreies oder mit Wasser verbundenes
Cystinsäure Zinksalz gemäß der folgenden entwickelden Formel
und der folgenden rohen Formel: C&sub3;H&sub5;O&sub5;NSZn.
2. Cystinsäure Zinksalz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ist das Dihydrat gemäß
der folgenden Formel: C&sub3;H&sub5;O&sub5;NSZn, 2H&sub2;O.
3. Cystinsäure Zinksalz nach Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, in kristallisierter
Form abgesondert wird.
4. Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach einem der Ansprüche 1, 2 oder
3, dadurch gekennzeichnet, daß Cystinsäure oder eins seiner Hydroxyd umgesetzt wird.
5. Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach einem der Ansprüche 1, 2 oder
3, dadurch gekennzeichnet, daß Zink Peroxyd mit Cystin oder Cystein in schwachem
Säure Milieu umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß Zinksulfat mit Cystinsäure oder eins seiner Salze umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß Zinkcarbonat mit Cystinsäure oder eins seiner Salze umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß Zinkoxyd mit Cystinsäure oder eins seiner Salze umgesetzt wird.
9. Die Verfahren zur Herstellung des Cystinsäure Zinksalz nach einem der Ansprüche 3, 4,
5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, die reagierende Mischung erhitzt wird.
10. Arznei und pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Cystinsäure Zinksalz nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 enthalten.
11. Kosmetische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie Cystinsäure Zinksalz
nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 enthalten.
12. Kosmetische Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß Cystinsäure Zinksalz nach
Ansprüche 1, 2 oder 3 benutzt wird.
13. Arznei oder pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen nach Ansprüche 10
oder 11, dadurch gekennzeichnet, die Ratschläge sind Seborrhoe Behandlung.
14. Arznei oder pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen nach Ansprüche 10
oder 11, dadurch gekennzeichnet, die Ratschläge sind Vernarbung der Wunden der
Menschen oder Tieren.
15. Arznei oder pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen nach Ansprüche 10
oder 11, dadurch gekennzeichnet, die Ratschläge sind Besserung der Entwicklung der
Zellen des Menschen oder des Tieres.
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