DE2649737A1

DE2649737A1 - Thiazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2649737A1
Application number: DE19762649737
Authority: DE
Inventors: Yasunori Kondo
Original assignee: Kanto Ishiseiyaku Co Ltd
Current assignee: Kanto Ishiseiyaku Co Ltd
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1976-10-29
Publication date: 1977-09-15
Also published as: FR2343480A1; CH618163A5; JPS591267B2; GB1524942A; JPS52108983A; US4075336A

Description

Die Erfindung betrifft neue Thiazin-Derivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Bisher wurden entzündungshemmende und anaigetische Arzneimittel verwendet, welche im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit eine hohe Tpxizität aufweisen. Die Erfinder haben eine neue Substanzklasse synthetisiert und deren pharmakalogische Eigenschaften geprüft. Es wurde festgestellt, daß 4-0xo-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-1,3-thiazin der folgenden Formel (I)

überlegene entzündungshemmende und analgetische Wirkungen zeigt und eine äußerst geringe Toxizität hat. Aufgrund dieses Befundes wurde die vorliegende Erfindung verwirklicht.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, 4-0xo-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-1,3-thiazin zu schaffen, welches überlegene entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften aufweist sowie eine geringe Toxizität, sowie

ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.

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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (T) kann hergestellt werden durch Reduktion von Dithiosalicylsäureamid der Formel (II) unter Bildung von Thiosalicylsäureamid der Formel (III) und Umsetzung dieser Verbindung mit Isovanilin gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:

L 1!

S - S-t>-

GOWH₂ CONH₂

(ID)

SH

CONH₂

(D)

OGH,

°^CH3 _{X -_T- OH

CHO

(JV)

NH

UH

(1)

Das Ausgangsmaterial der Formel (II) ist eine bekannte Verbindung. Sie kann leicht hergestellt werden durch Umsetzung von Thiosalicylsäure mit Eisen-III-chlorid und konzentrierter Salzsäure unter Anwendung von Wärme. Dabei wird Dithiosalicylsäure gebildet. Die erhaltene Verbindung mit sodann halogeniert, wobei mthiosalicylsäurehalogenid erhalten wird und letzteres wird mit Ammoniak umgesetzt.

Zur Reduktion des Dithiosalicylsäureamids der Formel (II) können herkömmliche Reduktionsverfahren Verwendetwerden, welche zur Umwandlung von Dithioverbindungen in Thiolverbindungen geeignet sind. Zum Beispiel kann man Dithiosalicylsäureamid der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, auflösen und die erhaltene Mischung mit Zink-Salz-

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säure während mehrerer Stunden umsetzen. Dabei wird das Thiosalicylsäureamid der Formel (III) gebildet. Diese Verbindung der Formel (III) kann leicht und rasch an Luft zu dem Dimeren oxydiert werden. D_aher wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Äthylacetat oder dgl. extrahiert und der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion eingesetzt.

Die umsetzung des Thioxalicylsäureamids der Formel (III) mit Isovanillin der Formel (IV) kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Benzol oder dgl. bei 40 bis 70 ⁰C während 0,5 - 1,5 h durchgeführt werden. Die obige Reaktion wird vorzugsweise unter Durchleitung von Kohlendioxid und trockenem Chlorwasserstoffgas durch den Reaktionsbehälter und unter Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers durchgeführt.

Das Thiazin-Derivat der Formel (I) hat überlegene entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften, sowie eine geringe Toxizität und eine ausgezeichnete klinische Wirksamkeit. Diese Effekte der erfindungsgemäßen Verbindung sind unten näher erläutert, und zwar im Vergleich mit Methiazinsäure jx-(IO-Methyl-2-phenothiazinyl)-essigsäure! welches als ausgezeichnetes entzündungshemmendes und anaigeti sches Arzneimittel bekannt ist (Oyoyakuri, 6^, Nr. 6, Seiten 1457-1478 (1972)).

(A) Akute Toxizität

Den Tieren (Mäuse (dd-Stamm); eine Gruppe bestehend aus acht Tieren; fünf männliche Gruppen und fünf weibliche Gruppen) wird die vorliegende Erfindung intraperitoneal verabreicht, und zwar in einer Dosis von 2000, 2400, 2880, 3456 und 5000 mg/kg. Sowohl bei den männlichen Tieren als auch bei den weiblichen Tieren tritt kein Todesfall auf. Aufgrund dieser Beobachtungen wird davon ausgegangen, daß der LD^_n-Wert mindestens mehr als 5000 mg/kg beträgt.

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Somit hat die erfindungsgemäße Verbindung eine Toxizität, welche 1/10 der Toxizität der Methiazinsäure, welche einen LD(-₀-Wert von etwa 500 mg/kg hat, beträgt.

(B) Analytische Wirkung (Randall-Selitto-Methode)

Unter Verwendung des Gerätes zur Messung des analgetischen Effektes von Ugo Basile Co., Ltd. werden die Schmerzschwellen gemessen, und zwar anhand der jeweils verstrichenen Zeit. Es werden Ratten mit normalen Schmerzschwellwerten verwendet, welche zuvor ausgesucht wurden. Einer Gruppe bestehend aus fünf Tieren werden 0,1 ml einer 1%-igen Carrageeninsuspension subkutan in die rechte Pfote injiziert. Die Testverbindung wurde oral 1 h vor der Gabe des Carrageenins verabreicht. Die Versuche wurden zweimal unter den gleichen Bedingungen wiederholt und die Mittelwerte der Ergebnisse an 10 Tieren werden mit denjenigen von Methiazinsäure verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

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Tabelle 1: Analgetischer Effekt, gemessen nach der Randall-S elitto-Methode

Mittel

(mg/
kg)
per

OS

Zah]|
d.

Tie-]
re

Pfoten

Schmerzschwelle (mmHg)

vor d. Verabreichung

nach 30 min

nach nach

min!90 min ; 120

nach

180

min

nach

240

min

analgetischer Koeffizient

O CO OO

Salzlösung

10

normal

65.8

, 64.8

58.5

58.6

59.0

58.8

entzündet

65.5

56.2

40.7

35.7

26.4

35.2

0.92

0.62

Methiazinsäure

50

10

normal
entzündet

67.2

66.2

63.8

62.0

59-7

61.3

66.8

62.7

48.9

43.5

39.O

44.5

0.94

0.74

Methiazinsäure

100 10

normal

66.9 ' 69.0 66.7 65.5

64.8

62.8

64.0

[entzündet · 67.7 i 69-3

57.3

49.5

47.2

0.98

0.83

erfindungsgemäße Verbindung

50 I 10

! normal

entzündet

67-3 , 66.7

64.0

61.7

57.3

60.8

66.8

62.5

48.0

41.8

36.8

44.2

0.93

0.73

CJ) CD

j erfindungs
gemäße Ver
bindung

- I100

10 normal

- -t

66.0

65.0

65.2 62.5 61.0 61.2

entzündet

65.6

66.7

57.2 ^[ 49.0 43.3 43.2

0.96

0.82

Man erkennt aus den Ergebnissen der Tabelle 1, daß die erfindungsgemäße Verbindung einen ausgezeichneten analgetischen Effekt bei einer Dosis von 50 und 100 mg/kg hat. Ein Vergleich mit dem Wert der Schmerzschwelle bei Methiazinsäure im Verlauf der Zeit stellt man fest, daß beide Werte sehr ähnlich sind. Daher zeigt die erfindungsgemäße Verbindung, fast die gleiche Tendenz hinsichtlich Dauer und Stärke der Wirkung wie Methiazinsäure.

(C) Entzündungshemmende Wirkung (Carrageenin induziertes Ödem)

Ratten (Wistar-Stamm) (eine Gruppe besteht aus 5 Tieren) werden als Testtiere verwendet. 0,1 ml einer 1%-igen Carrageeninsuspension werden subkutan in die rechte Pfote injiziert, nachdem das Volumen der rechten Pfote gemessen wurde. Danach wird das Volumen über längere Zeit verfolgt. Die prozentuale Inhibitionswirkung wird im Vergleich zu einer Blindprobe errechnet, und zwar auf Basis des induzierten Ödem-Volumens. Dieses wird aus dem Volumen vor der Carrageenin-Injektion geschätzt. Die Testverbindungen werden oral 1 h vor der Carrageenin-Injektion verabreicht. Der gleiche Versuch wird zweimal wiederholt und die Mittelwerte der Ergebnisse an 10 Tieren werden mit den mit Methiazinsäure erhaltenen Ergebnissen verglichen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen und 3 zusammengestellt.

	Zahl d. Tiere	ödem () (Inhibition ())
	10	12 3 4 5
Tabelle 2	10	48,3 64,1 68,9 62,4 58,7
Inhibitorwirkung bei einem durch Carrageenin induzierten Ödem	10	38,8 47,7 48,8 46,7 39,4 (19,6)(25,5)(29,2)(25,2)(32,9)
Mittel Dosis (mg/kg) per os	29,3 43,1 43,1 42,4 37,4 (39,2)(32,6)(37,3)(32,1)(36,4)
Salzlösung -
Methiazin- 50 säure
erfinduhgs- 50 gemäße Ver bindung

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Tabelle	Tabelle 3	Zahl d. Tiere	ödem (!) (Inhibition (I))
	Inhibitionswirkung bei durch Carrageenin induziertem Ödem	10	12 3 4 5
Wirk stoff	Dosis (mg/kg) per os	10	41,6 62,7 69,7 64,6 58,3
Salz lösung	-	10	34,2 38,1 40,1 39,7 36,0 (17,7)(39,3)(42,4)(38,5)(38,3)
Methia zine äure	100	24,1 31,5 34,6 33,9 35,5 (42,1)(49,9)(5O,4)(47,5)(39,1)
	erfindungs gemäße 100 Verbindung

Man erkennt aus den Ergebnissen der Tabellen 2und 3, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1 h nach der Verabreichung eine beträchtliche enzUndungshemmende Wirkung zeigt und daß diese Wirkung lange Zeit anhält und noch nach 5 h beobachtet wird. Diese Wirksamkeit ist ähnlich derjenigen von Methiazinsäure.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausfiihrungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

4 g (0,013 Mole) Dithiosalicylsäureamid werden in Dioxan aufgelöst und zu der erhaltenen Mischung gibt man 2,4 g (0,037 Mole) Zink. Sodann werden 40 ml 2n Salzsäure unter Rühren eingetropft. Die erhaltene Mischung wird 6 h auf einem Wasserbad erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer 10%-igen Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält liges Thiosalicylsäureamid. Diese Verbindung wird leicht zum Dimeren oxydiert. Sie wird daher gereinigt und ohne Umkristallisation in der nächsten Stufe eingesetzt.

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Das erhaltene Thiosalicylsäureamid und 4 g (0,026 Mole) Isovanillin werden in wasserfreiem Äthanol aufgelöst und Kohlendioxid und trockenes Chlorwasserstoffgas werden durch den Behälter geleitet. Sodann versetzt man die Mischung mit trockenem Benzol und das Wasser wird azeotrop abdestilliert. Die Mischung wird auf dem Wasserbad bei 60 bis 70 ⁰C unter Rühren während 1 h erhitzt, während Kohlendioxid und Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitet werden. Nach dem Abkühlen werden die abgetrennten Kristalle abfiltriert und mit 50%-igem Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (Ausbeute 46,7 °/°) 4-0xo-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-1,3-thiazin mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 232 ⁰C.

Elementar-Analyse;

	Modell	W 62,58 4,65 4,63
	287 (M	LKB-9000)
CHN	264	⁺ )
gefunden (%) 62,71 4,52 4,87	151
berechnet	137
MS (Shimadzu	136
m/e	91
m/e	84
m/e	Modell
m/e	[ _o	DOV BLE 40R)
m/e		(f- 3^92Ϊ
m/e	■* mm (,c — jjOc-ii c-\>c- nm
m/e
UV (Shimadzu
> MeOt
max

(£ = 2080,5) IR (Nippon Bunki Tasco IR-G) 3210, 3160 cm"¹ (NH, OH) 1652 cm"¹ (C=O)

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NMR (Hitachi Modell R-22) j': (in d₆-DMSO)

3,72, 5,95, 5,96, 7,10 - 7,58, 7,96, 8,80, 9,06

Die Peaks bei S -Werten von 8,80 und 9,06 verschwinden bei Zugabe von DpO.

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Claims

-κί-

PATENTANSPRÜCHE

/V 4-0xo-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5,6-benzo- V 1,3-thiazin.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5,6-l)enzo-1,3-thiazin der folgenden Formel

^oh

dadurch gekennzeichnet, daß man Dithiosalicylsäureamid der Formel

s — s-

CONH,

CONH,

unter Bildung von Thiosalicylsäureamid der folgenden Formel

SH

GONH.

reduziert und dieses mit Isovanillin umsetzt.

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