CH618163A5

CH618163A5 -

Info

Publication number: CH618163A5
Application number: CH1612776A
Authority: CH
Inventors: Yasunori Kondo
Original assignee: Kanto Ishiseiyaku Co Ltd
Priority date: 1976-03-11
Filing date: 1976-12-21
Publication date: 1980-07-15
Also published as: JPS52108983A; GB1524942A; JPS591267B2; US4075336A; DE2649737A1; FR2343480A1

Description

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REVENDICATION

Procédé de préparation de la 4-oxo-2-(3-hydroxy-4-méthoxy-phényl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-l,3-thiazine représentée par la formule:

OCH-

caractérisé en ce qu'il consiste à réduire l'amide de l'acide dithio-salicylique représenté par la formule:

pour former l'amide de l'acide thiosalicylique représenté par la formule:

r^^VSH

CONH.

et à faire réagir le produit obtenu avec l'isovanilline.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de la thiazine qui est nouveau et qui trouve son application en thérapeutique.

Jusqu'à présent, on a présenté de nombreux médicaments antiinflammatoires et analgésiques qui possèdent cependant une grande toxicité par rapport à leur efficacité.

Les présents inventeurs ont synthétisé une grande variété de composés, étudié leurs effets pharmacologiques, et trouvé comme résultat que la 4-oxo-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-l,3-thiazine de formule (I):

.C^NH

II 0

possède des effets anti-inflammatoires et analgésiques importants 20 pour une toxicité extrêmement faible, et est cliniquement efficace. On a réalisé la présente invention sur la base de cette découverte.

Un objet de la présente invention est donc de fournir la nouvelle 4-oxo-2-{3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-l,3-thiazine qui possède de très grands effets anti-inflammatoires et analgésiques et présente une très faible toxicité.

On prépare le présent composé de formule (I) en réduisant l'amide de l'acide dithiosalicylique de formule (II) pour former l'amide de l'acide thiosalicylique de formule (III), puis en faisant 3o réagir le composé obtenu avec l'isovanilline comme le montre le schéma de réaction suivant:

Or1"*o conh2 conh2

(II)

H

(ni)

SH

CON H.

OCH

OCH,

Le produit de départ de formule (II) est un composé connu et il peut être facilement préparé par réaction de l'acide thiosalicylique avec du chlorure ferrique et de l'acide chlorhydrique concentré en chauffant pour former l'acide dithiosalicylique, halogénation du composé obtenu pour former l'halogénure de l'acide dithiosalicylique, et réaction dudit halogénure avec l'ammoniac.

On peut effectuer le présent procédé comme décrit ci-dessous.

On peut employer, pour la réduction de l'amide de l'acide dithiosalicylique de formule II, les méthodes de réduction traditionnelles utilisables pour la conversion des composés dithio en composés thiol. Par exemple, on dissout l'amide de l'acide dithiosalicylique de formule (II) dans un solvant inerte tel que le dioxanne et on fait réagir le mélange résultant avec le zinc/acide chlorhydrique pendant plusieurs heures pour obtenir l'amide de l'acide thiosalicylique

55 de formule (III). Comme l'amide de l'acide thiosalicylique de formule (in) ainsi obtenu peut être immédiatement oxydé à l'air pour former le dimère, on extrait le mélange de réaction ci-dessus avec l'acétate d'éthyle et les analogues, on libère l'extrait du solvant et on le soumet à la réaction ultérieure sans autre purification. 60 On effectue de préférence la réaction de l'amide de l'acide thiosalicylique de formule (III) avec risovanilline de formule (IV) dans un solvant inerte tel que l'éthanol, le benzène et analogues à 40-70° C pendant 0,5 à 1,5 h. On effectue de préférence la réaction ci-dessus, en faisant barboter du dioxyde de carbone et du gaz 65 chlorhydrique sec dans le récipient de la réaction et en éliminant l'eau formée au cours de la réaction.

On a trouvé que le dérivé de la thiazine de formule (I) obtenu conformément à la présente invention possède des très grands

3

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En conséquence, la toxicité du présent composé est inférieure à 1/10 de celle de l'acide méthiazinique, dont la valeur de la DL50 est d'environ 500 mg/kg.

B) Effet analgésique (méthode de Randall-Selitto)

En utilisant un appareil pour mesurer l'effet analgésique (fabriqué par Ugo Basile Co., Ltd), on mesure les seuils de douleur en fonction du temps écoulé sur des rats préalablement choisis dont le seuil de douleur est normal. Un groupe est constitué de 5 animaux, auxquels on fait, aux pattes droites, une injection sous-cutannée de 0,1 ml d'une suspension de carragénine à 1%. On administre oralement les composés du test 1 h avant l'injection de carragénine. On répète deux fois les expériences dans les mêmes conditions et on compare les valeurs moyennes des résultats obtenus avec 10 animaux à celles obtenues avec l'acide méthiazinique. à 5000 mg/kg. On indique les résultats obtenus 4ans je tableau 1.

Tableau 1 :

Effet analgésique selon la méthode de Randall-Selitto

Médicaments

Dose

Nombre

Pattes

Seuil de douleur (mm Hg)

Coeffi

mg/kg d'animaux

cient

per os

Avant

Après

Après ana-

médica

30 mn

60 mn

90 mn

120 mn

180mn

240 mn gique

tion

Solution saline

—

10

Normal

65,8

64,8

61,8

58,5

58,6

59,0

58,8

0,92

avec

inflammation

65,5

56,2

47,8

40,7

35,7

26,4

35,2

0,62

Acide

méthiazinique

50

10

Normal

67,2

66,2

65,3

63,8

62,0

59,7

61,3

0,94

avec

inflammation

66,8

62,7

57,7

48,9

43,5

39,0

44,5

0,74

Acide

100

10

Normal

66,9

69,0

66,7

65,5

64,8

62,8

64,0

0,98

méthiazinique

Avec

inflammation

67,7

69,3

66,7

57,3

49,5

47,2

0,83

Composé

50

10

Normal

67,3

66,7

66,0

64,0

61,7

57,3

60,8

0,93

selon

Avec

l'invention

inflammation

66,8

62,5

57,7

48,0

41,8

36,8

44,2

0,73

Composé

100

10

Normal

66,0

65,0

65,7

65,2

62,5

61,0

61,2

0,96

selon

Avec

l'invention

inflammation

65,6

66,7

63,7

57,2

49,0

43,3

43,2

0,82

effets anti-inflammatoires et analgésiques et présente une très faible toxicité et une grande efficacité clinique.

On indique ci-dessous les effets que possède le présent composé par comparaison à ceux de l'acide méthiazinique [acide a-(10-méthyl-2-phénothiazinyl)acétique], connu comme étant un 5 excellent médicament anti-inflammatoire et analgésique [Oyoyakuri, 6, N° 6, pp. 1457 ~ 1478 (1972)].

A) Toxicité aiguë

On injecte par voie intrapéritonéale à des animaux [souris de 10 souche dd, un groupe comprenant 8 animaux (mâles 5 groupes, femelles 5 groupes)] le présent composé à des doses de 2000,2400, 2880,3456 et 5000 mg/kg. Aucune mort n'est observée dans les groupes mâles et femelles. D'après ces résultats, on est donc amené à la conclusion que la valeur de la DL50 est au moins supérieure 15

Comme on peut le constater d'après les résultats du tableau I, le présent composé procure nettement des effets analgésiques à des doses de 50 et 100 mg/kg. Si l'on compare avec la valeur du seuil de douleur de l'acide méthiazinique en fonction du temps écoulé, les deux valeurs sont proches et, de ce fait, le présent composé présente à peu près la même tendance dans sa durée et son intensité que l'acide méthiazinique.

C) Effet anti-inflammatoire (œdème provoqué par la carragénine)

On fait une injection sous-cutanée de 0,1 ml d'une suspension de carragénine à 1% à des rats de souche Wister (un groupe comprenant 5 animaux) au niveau des pattes droites après avoir mesuré le volume de ces pattes, puis on mesure les volumes en fonction du temps. Le pourcentage d'inhibition est calculé par rapport au témoin, sur la base du volume de l'œdème provoqué qui est estimé à partir du volume avant l'injection de carragénine. Les composés testés sont administrés par voie orale 1 h avant l'injection de carragénine. On répète deux fois les mêmes expériences et les valeurs moyennes des résultats obtenus avec 10 animaux sont comparées à celles de l'acide méthiazinique.

On indique les résultats dans les tableaux 2 et 3.

( Tableaux en tête de la page suivante)

Comme on le constate d'après les tableaux 2 et 3, l'effet antiinflammatoire du présent composé est important 1 h après la médication et de longue durée même.lorsqu'on l'observe après 5 h. L'effet ci-dessus est très proche de celui de l'acide méthiazinique.

Le composé de formule I est indiqué principalement dans le traitement des maladies provoquées par une inflammation, comme par exemple une inflammation articulaire, un lumbago, un syndrome cervical et autres.

Il sera administré généralement par voie orale en une quantité de 50 à 200 mg/kg, une à plusieurs fois par jour.

L'invention ayant été décrite de façon générale, on pourra se reporter pour une meilleure compréhension à certains exemples

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Tableau 2:

Effet inhibiteur pour l'œdème provoqué par la carragénine

Médicaments

Dose

Nombre

Inhibition de l'œdème (exprimée i en pour-cent)

(mg/kg)

d'animaux

per os

1

2

3

4

5

Solution saline

10

48,3

64,1

68,9

62,4

58,7

Acide méthiazinique

50

10

38,8

47,7

48,8

46,7

39,4

(19,6)

(25,5)

(29,2)

(25,2)

(32,9)

Composé selon l'invention 50

10

29,3

43,1

42,4

37,4

(39,2)

(32,6)

(37,3)

(32,1)

(36,4)

Tableau 3 :

Effet inhibiteur pour l'œdème provoqué par la carragénine

Médicaments

Dose

Nombre

Inhibition de l'œdème (exprimée en pour-cent)

(mg/kg)

d'animaux

per os

1

2

3

4

5

Solution saline

-

10

41,6

62,7

69,7

64,6

58,3

Acide méthiazinique

100

10

34,2

38,1

40,1

39,7

36,0

(17,7)

(39,3)

(42,4)

(38,5)

(38,3)

Composé selon l'invention 100

10

24,1

31,5

34,6

33,9

35,5

(42,1)

(49,9)

(50,4)

(47,5)

(39,1)

spécifiques donnés à titre illustratif et non limitatif sauf indication contraire.

Exemple 1

On dissout une quantité de 4 g (0,013 mole) de l'amide de l'acide dithiosalicylique dans du dioxanne, on ajoute au mélange résultant 2,4 g (0,037 mole) de zinc, et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'acide chlorhydrique 2N avec agitation. On chauffe le mélange résultant pendant 6 h au bain-marie. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec du bicarbonate de potassium à 10%, puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir l'amide de l'acide thiosalicylique huileux. Comme ce composé présente une tendance à s'oxyder pour donner le dimère, on le purifie et on le soumet à la réaction suivante sans cristallisation.

On dissout dans de l'éthanol anhydre l'amide de l'acide thiosalicylique ainsi obtenu et 4 g (0,026 mole) d'isovanilline, tout en faisant barboter du dioxyde de carbone et du gaz chlorhydrique sec dans le récipient. Alors, on ajoute du benzène anhydre au mélange, et on élimine l'eau par distillation azéotropique. On chauffe le mélange sur un bain à 60-70° C avec agitation pendant 1 h, tout en faisant barboter dans le mélange du dioxyde de carbone et du gaz chlorhydrique sec.

Après refroidissement, les cristaux séparés sont récupérés par filtration et lavés avec de l'éthanol à 50%.

Après séchage, ceux-ci sont recristallisés dans l'éthanol pour donner 3,5 g (rendement 46,7%) de 4-oxo-2-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-5,6-benzo-l,3-thiazine dont le 35 point d'ébullition est de 228 à 232° C.

Analyse élémentaire:

■ Calculé: C 62,71 H 4,52 N4,87%

Trouvé: C 62,58 H 4,65 N4,63%.

io SM (Modèle Shimadzu LKB-9000).

m/e287(M+)

m/e 264 m/e 151 45 m/e 137 m/e 136 m/e 91 m/e 84.

UY (Modèle Shimadzu DOVBLE 40 R). 50 230 nm (e=3592), 252 nm ; (e=2080,5).

IR (Nippon Bunko Tasco IR-G) : 3210,3160 cm-1 (NH, OH); 1652 cm"1 (C=0).

RMN (Modèle Hitachi R-22) S : (dans d6 - DMSO) : 3,72; 5,95; 5,96; 7,10-7,58; 7,96; 8,80; 9,06.

55

Les pics à la valeur S de 8,80 et 9,06 disparaissaient en ajoutant D20.

R