CH649919A5 - Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique a titre de medicaments. - Google Patents

Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique a titre de medicaments. Download PDF

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CH649919A5 CH2668/81A CH266881A CH649919A5 CH 649919 A5 CH649919 A5 CH 649919A5 CH 2668/81 A CH2668/81 A CH 2668/81A CH 266881 A CH266881 A CH 266881A CH 649919 A5 CH649919 A5 CH 649919A5
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Yani Christidis
Robert Fournex
Colette Tournemine
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention a pour objet des dérivés substitués de 15 l'acide 4-phényl 4-oxo 2-hydroxybutanoïque, de formule générale
(I): R'
C-CE2-ÇH-COOR (r)
20 O OE
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R'x et R'2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un 25 atome d'halogène, ou bien R'i représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, ou bien R', et R'2, en position 2,3, 3,4, 4,5 ou 5,6, forment un radical méthylènedioxy, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux ou-30 d'amines pharmaceutiquement acceptables, des produits de formule générale (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
Les produits de formule (I') ci-dessus, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-35 terreux et d'amines des produits de formule (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, sur ces produits, on a recherché et mis en évidence une activité antisécrétoire gastrique. 40 Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique.
L'invention a notamment pour objet les dérivés répondant à la formule générale:
45
(D
C-CE--CE-COQR Il 2 I Û OE
dans laquelle R est défini comme précédemment et R! et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy conteso nant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, un radical nitro, un radical trifluorométhyle, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceuti-55 quement acceptables, des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle.
60 Le terme alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner un radical méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy.
L'expression atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I') «5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I'), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles.
3
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Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthyl-amine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthyl-amine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipé-razine et la Pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisés en ce que Rj et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien représentent tous deux un atome d'halogène ou bien Rt représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène ou un radical nitro, étant entendu que, lorsque Rj représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi ces derniers produits et sels, l'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments:
— les produits de formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R, et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Rx représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, étant entendu que, lorsque R! représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène;
— les produits de formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que Rj et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R! représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi ces produits, on peut citer plus particulièrement:
— l'acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque,
— l'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque.
Les produits de formule (I') ci-dessus et leurs sels peuvent être préparés par un procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (II):
OHC-COOR (II)
dans laquelle R est défini comme précédemment, avec une acétophé-none de formule (III):
C—CH.
dans laquelle R't et R'2 ont la signification indiquée plus haut, pour obtenir un produit de formule (I') correspondant que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon les méthodes usuelles.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
— la condensation du produit de formule (II) et du produit de formule (III) est réalisée à une température comprise entre 60 et
120 C; cependant, lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium par exemple);
— on utilise un excès de produit de formule (III).
On peut opérer également en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
Les produits de formule (F) ci-dessus, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être également préparés par un procédé selon lequel l'on condense avec de l'eau en milieu acide un produit de formule (IV):
.C—CH
dans laquelle R't et R'2 ont la valeur indiquée ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de ce dernier procédé, on opère de la manière suivante:
— l'hydratation est réalisée à une température allant de 60° C à la température de reflux du milieu réactionnel,
— l'acide utilisé peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique.
Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule (F) peuvent être préparés de façon usuelle, par action sur lesdits produits de formule (F) des bases correspondantes.
L'ensemble des produits de formule (I') ci-dessus définis constitue, selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gastro-duodé-nales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 à 2 g/d chez l'adulte par voie orale.
Le présent brevet a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffï-niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-sifiants, les conservateurs.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention.
Exemple 1:
Acide 4-(3,4-diméthoxyphênyl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
On chauffe 22,2 g d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente puis, après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54 g de 3,4-diméthoxyacétophénone, soit un excès de 100% de la théorie.
On chauffe 150 min à 95° C, sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Ensuite, après refroidissement du milieu à la température ambiante, on introduit:
— 60 cm3 d'éther,
— 100 cm3 d'eau distillée contenant 8,7 g de carbonate de sodium pur et sec.
On décante, on lave la phase organique à l'éther, puis les phases aqueuses réunies sont acidifées à pH = 1 à l'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et élimination sous vide du solvant d'extraction, on isole 37 g de produit cherché sous forme d'huile, qui cristallise spontanément par refroidissement.
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4
Après recristallisation dans le dichloro-l,2-éthane, on obtient 19,7 g d'acide 4-(3,4-diméthoxyphênyl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque.
F = 107±1°C
Analyse:
Calculé: C 56,69 H 5,55%
Trouvé: C56,5 H 5,5 %
Spectre RMN
Le produit a été analysé en solution dans l'acétone D6 avec le triméthylsilane comme référence.
On indique ci-après les déplacements chimiques des protons des groupements — CH2—CH(OH)— et — OCH3 S = 3,35 ppm, d, 2H, J=6 Hz S = 3,8 ppm, 2S, 6H S=4,6 ppm, t, 1H, J=6 Hz
Acidimétrie (exprimée en pourcentage de la théorie) = 98,8%. Par action du diazométhane sur le produit obtenu ci-dessus, l'acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo-2-hydroxybutanoïque, on a obtenu le 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo-2-hydroxybutanoate de méthyle.
5 F=103±1°C
Analyse pour C13H1606:
Calculé: C 58,20 H 6,01%
Trouvé: C58,l H 6,1 %
10
En opérant comme indiqué à l'exemple 1, à partir d'acide glyoxylique, et d'une acétophénone substituée sur le noyau phényle de façon correspondante, on a préparé les produits des exemples suivants:
N° de
Produit
Formules
Poids
PF (° C) et solvant de recristallisation*
l'exemple brutes moléculaire
2
Acide 4-(4-chlorophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
C10H9ClO4
228,6
137 (a)
3
Acide 4-(3-4,dichlorophényl)4-oxo 2-hydroxybutanoïque
C10H8Cl2O4
263,1
146 (b)
4
Acide 4-(2,4-chlorophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
CioH8C1204
263,1
77 (a)
5
Acide 4-(4-bromophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
C10H9BrO4
273,1
149 (c)
6
Acide 4-(4-fluorophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque c10h9fo4
212,2
127 (a)
7
Acide 4-(3-nitrophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque c10h9no6
239,2
138 (b)
8
Acide 4-(4-nitrophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque c10h9no6
239,2
108 (b)
9
Acide 4-(2,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque cI2h1406
254,24
106 (a)
10
Acide 4-(2,5-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque c12h14o6
254,24
89 (a)
11
Acide 4-(3,5-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque c12h14o6
254,24
119 (a)
12
Acide 4-(4-trifluorométhylphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque ci 1Hs,F304
262,18
119 (a)
N° de l'exemple
Micro-analyses
Acidimétries exprimées en pour-cent de la théorie
RMN**
2
C 52,6 H 4,0 Cl 15,6%
98,5
S = 3,45 ppm, d, 2H, J = 6 Hz
C (52,53) H (3,97) Cl (15,51)%
S = 4,7 ppm, t, 1H, J = 6 Hz
3
C 45,5 H 3,1 Cl 26,8%
99,2
C (45,65) H (3,07) Cl (26,95)%
4
C45,7 H 3,0 Cl 26,8%
100
C (45,65) H (3,07) Cl (26,95)%
5
C 44,1 H 29,2 Br 29,2%
99
C (43,98) H (3,32) Br (29,26)%
6
C 56,7 H 4,3%
98,8
C (56,61) H (4,28)%
7
C 50,2 H 3,8 N 5,9%
99,6
C (50,22) H (3,79) N (5,86)%
8
C 50,3 H 3,9 N 5,8%
98,7
C (50,22) H (3,79) N(5,86)%
9
C 56,7 H 5,65%
99,3
C (56,69) H (5,55)%
10
C 56,5 H 5,4%
100
C (56,69) H (5,55)%
11
C 56,0 H 5,5%
98,9
C (56,69) H (5,55)%
12
C 50,4 H 3,5%
99,3
S = 3,52 ppm, d, 2H, J = 6 Hz
C (50,39) H (3,46)%
S = 4,7 ppm, t, 1H, J = 6 Hz
5
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* Solvants de recristallisation:
(a) 1,2-dichloroéthane,
(b) acétate d'éthyle,
(c) méthyléthylcétone.
** Spectre RMN
Les produits ont été analysés en solution dans l'acétone D6 avec le triméthylsilane comme référence.
On indique les déplacements chimiques des protons du groupement -CH2-CH(0H)-.
Exemple 13:
Acide 4-(2-nitrophènyl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
On hydrolyse en solution, dans 80 volumes d'acide chlorhydrique environ 2N, au reflux durant 24 h, l'acide (E) 4-(2-nitrophényl) 4-oxo 2-butanoïque.
F = 108°C (cristallisation dans le 1,2-dichloroéthane).
Analyse:
Calculé: C 50,22 H 3,79 N 5,86%
Trouvé: C50,l H 3,8 N5,7 %
Acidimétrie: exprimée en pourcentage de la théorie: 98,8%.
Exemple 14:
Acide 4-(3,4-méthylènedioxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque
On chauffe 29,6 g (0,2M) d'acide glyoxylique à 50% en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente puis, après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 65,6 g (0,4M) de méthylènedioxy 3',4'-acétophé-none. On chauffe 3 h à 95° C sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente. Après refroidissement du milieu, on introduit:
— 200 cm3 de chloroforme,
— 400 cm3 d'eau contenant 12 g de carbonate de sodium.
On décante, lave la phase aqueuse au chloroforme, puis acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après filtration et séchage, on obtient 20,6 g de produit attendu. F = 159°C.
Analyse pour C11H10O6=238,2:
Calculé: C 55,47 H 4,23%
Trouvé: C55,6 H 4,3 %
Exemple 15: Formes pharmaceutiques a) Comprimés:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:
— Acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque 100 mg
— Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc)
b) Gélules:
On a préparé des gélules répondant à la formule suivante:
— Acide 4-(4-fluorophényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque 100 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil)
Etude pharmacologique
1) Détermination de l'activité antiulcéreuse
La technique utilisée est décrite par Shay et al. dans «Gastroen-terology», 5, 43 (1945).
La technique de Shay consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis au jour et une ligature est posée quelques millimètres au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par deux agrafes.
Les animaux reçoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 h après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia.
Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans du sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de 0 à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe traité à l'index moyen du groupe témoin.
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
pH du liquide gastrique
Ulcérations
Produit
Dose
de l'exemple
(mg/kg)
Animaux traités
Animaux témoins
% de protection par rapport aux témoins
20
2,3
3,4
72
1
4
3,0
2,8
72
0,8
3,4
2,8
27
9
20
3,0
3,4
72
4
3,5
2,8
25
100
4,2
(2,3)
91
20
3,2
(2,8)
36
4
100
4,4
(2,3)
91
20
2,9
(2,8)
9
100
3,4
2,3
95
20
3,1
3,4
40
8
100
3,0
2,3
49
100
3,0
2,0
88
11
20
2,0
1,8
60
4
2,0
2,6
50
1
1,9
2,2
53
2) Détermination de la toxicité aiguë
On a évalué la dose létale (DL50) des dérivés de certains exemples après administration par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus sont les suivants:
Produit de l'exemple
DLS0 (mg/kg)
1
>1000
2
>1000
3
>1000
4
>1000
5
>1000
8
>1000
11
>1000
13
>1000
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R

Claims (9)

649919
1. Les produits de formule générale:
C-CE--CH-COOR
2. Produits selon la revendication 1, répondant à la formule générale:
C-CE--CH-COOR
» L
O OE
(I)
dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et R! et R2 représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Rj représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, sous leurs formes réacémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
» 2 io 0 OE
(io dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et R't et R'2 identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R't représente un atome d'hydrogène et R'2 représente un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, ou bien R'j et R'2 en position 2,3, 3,4, 4,5 ou 5,6, forment un radical méthylènedioxy, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, des produits de formule générale (I') dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
2
REVENDICATIONS
3. Les produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), R! et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène ou un radical nitro, étant entendu que, lorsque Rj représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
4. Les produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Rx et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien représentent tous deux un atome d'halogène, ou bien R, représente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'halogène, étant entendu que, lorsque Rt représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
5. Les produits selon la revendication 2, caractérisés en ce que, dans la formule (I), R! et R2, identiques ou différents, représentent tous deux un radical alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque Rx représente un radical méthoxy en position 2, R2 ne peut représenter un radical méthoxy en position 5, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, à titre de médicaments.
6. L'acide 4-(3,4-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque selon la revendication 1, à titre de médicament.
7. L'acide 4-(3,5-diméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxybutanoïque selon la revendication 1, à titre de médicament.
8. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I') selon la re-
s vendication 1.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des produits de formule (I) selon l'une des revendications 2 à 7.
CH2668/81A 1980-04-24 1981-04-23 Derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique a titre de medicaments. CH649919A5 (fr)

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