DE3414629A1

DE3414629A1 - Zusammensetzung mit pharmazeutischer wirkung, neue therapeutische anwendung der zusammensetzung und verfahren zu deren herstellung

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Publication number: DE3414629A1
Application number: DE19843414629
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Original assignee: RIPHARM Srl
Current assignee: RIPHARM Srl
Priority date: 1983-04-21
Filing date: 1984-04-18
Publication date: 1984-11-22
Also published as: IT1161221B; IT8320709A0; FR2545356A1

Description

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R I P H A R M S.r.l Via XX Settembre 45, I 20075 LODI (Milano) / Italien

Zusammensetzung mit pharmazeutischer Wirkung, neue therapeutische Anwendung der Zusammensetzung und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit pharmazeutischer Wirkung, eine neue therapeutische Anwendung dieser Zusammensetzung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Dabei handelt es sich bei der Erfindung um eine neue Zusammensetzung bzw. Verbindung zur Behandlung bei der Psoriasis, die aus einem Salizylat aus 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidin gebildet wird.

Die Psoriasis ist eine wiederkehrende, schuppige Erkrankung der Haut chronischer Art, die gelegentlich akut ist. Die Ursache der Krankheit ist noch unbekannt. Sie befällt beide Geschlechter in beliebigem Alter, sie tritt jedoch mit besonderer Intensität zwischen dem zweiten und dem fünften Lebensjahrzehnt auf; die Vererblichkeit ist einer ihrer Faktoren.

Sekundärfaktoren, die das Erscheinungsbild der Psoriasis

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beeinflussen, sind örtliche Traumen oder Wunden, Entzündungserscheinungen und psychosoxnatische Faktoren.

Selten beeinflußt die Psoriasis den allgemeinen Gesundheitszustand, sie entwickelt sich allmählich,und bei verschiedenen Patienten sind die Verläufe des Schlimmerwerdens und des Nachlassens unterschiedlich.

Bei den farbigen Völkern tritt sie selten auf. Die Verletzungen bestehen aus Knötchen oder geröteten Flecken, die scharf abgegrenzt mit opaleszierenden Schuppen bedeckt sind und häufig jucken.

Gewöhnlich befällt die Psoriasis die Kopfhaut, ohne daß die Haare ausfallen, die Bereiche hinter den Ohren, die Brust, den Rücken, die Beine, das Gesäß und den Urogenitalbereich. Manchmal infizieren sich die befallenen Bereiche durch Pilze oder durch Bakterien. Unangenehm ist vor allem, wenn sie die Gelenke befällt, weil die Flecken die Bewegungen behindern. Man kennt bis jetzt zwei Behandlungsarten: eine sehr neue und eine bereits seit mehr als 50 Jahren gebräuchliche.

Diese letzte besteht in der örtlichen Anwendung von 1,8,9-Trihydroxyanthrazen mit der Strukturformel I

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das die allgemeine Bezeichnung Dithranol oder Anthralin besitzt.

Diese Verbindung kommt auf den Verletzungen in Creme- oder Salbenform von 0,5 % bis 1,0 % des aktiven Prinzips zur Anwendung. W.H. Goeckermann war 1945 der erste, der diese reine Verbindung verwendet hatte. Aber schon vorher, seit 1878, ist die Psoriasis mit einigem Erfolg mit rohem Teer behandelt worden, der gerade dieses aktive Prinzip enthält.

In neuerer Zeit, um 1970, fand man vor allem bei in Schweden durchgeführten Forschungen, daß das ultraviolette Licht mit einer besonderen Wellenlänge (360 nm) ebenfalls ein Nachlassen der psoriasischen Erscheinungen ergibt, und diese Bestrahlung mit ultraviolettem Licht stellt die zweite Behandlungsart dar.

Im Jahre 1978 haben J. F. Walter, R. B. Strongthon und P.R. De Quoy die Wirkungsmechnismen der beiden Behandlungen erforscht und gezeigt, daß sowohl das Dithranol als auch das ultraviolette Licht aktiv sind, weil sie eine hemmende Wirkung auf die Mitose (indirekte Zellteilung) der Zellen der Epidermis

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besitzen; die gleichen Autoren haben gezeigt, daß die Wirkungen des Dithranols und des ultravioletten Lichts additiv sind.

Nachteilig bei der Behandlung der Psoriasis mit Dithranol ist die nicht große Anti-Mitose-Wirkung, die jedoch irreversibel ist, und dies stellt eine Gefahr für die nicht befallenen Zellen der Epidermis im Falle von nicht peinlich genau begrenzten Anwendungen dar. Im übrigen erzeugt das Dithranol, da es farbig (gelb) ist und die Tendenz hat, bei Belichtung braun zu werden, braune, lange Zeit andauernde Flecken auf der Haut. Es hat eine eigene Antientzündungswirkung. Diese Bemerkungen werden von den pharmazeutischen Erzeugerfirmen berichtet.

Die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht ist sehr umständlich und unbequem und nicht besonders wirksam.

1976 ist eine wissenschaftliche Arbeit veröffentlicht worden, in der man gezeigt hat, daß das 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiophenyl-Pyrimidin (II), einzig in einer Serie von untersuchten analogen Molekülen

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eine wichtige Mitose-Wirkung auf Zellkulturen hat. Eine sehr wichtige Tatsache ist, daß die Mitose-Wirkung sich als reversibel erwiesen hat.

Nach der Erfindung sind in dem Bestreben, die Zusammensetzung (II) geeigneter für eine Wirkung lediglich an der Oberfläche zu machen, verschiedene Derivate untersucht worden, und man hat überraschenderweise gesehen, daß ein Salz und genauer gesagt das Salizylat die gewünschten Merkmale aufweist. Das Salizylat des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimethoxiphenyl-Pyramidins, wie im übrigen andere Salze, ist in der Literatur nicht beschrieben. Nicht vorhersehbare und vorteilhafte Eigenschaften sind die Unlöslichkeit in Wasser, die sichere und zuverlässige Löslichkeit in den organischen Lösungsmitteln mit polarem Charakter, eine ausgeprägte, antiphlogistische bzw. antientzündliche Wirkung, die. für die Behandlung der Psoriasis sehr nützlich ist, zusätzlich zur mitostatischen Wirkung. Die Pyrimidinbase wird mit dem üblichen Verfahren der organischen Chemie synthetisiert. Beispielsweise durch Reaktion zwischen 3,4,5-Trimetoxiphenylguanidin und Acetylaceton.im Beisein von Natriummethylat.

Das 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyramidin, das man in Gestalt von Chlorhydrat erhält, hat folgende Merkmale

P. M. (Molekulargewicht) = 325,8;

P. F. (Schmelzpunkt) = 214- 215°C;

körperliches Aussehen: Gelbes kristallines Pulver,

das in Wasser löslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich ^lst·

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Das Saiizylat erhält man, indem man eine 10%-ige methanolische Lösung der Base mit einer 10%-igen methanolischen Lösung der Salizylsäure vermischt.

Arbeitet man bei der Umgebungstemperatur, erhält man das sofortige Ausfällen des reinen Salzes mit einer praktisch quantitativen Ausbeute.

Das Salz, durch den Mund eingenommen, hat örtlich eine DL₅₀ (Dosis Letalis) = 4,110 mg/kg (3,438 - 4,850), während auf dem interkutanen Weg die DL₅₀ = 780 mg/kg (667 - 913) ist.

Die pharmazeutische Verwendung ist für das Örtliche Aufbringen einer leichten Schicht von Creme oder Salbe auf der Basis einer Paste, die 0,5-1 % des aktiven Prinzips enthält, auf die Verletzungen vorgesehen, wobei das Aufbringen auf die Verletzungen abends während 5 - 8 aufeinanderfolgenden Tagen stattfindet. Die Salbe wird am folgenden Morgen weggewaschen.

Beispiel 1

32,58 g von 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyramidin in 326 ml CH-,ΟΗ werden unter Umrühren bei Umgebungstemperatur mit 13,9 g Salizylsäure aufgelöst in 140 ml CH₃OH behandelt. Nach 30 Minuten filtriert man im Vakuum bei 50⁰C. Das Salz besitzt gelbe Farbe, die Ausbeute ist quantitativ, der Schmelzpunkt beträgt 265 - 267°C. Die Zusammensetzung ist praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Methanol

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und Äthanol bei Wärme, unlöslich in Äther, Aceton, Benzol, Chloroform.

Das Molekulargewicht ist 463,92.

Vom Salz gewinnt man durch Behandlung mit Alkalien in quantitativer Weise sowohl die pyrimidinische Base als auch die Salizylsäure wieder.

Beispiel 2

Eine typische Formel ist folgende:
100 g Creme bzw. Salbe enthalten:

53 g Triglyceride von gesättigten Fettsäuren 12 g Polyäthylenoxid-Stearinalkohol

(alcool stearilico poliossietÜlenato)

0,05 g Propylgallat

0,2 g Imidazolinharnstoff

0,05 g Dinatriumacetat

0,5 - 1,0 aktives Prinzip

aufgefüllt bis 100 mit gereinigtem Wasser.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit pharmazeutischer Wirkung ist also dadurch gekennzeichnet, daß sie durch das Salizylat des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidins gebildet wird.

Die Erfindung umfaßt ferner die neue therapeutische Anwendung des Salizylats des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-

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Pyrimidins als Antientzündungsmittel mit mehr mitostatischer Aktivität. Das Salizylat kann für die örtliche Behandlung der Psoriasis angewendet werden.

Bestandteil der Erfindung bildet außerdem ein Verfahren zum Herstellen des neuen Salzes, das das Vermischen einer 10%-igen methanolischen Lösung des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidins mit einer 10%-igen methanolischen Lösung der Salizylsäure bei Umgebungstemperatur vorsieht.

Obwohl lediglich einige Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben worden sind, wird es nun für jeden Fachmann leicht sein, zahlreiche Änderungen und Varianten vorzusehen, die sämtliche als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend anzusehen sind.

Claims

: April 1984

P 9298 - dls

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RIPHARM S.r.l
Via XX Settembre 45, I 20075 LODI (Milano) / Italien

Zusammensetzung mit pharmazeutischer Wirkung, neue therapeutische Anwendung der Zusammensetzung und Verfahren zu deren

Herstellung

Patentansprüche

1 . J Zusammensetzung mit pharmazeutischer Wirkung,

idurch gekennzeichnet, daß sie durch das Salizylat des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidins gebildet wird.
2. Neue therapeutische Anwendung des Salizylats des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidins mit mehr mitostatischer Aktivität.
3. Neue therapeutische Anwendung des Salizylats des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3,4,5-Trimetoxiphenyl-Pyrimidins nach Anspruch 1 für die örtliche Behandlung der Psoriasis.
4. Verfahren zum Herstellen des Salzes gemäß Anspruch

1/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine 10%-ige methanolische Lösung des 4,6-Dimethyl-2-Amino-3_/4_/5~Trimetoxiphenyl-Pyrimidins mit einer 10%-igen methanolischen Lösung der Salizylsäure vermischt.