NO121953B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, kvaternære nitrogensalter.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av visse nye-kvaternære ammonium-, piperidinium- og pyridiniumsalter av salicylsyre, acetylsalicylsyre og paraaminosalicylsyre som er nyttige for terapeutiske formål.

Salicylatene er vidt anvendt i klinisk medisin og har bnskelige farmakologiske egenskaper som analgetiske, antipyretiske og antiin-flammatoriske midler. Salicylationen har imidlertid visse iboende egenskaper som begrenser dens anvendelse. Således har salicylationen vist seg å bevirke irritasjon av fordoyelseskanalen såvel som å være et keratolytisk middel når det påfores huden.

Ved utviklingen av nye salicylatforbindelser for terapeutisk anvendelse har det vært lagt vekt på å komme frem til mere oppløse-lige salicylatpreparater, som kan gi en hbyere konsentrasjon i blodet. Kfr. kl. 12q-31/01, 12q-34

Absorpsjonshastigheten og varigheten av konsentrasjonen av salicylat-ion i blodet har vært de primære rettesnorer for farmakologisk forskning. Midler for å oke konsentrasjonen av salicylationen i vevet har mottatt liten oppmerksomhet. Produktene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse fremskaffer en ny måte å oppnå antiinflamma-torisk, analgetisk og antiseptisk virkning i vevet og cellene, ved å skaffe en hoy vevkonsentrasjon etter topisk påforing, og derved om-gå de begrensende, faktorer som er forbundet med oral og parenteral administrasjon av de konvensjonelle eldre salicylatforbindelser.

Folgende forbindelser: cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat, cetyldimethylbenzylammoniumparaaminosalicylat, cetyldimethylbenzyl-ammoniumacetylsalicylat, cetylpyridiniumparaaminosalicylat, cetyl-pyridiniumacetylsalicylat, cetylpiperidiniumsalicylat, cetylpiperi-diniumparaaminosalicylat og cetylpiperidiniumacetylsalicylat ble undersbkt med hensyn til lokal hudirritasjon hos kaniner ved en konsentrasjon på 1:1000, ved anvendelse av vanlig occlusiv forbinding teknikk, hvor de undersakte forbindelser ble påfort i form av vandige oppløsninger og salver.

Vandige opplosninger:

Kompresser, mettet med en vandig opplosning av de respektive aktive forbindelser (en vektdel aktiv forbindelse i 1000 vektdeler vann), ble påsatt ryggen av en kanin og dekket med en occlusiv forbinding. Etter 2h timer ble forbindingen fjernet og det ble ikke abservert noen hudirritasjon som folge av hudens kontant med de aktive forbindelser,- ved den nevnte konsentrasjon, i lopet av en 2h timers periode.

Salver:

Salver ble fremstilt ved å dispergere en vektdel av de respektive aktive forbindelser i 1000 vektdeler vanlig "U.S.P. XVII Hydro-philic Ointment Base". Salvene ble deretter påfort huden på en kanin-rygg og dekket med en occlusiv forbinding. Etter 2h timer ble forbindingen fjernet og det behandlede hudstykke undersokt og sammen-lignet med hud-som hadde vært i kontakt med salve, som ikke var til satt en aktiv forbindelse. Det var ingen tegn til hudirritasjon som folge av at huden hadde vært i kontakt med de aktive forbindelser.

Ganske uventet oppnår de nye forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen denne hoye konsentrats jon i vev etter administrasjon av bare minimale mengder langt under de doser som kreves når den orale vei anvendes. Når disse nye forbindelser påfores på hud og slimhinner, går de lett gjennom den lipide vevbarriere og konsentreres i de sub-mucosale og subdermale vev. Dessuten oppviser disse nye forbindelser hoy opploselighet i vandige medier. Denne uventede opploselighets-egenskap står i direkte motsetning til den velkjente vandige opploselighet av kvaternære forbindelser og egenskapen å være uopploselig i olje og upolare opplosningemidler, som er kjent for saltene i sin alminnelighet.

Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, er kvaternære nitrogensalter, som kan betegnes med den generelle formel for denne type av forbindelser (R^N).A. De skiller seg imidlertid fra andre medlemmer av denne generelle gruppe av forbindelser ved at R^

er en hoyere alkylgruppe som har en carbonkjedelengde på fra 8 til 20 carbonatomer. R2 og R^ er alkyl med 1 - h carbonatomer og R^er benzyl, eller R25R^og R^sammen med nitrogenatomet danner en pyridinogruppe, eller R^og R^sammen med nitrogenatomet danner en piperidinogruppe, og A er enten et salicylat-, acetylsalicylat- eller paraaminosalicylat.

De kvaternære nitrogenforbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen innbefatter også alkyl-pyridinium- og alkyl-piperidinium-deri-vatene. I disse kvaternære cycliske nitrogenforbindelser er nitrogenatomet en del av ringen og carbon-nitrogenbindingen kan være enten mettet eller umettet. Den generelle formel for de umettede ringfor-bindelser er [ (C^H^N) .R^]. A hvor R-^ er en alkylgruppe med 8-20 carbonatomer i kjeden, og A er en salicylat-, acetylsalicylat- eller para-aminosalicylation. Når ringkonfigurasjon er tilstede, betegnes de kvaternære forbindelser i henhold til nomenklaturen for ringen som et di-alkyl-piperidiniumderivat eller alkylpyridiniumderivat. Ikke-ring-formige strukturer betegnes i alminnelighet som et tetra-alkylammoni-umderivat.

Disse forbindelser fremstilles ved omsetning av et passende kvaternært nitrogensalt og et metallsalt av salicylsyre, acetylsalicylsyre eller paraaminosalicylsyre. Kvaternære ammoniumsalter med folgende strukturformel kan anvendes for fremstilling av det respektive kvaternære ammoniumsalioylat, kvaternære ammoniumacetylsalicylat og kvaternære ammonium-paraaminosalicylat.

hvor R^ er alkyl med 8-20 carbonatomer i kjeden, R2og R^er alkyl med 1 - h carbonatomer i kjeden, R^ er benzyl, og X er et klorid-, bromid-, jodid-, nitrat- eller sulfation.

Kvaternære pyridinium- eller kvaternære piperidinium-salicylat-, acetylsalicylat- og paraaminosalicylatforbindelser fremstilles ved å anvende som utgangsmaterialer en forbindelse' av den generelle formel:

hvor R^er alkyl med 8-20 carbonatomer, R^, R^ °g sammen me(3 nitrogenatomet danner en pyridinogruppe, eller R^ og R^sammen med nitrogenatomet danner en piperidinogruppe, og B.^ er alkyl med 1 - h carbonatomer., og X et klorid-, jodid-, nitrat- eller sulfation.

Den passende kvaternære nitrogenforbindelse omsettes med et basisk salt av salicylsyre, acetylsalicylsyre eller paraaminosalicylsyre, fortrinnsvis i et vandig eller polart medium. Passende opplosningsmidler for danne reaksjon er vann, alkohol, aceton, kloroform og klorbenzen. Blandinger av alkohol og vann kan anvendes som opplosningsmiddel, såvel som slike opplosningsmiddelblandinger som aceton og benzen, og kloroform og benzen. Ved å velge det passende opplosningsmiddel kan reaksjonskinetikken reguleres og dannelsen av den onskede forbindelse kan enten påskyndes eller sinkes. Skulle det være særlig onskelig å senke reaksjonshastigheten, kan der anvendes et kolloid som er istand til å absorbere det polare opplosningemiddel og den kvaternære base. Slike kolloider som carboxylmethylcellulose, pectin og polygalacturonsyre kan anvedes på denne måte, for å senke reaksjonshastigheten.

Når acetylsalicylsyre og dets salter anvendes som syreenhet for å fremstille en kvaternær nitrogenacetylsalicylsyreforbindelse, må reaksjonsmediets pH reguleres omhyggelig for å forhindre forsåpning av esteren. Vandige opplosningmidler bor anvendes med forsiktighet og temperaturer over ^-0° C bor unngåes. Det foretrukne pH-område for fremstillingen av acetylsalicylatderivater er under pH 8. Dette kan oppnåes ved forst å fremstille en opplosning av det passende kvaternære nitrogensalt og tilsette til dette dråpevis en opplosning av acetylsalicylatforbindelsen. Ettersom reaksjonen skrider frem vil opp-løsningens pH flytte seg mot den sure side og når reaksjonen er full-stendig, er pH 3. Det foretrukne opplosningsmiddel for dannelsen av acetylsalicylatderivater er en flytende alkanol av formelen ROH,

hvor R har 1 - h carbonatomer i kjeden.

De kvaternære paraaminosalicylatderivater kan erholdes ved de samme generelle fremstillingsmetoder, skjont reaksjonskinetikkene for de spesielle kvaternære forbindelsessalter vil variere med de spesielle utgangsmaterialer som anvendes. Således vil den kvaternære paraaminosalicylatforbindelse dannes ved en lavere hastighet enn andre salicylatderivater og kan kreve en lang reaksjonstid eller an-vendelsen av katalysatorer. For denne syre er opplosningsmidlets natur viktig, og et foretrukket opplosningsmiddel er en flytende alkohol med 1 - h carbonatomer, skjont alkanoler med 1-6 carbonatomer kan anvendes, såvel som andre inerte opplosningsmidler, som aceton, kloroform, benzen og petrolether. Furan og dioxan er også eksempler på inerte opplosningsmidler som kan anvendes ved utforelse av disse reaksjoner.

De folgende eksempler belyser oppfinnelsen.

Eksempel 1

Til en opplosning av 1 mol cetyldimethylbenzylammoniumklorid opplost i 1 liter isopropylalkohol, tilsettes 1 mol natriumsalicylat opplost i 1 liter isopropylalkohol. Blandingen omrores mens tempera-turen heves til ca. 80° C som opprettholdes i h timer. Ved utlopet av denne tid avkjoles blandingen til værelsestemperatur og filtreres. Opplosningsmidlet inndampes under nedsatt trykk til 1/3 av volumet og et like stort volum vann tilsettes under omroring. Blandingen hen-settes så for krystallisasjon i et isskap. Et hvitt voksaktig fast stoff erholdes som er cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat og som har smeltepunkt hl - h3° C. Forbindelsen har en molekylvekt på<1>+97,768, og en empirisk formel:<C>^<Ht>^NO^. Analyse av forbindelsen er i god overensstemmelse med dens teoretiske carbon-, hydrogen- og nitrogeninnhold.

Teoretisk: C 77,22 % ; H 10,33 % ; N 2,81 $\

Funnet: C 77,^1 %\H 10,05 %\N 2,7 %.

Det ultrafiolette absorpsjonsspektrum for cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat erholdt fra en 0,002 %- lg ethylalkoholopplosning, oppviser en maksimal absorbering ved 298 m/Li og et minimum ved 252 m/Li. Det infrarode spektrum av cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat har karakteristiske topper ved 3^00 cm-"'" hvilket indikerer det sterke kvaternære nitrogenabsorpsjonsbånd, der er en forskyvning i de karakteristiske carbonyltopper for salicylsyre ved 1650 cm-"'" og 1600 cm"''" og 1575 cm -1 . Der ,er også o en fors' kyvning av toppen ved 895 cm- -1 til 865 cm-''". De karakteristiske topper for hydrogenatomene på de aroma-tiske ringer finnes ved 760 cm""'' og 705 cm""'".

Når overflatespenningen av .cetyldimethylbenzylammoniumsalicylat bestemmes ved 25° C, under anvendelse av kapillarstigningsmetoden, fåes folgende verdier:

Forbindelsen er opploselig i ethanol, kloroform og benzen og uopploselig i vann. En mettet opplosning av cetylfimethylbenzylammo-niumsalicylat ved 25° C har en pH:på 3.

Eksempel 2

Ved å anvende fremgangsmåten som vist i eksempel 1, men hvor det istedenfor cetyldimethylbenzylammoniumklorid ble anvendt cetylpyridiniumklorid, ble cetylpyridiniumsalicylat erholdt.

Det infrarode spektrum av cetylpyridiniumsalicylat viser at denne forbindelse er et nytt salt som har karakteristiske bånd som skiller seg fra de for komponentgruppene. De karakteristiske topper ved 3^00 cm ^~ viser det kvaternære nitrogenbånd, og der er også en flytining i de karakteristiske carbonyltopper for salicylsyregruppen sou viser saltdannelse. Forbindelsen er meget opploselig i ethanol og kloroform, sparsomt opploselig i benzen og ether, og praktisk talt uopploselig i vann (0,15 %). En mettet vandig opplosning har en pH på 5. Overflatespenningen ble bestemt ved kapillarstigningsmetoden ved 25° C og fblgende verdier ble funnet:

Eksempel 3

Til en opplosning av 1 mol cetyldimethylbenzylammoniumklorid opplost i 1 liter isopropylalkohol ble det tilsatt 1 mol natrium-p-aminosalicylat opplost i 1 mol isopropylalkohol. Blandingen ble omrort og hensatt over natten ved værelsestemperatur. Blandingen ble så fortynnet med et like stort volum vann, avkjolt og filtrert. Man fant et hvitt voksaktig fast stoff som smeltet ved 63 - 69° C og hadde en empirisk formel av C^H^^O^, med en m°lekylvekt på 521,8. Forbindelsen var cetyldimethylbenzylammonium-p-aminosalicylat.

Nitrogenanalysen for forbindelsen viste seg å være 6,2 % (teoretisk 5A %)• Forbindelsen var svakt opploselig i vann, opploselig i alkohol, men uopploselig i ether og kloroform. Overflatespenningen av en mettet vandig opplosning var mellom k- 0 og h2 dyn/cm ved 25° C.

Eksempel h

Til en opplosning av 1 mol cetylpyridiniumklorid opplost i

500 ml ethanol ble tilsatt 1 mol natrium-p-aminosalicylat. Blandingen ble omrort og hensatt over natten ved værelsestemperatur, filtrert og fortynnet med 3 volum vann.Residuet ble ekstrahert med kloroform og klorofarmekstraktet inndampet for å utvinne det dannede cetylpyridinium-p-aminosalicylat. Forbindelsen smeltet ved 72 - 73° C og hadde en molekylvekt på *+63,7 med en empirisk formel: C2g0^H1+r7N2.Forbindelsen viste seg å inneholde 5,1 % nitrogen (teoretisk 6,1 %). Cetylpyridinium-p-aminosalicylat var uopploselig i vann, men opploselig i ethanol og kloroform. En mettet opplosning hadde en pH på ^,5 - 5,5)og hadde en overflatespenning på 39,3 dyn/cm 2.

Den tilsvarende piperidylforbindele ble fremstilt fra det analoge piperidiniumklorid og hadde et smeltepunkt på 102 - 10h° C.

Claims (1)

1. hvor R-^ er alkyl med 8-20 carbonatomer, R2og R^er alkyl med 1 -<>>+ carbonatomer, og R^er benzyl,' eller R2, R^og R^sammen med nitrogenatomet danner en pyridinogruppe, eller Ry og R^sammen med nitrogenatomet danner en piperidinogruppe, og A er anionen av salicylsyre, acetylsalicylsyre eller p-aminosalicylsyre,karakterisertved at et metallsalt av salicylsyre, acetylsalicylsyre eller p-amincsalicylsyre omsettes med en forbindelse av den generelle formel:

   hvor R^, R2, R^og R^ er som ovenfor angitt, og X er en klorid-, bromid-, jodid-, nitrat- eller sulfation, i et inert opplbsnings-. middel under oppvarming, og at opplosnigemidlet fordampes for å isolere den dannede forbindelse.