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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen der Pyrazinmonocarbonsäure
Durch das Patent 632 a 57 ist lu. a. ein Verfahren zur Herstellung
der Pyrazinmonocarbonsäurehydrazide geschützt, das darin besteht, daß man nach den
üblichen Verfahre n zur Herstellung von Säurehydraziden die Pyrazinmornocarbonsäure
in ihre Hydrazide von der Formel
(R -Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest) überführt. Diese Verbindungen haben
infolge ihrer ausgezeichneten analeptischen Wirkung therapeutische Bedeutung. Sie.
regen die Herzarbeitsleistung an, 'unterstützen den Blutkreislauf und vermehren
Atemtiefe und Atemfrequenz.
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Bei der weiteren Ausarbeitung dieser Erfindung wurde nun festgestellt,
daß auch solche substituierten. Hydrazide, die einen (gegebenenfalls weiter substittüerten)
Kohlenwasserstoffrest Sam endständigen Stickstoffatom doppelt gebunden tragen, also
folgender Formel entsprechen:
(R - Kohlenwasserstoffrest,. gegebenenfalls weitersubstituiert' in pharmakologischer
Hinsicht mindestens gleich gute Eigenschaften wie die genannten Verbindungen besitzen.
Was diese Beobachtung besonders wextvoll macht, ist die Tatsache, daß die neuen
substituierten Hydrazide der Pyrazinmonocarbonsäure vor der entsprechenden ursubstituierten
Verbindung in bezug auf ihre physikalischen. Eigenschaften Vorteile aufzuweisen
haben, die für die Herstellung (Reinigung) der Verbindungen und für ihre Anwendung
als Arzneimittel erwünscht sind: sie kristallisieren besser, sind gegen den Angriff
des Luftsauerstoffs beständiger und sind auch sonst, insbesondere in der für Injektionszwecke
benötigten wässerigen Lösung, haltbarer. Sehr überraschend vom chemischen Standpunkt
aus ist die Tatsache, daß einzelne Vertreter der neuen Verbindungen (vgl. .die im
Beispiel z für die Isopropylidenverbindung angegebenen Zahlen) eine größere Wasserlöslichkeit
als der Grundkörper aufweisen, obgleich im allgemeinen die Wasserlöslichkeit bei
der Substitution von Wasserstoffatomen durch Kohlenwasserstoffreste sinkt. Hervorzuheben
ist, daß einzelne der daraufhin geprüften Verbindungen, z. B. wieder die Isopropylidenverbindung,
insofern auch einen Vorzug in pharmakologischer Beziehung gegenüber dem @unsubstituierten
Grundkörper der Reihe aufweisen, als sie bei etwa gleicher Wirksamkeit eine geringere
Giftigkeit besitzen.
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Gegenüber den -bekannten, am Stickstoff mit einfacher Bindung substituierten
Abkömmlingen des PyrazinmoniocarbGnsäurehydrazids, nämlich gegenüber der Monomethy
l-und
der Monophenylverbindung, besitzen die Verfahrensprodukte
der Erfindung seine wesentlich größere therapeutische Breite, d. h. , ein für .die
praktische Anwendung besser' Verhältnis von wirksamer zu toxischer Do": Das Monomethylhydrazid
ruft bereits i'f.. Dosen von o, i mg pro Gramm Maus, in a-' venös gegeben, Tod nach
schweren Schädigungen der Niere und der Leber hervor.-Demgegenüber beträgt die Dosis
letalis z. B. für das Isopropyli:denhydrazid 0,25 mg pro Gramm Maus und für
das Iso@o,ctenylidenhydrazid o,5 -mg pro Gramm Maus. Dem Phenylhydrazid haftet infolge
seiner Schwerlöslichkeit ein wesentlicher Nachteil an, der eine paxenterale Verabreichung
von vornherein ausschließt. Bei den beiden bekannten substituierten Hydraeiden ist
weiterhin irgendeine Wirkung auf deal Kreislauf nicht vorhanden, so daß .diese Verbindungen
einen Vergleich mit den Verfahrensprodukten der Erfindung nicht aushalten.
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Man stellt die neuen Verbindungen her, indem man Pyrazinmonbcarbonsäurehydrazid
mit ursubstituierten oder beliebig substituierten Aldehyden oder Ketonen kondensiert.
Die Kondensation verläuft unter Wasseraustritt recht glatt. Meist genügt kurzes
Erwärmen der beiden Ausgangsstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Aldehyde
und Ketone können ganz beliebige. Vertreter dieser Ver bindiingsklassen angewendet
werden. An den folgenden Beispielen, die unsubstituierte und in Weise substituierte
aliphatische, aromatische Vertreter sowie Dicarbonylverbindungen umfassen, geht
das in eindrucksvoller Weise hervor. Beispielie i. Eine Mischung von 7o Teile Pyrazinmon,ocarbonsäurehydrazid
mit i2oo Teilen Alkohol (absol.) wird, mit 3o Teilen Acetaldehyd versetzt, 1/4 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Man destilliert hierauf den größten Teil des Alkohols ab;
der Rückstand kristallisiert in glänzenden Schuppten. Zur Reinigung löst man nochmals
aus. Methan@oläther !um. Das so gewonnene Pyrazin:monocarb,ons.äureäthylidenliydrazid
bildet derbe ;glänzende Schuppen vom Schmelzpunkt 17o bis 171°, ist leicht löslich
in Äthanol, Methanol, schwerer in Aceton und Essigester. Auch in Wasser ist es reichlich,
in Äther nur wenig löslich.
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2. pyrazinmonomrb-onsäurehydrazid wird in seinem siebenfachen Gewicht
an reinem Aceton bis zur völligen Lösung gekocht. Nachdem drei Viertel des Acetons
abdestilliert sind, erfolgt - mitunter stürmisch -die Kristallisation ides Rücl1standes,
wobei sich das Pyrazinmoxiocarbons.äureisopropylidenhydrazid in derben Spießen oder
Blättchen, bisweilen auch in gedrungenen glasklaren Kristallen, abscheidet.
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@'^,@@Das mit Aceton, dann mit Äther gewäschene Rohprodukt kristallisiert
man noch-.#äls aus Aceton unter Verwendung von Tierkohle um. Die Ausbeute erreicht
nahezu .die theoretische.
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Die Verbindung bildet schneeweiße, schimmernde Blättchen oder grobe
durchscheinende Kristalle. Ihr Schmelzpunkt liegt zwischen 143 und 145°. In heißem
Äthanol, Methanol, Aceton oder Essigester löst sie sich recht gut, in der Kälte
bedeutend schwerer. Äther nimmt sie kaum auf. In kaltem Wasser ist sie zu 120/0
löslich.
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3. Erhitzt man das Pyrazinmornocarbonsäurehydrazid statt in Aceton
in 1VIethyläthvlketon bis zur Lösung, so erstarrt diese beim Abkühlen, indem .sich
Glas Pyrazinmonocarbonsäu1eis-ob.utylidenhydxazid in langgestreckten, sechsseitigen
Spießen oder Platten vom Schmelzpunkt 131 bis 132° ausscheidet, die gut in Alkoholen,
Aceton, Wasser, etwas schwerer in Essigester, kaum in Äther löslich sind.
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4. Pyrazinmonocarbonsäurehydrazid wird mit einem kleinen überschuß
an Methylheptenon in methanoli_scher Lösung l1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht
und dann das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand erstarrt kristallin zu dem Pyrazinmonocarbonsäureisooctenylidenhydrazid,
das man zur Reinigung noch aus wenig Äther umlöst. In fast quantitativer Ausbeute
erhält man so die Verbindung als sch@vach gelbliches, feines, bei 7o bis 71° schmelzendes
Kristallpulver, das sich in Wasser wenig, in den meisten organischen Lösungsmitteln,
ausgenommen Petroläther, leicht löst.
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5. 1 Mol Pyrazinm,onocarbonsäurehydrazid wird mit a Mol Chloral rasch
verrührt, wobei unter Erwärmen zunächst Lösung, alsbald kristalline Erstarrung erfolgt.
Man löst das mit Wasser fein :angeschlämmte, .dann. abgesaugte und ausgewaschene
Produkt in Essigester, trocknet mit Chlorcalcium und entfärbt mit Kohle. Aus der
eingeengten Lösung scheidet sich das Pyrazinmon-ocarbonsäuretrichlor äthylidelihydrazid
in Nadeln vom Schmelzpunkt i8o bis 181° ab, den Rest fällt man durch Petrolätherzusatz.
Die Verbindung ist gut löslich in heißen Alkoholen und Essigester; Aceton löst schon
in der Kälte gut, Äther kaum.
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6. Wird Pyrazimnonocarbonsäuxehydrazid in Methanol mit ein Drittel
seines Gewichtes Diaaetyl i Stunde unter Rückfluß ,gekocht, so ist es in das Dipyrazinmonocarb,onsätirebutyHdenhydrazid
umgewandelt. Die in Methanol nur wenig, in Wasser und den gebräuchlich
@en
organischen Lösungsmitteln auch heiß kaum lösliche Verbindung schmilzt bei 223 bis
225°.
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7. Setzt man einer Lösung von 3o Teilen Ph enylme-thyldiketon in i
oo Teilen Metharno4 28 Teile fein gepulvertes Pyrazinmonocarbonsäurehydrazid zu,
tritt unter Erwärmung U-sung und gleich darauf Erstarrung ein. Kurzes Erwärmen auf
dem Dampfbad vervollständigt die Umsetzung. Nach kurzem Kühlen wird abgesaugt und
mit Äther ausgewaschen. Aus Aceton erhält man das Pyrazinm,ono,earb,ons,äure-a-beinzoylät'hylid@enhydrazid
in fast weißen, glänzenden Nädelehen, die bei 145 bis 1q.6° schmelzen. In Wasser
und Äther ist die Verbindung kaum, gut dagegen in der Hitze in Alkoholen, Aceton,
Essigester oder Benzol löslich.
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B. Molekulare Mengen Pyrazinmonocarbons.äurehydrazid und Benzaldehyd
werden in absolutem Alkohol zusammengebracht. Unter Ausscheidung einer weißen Masse
erfolgt Umsetzung, .die man durch kurzes Erwärmen auf dem Dampfbad vervollständigt.
Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. In theoretischer Menge
erhält man das Pyrazinmoniocarbonsäurebenzylid:enhydrazid als weißes, in Wasser
und organischen Lösungsmitteln kaum lösliches Kristallpulver vom Schmelzpunkt 236
bis 237°.
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9. Verwendet man statt Benzaldehyd Salicyla.ldehyd, so gelangt man
zu dem bei 207 bis 2o8° schmelzenden Pyrazinmonocarbons.äure-2-,oxybenzyliclenhydrazid,
schwach gelben, glänzenden, in kalten Alkoholen schwer, in heißen leichter, in kaltem
Aceton -und Chloroform schwer, in Wasser kaum löslichen Kristallen.