DE744280C - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinabkoemmlingen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinabkömmlingen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bis jetzt noch nicht bekannten Pyrimidinabkömmlinge der Formel (X entspricht formelmäßig dem einwertigen Rest seiner Säure und, R einem niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest). Eine dieser Verbindungen (R gleich Methyl)bildet einen Bestandteil des Vitamins B1, den man aus diesem Vitamin leicht abspalten und aus dem man das Vitamin auch ebenso leicht aufbauen kann. Letztere Reaktion ist auch vielen Lebewesen auf physiologischem Wege möglich. Die neuen Verbindungen können deshalb vielen, insbesondere niedrigen Lebewesen .als wichtige, für das Wachstum notwendige Wirkstoffe dienen.
• Die Erfindung geht aus von verätherten Formyloxypropionsäure-Abkömmlingen der ' Formel: (R' und R" stellen Alkyl- oder Araikylreste, M ein Alkalimetall dar).
• i Diese Verbindungen werden mit Amidinen niedriger aliphatischer Ca@bonsäuren zu 2-Alkyl-5-oxyinetliyl-6-oxypyrimidinen kondensiert, deren 5-Oxymethylgruppe durch Alkyl oder Aralkyl verätliert ist. Die 6-Oxygruppe dieser Verbindungen wird sodann nach an sich üblichen Verfahren in die Aminogruppe übergeführt. Man kann z. B. die OH-Gruppe durch Behandlung mit einer Phosphor-Chlor=Verbindung in Cl überfüll= ren und dieses durch Erhitzen mit Ammoniak in -N Hz umwandeln. Der so erhaltene Pyrimidinäther der Formel (R' bedeutet Alkyl oder Aralkyl; R äst ein niedriger Alkylrest) wird schließlich mit starken Säuren behandelt. Vorzugsweise werden Halogenwasserstoffsäuren verwendet, die zu den entsprechenden Halogenmethylverbindungen führen. Es lassen sich jedoch in gleicher Weise Ester von Sauerstoffsäuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, :Milchsäure, Benzoesäure, Benzol-, p-Toluyl-oder ß-Naphthalinsulfonsäure, herstellen. Diese Ester können ferner aus den bisweilen leichter zugänglichen Halogeniden durch Umsetzung mit den entsprechenden Silbersalzen erhalten werden.
• Man erhält so die eingangs formelmäßig dargestellten Verbindungen, deren wertvolle Eigenschaften gleichfalls oben beschrieben sind.
• Beispiel i Darstellung von 2-Methyl-5-broinmethyl-6-aminopyriinidin.
• Hierbei bedient inan sich, ausgehend vom ß-Äthoxypropionsäureätliylester, - folgender Zwischenstufen: i. Natriumforniyl-ß-äthoxvpropionsäureäthylester, 2. 2-'llethyl - 5 - äthoxymetliy l-6-oxypyrimidin, 3. 2-Methyl-5-äthoxvinethyl-6-clilorpyrimidin, 4. 2 - Methvl - 5-äthoxymethyl-6-aminopyrimi-din.
• Stufe i. Man läßt eine Mischung von 73 g ß-Äthoxypropionsäureäthylester und 40 g Ameisensäureäthylester langsam auf 12 g Natriumdraht, der mit wasserfreiem Äther bedeckt ist, tropfen. Es entwickelt sich Wasserstoff, und aus dem Äther fällt ein gelbes Salz aus. Nenn die Reaktion langsam, ohne Kochen des Äthers vor sich gellt, genügt die angegebene Natriuminenge. Geht die Reaktion jedoch heftig vor sich, können größere Mengen Natrium bis zu insgesamt zwei Äquivalenten erforderlich sein. Die besten Ergebnisse erhält man, wenn die Zeit für die Zugabe der Estermischung etwa 8 Stunden beträgt. Das auf diese «'eise gebildete Natriumformylderivat wird ohne weitere Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion eingesetzt. Es muß gegen Feuchtigkeit geschützt und bald verwendet werden, da es nicht sehr beständig ist.
• Stufe z. Zu der nach Stufe i erhaltenen ätherischen Suspension des Natriumformylß-äthoxypropioiisäureäthylesters werden 45 g Acetamidinhydrochlorid, ioo ccm absoluter Alkohol und eine Lösung von 12 g Natrium in Zoo ccin absolutem Alkohol gegeben. Der Äther wird abdestilliert und die Mischung etwa 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Kolbeninhalt abgekühlt, mit ioo/oiger Essigsäure neutralisiert und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird finit einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform durch Abdampfen entfernt wird. Die zurückbleibende braune harzige Substanz wird mit Dioxan behandelt, wobei ein Teil in Lösung geht und eine beträchtliche Menge des Harzes fest wird. Die feste Masse wird getrocknet und im Hochvakuum bei i..o° sublimiert. Das Sublimat wird in einem Soxliletapparat wiederholt mit wasserfreiem Äther extrahiert. Der Rückstand wird getrocknet und nochmals im Hochvakuum sublimiert, wodurch man fast vollkommen reines 2 -Methyl - 5 - ätlloxvmethyl -6-oxypyrimidin vom Schmelzpunkt 175 bis i76° erhält.
• Man kann das Verfahren der Stufe 2 vorzugsweise auch in folgender Weise abändern: Zu der in Stufe i erhaltenen Reaktionsmischung gibt man vorsichtig .ioo bis Zoo g gestoßenes Eis und so viel Wasser, daß die Substanz gerade in Lösung geht. Der sich abscheidende Äther wird entfernt. Dann fügt man 45 g Acetainidinhydroclilorid und anschließend log NaOH in Form 3oo/oiger Natronlauge zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 bis 4 Tage stehen, neutralisiert dann mit starker Salzsäure und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die Chloroforrnlösung wird zur Trockne eingedampft und das rohe 2-Methyl-S-äthoxymethvl-6-oxvpyrimidin bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zum Zwecke der Reinigung kann es aus @3mylätlier umkristallisiert werden. Stufe 3. i g 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-oxypyrimi-din wird mit 8 ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunden lang auf 78° erhitzt, worauf das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert wird. Man gießt den Rückstand auf Eis, neutralisiert die überschüssige Säure durch Zugabe von Natriumbicarbonat oder Ammoniak und extrahiert die Mischung mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Chloroform im Vakuum ab. Etwa i g eines öligen Produktes bleibt zurück, das im wesentlichen aus 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-chlorpyrimidin besteht.
• An Stelle des genannten 6-Chlorpyriinidin-Abkömmlings kann in entsprechender Weise die 6-Brom-Verbind-ung erhalten und weiterverwendet werden.
• Stufe 4. Das Reaktionsprodukt der Stufe 3. wird mit. 5 bis 15 ccm alkoholischem Ammoniak in einem Einschmelzrohr so lange auf i4o° erhitzt, bis alles Chlor in ionisierte Form übergeführt ist. Hierzu benötigt man 3 Stunden. Der Inhalt des Rohres wird dann zur Trockne gebracht, wobei sich ein teilweise kristallisierender Rückstand ergibt. Dieser Rückstand wird in Wasser aufgenommen; mit Natriumcarbonat oder -bicarbonat versetzt. Sodann extrahiert man die Lösung mehrfach mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Chloroform im Vakuum ab; es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der beim Stehenlassen und Abkühlen kristallisiert. Das rohe Produkt kann man aus Äther oder Ligroin umkristallisieren, wobei- man reines z - MethYl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin vom Schmelzpunkt 89,5 bis 9o,5° erhält.
• Stufe 5. i5o g des nach Stufe 4 erhaltenen 2 - Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidins werden 2 Stunden lang mit 7,75 1 einer io°%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig auf ioo° erhitzt. Hiernach wird die Flüssigkeit von den ausgeschiedenen Kristallen abgegossen. Man wäscht die Kristalle mehrmals mit wasserfreiem Äther und kann sie weiter reinigen durch Lösen in einer kleinen Menge Methanol und. Ausfällen mit Äther. Die so erhaltene reine Verbindung schmilzt bei 192 bis i93° .und stellt das Hydröbromid des 2-Methyl-5-brommethyl-6-.aminopyrimidins dar. Die reine Verbindung ist nicht haltbar im Gegensatz zu dem rohen, noch Spuren freier Bromwasserstoffsäure und Essigsäure enthaltenden Produkt. Offenbar wirken die .genannten Säuren stabilisierend. Beispiel e 57 mg 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin, erhalten nach Beispiel i, werden 2 Stunden mit 125 mg p-Toluolsulfonsäure auf i io bis i2-o' erhitzt. Beim Abkühlen verfestigt sich das Reaktionsgemisch. Man erhält so den Toluolsulfonsäureester des 2-Methyl-5-oxymethyl-6-aminopyrimidins. DieBildung dieser Verbindung wird dadurch bewiesen, daß man Vitamin Bi p-Toluolsulfonat gewinnt, wenn man das Reaktionsgemisch mit 50 mg 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol 45 Minuten lang auf i25° erhitzt.
• Entsprechend wird der Benzolsulfonsäureester ,durch zweistündiges Erhitzen von 75,i mg Benzolsulfonsäure mit 26 mg 2-Methy 1- 5 - äthoxynrnethyl - 6 - aminopyrimi din hergestellt; oder man erhitzt 64,7 mg Benzolsulfonsäure mit 23 mg 2-Methyl-5-äthoxymethyl-6-aminopyrimidin und z ccm Eisessig 2 Stunden lang auf 1i5° und dampft die Lösung im Vakuum bei 9o° zur Trockne, wobei man ein kristallisiertes Produkt erhält.
• Analog entsteht 2-Methyl-5-oxymethyl-6 - aminopyrimidin - ß - naphthalinsulfonsäureester durch Erhitzen einer Mischung von 62,4 lug .ß-Naphthalinsulfonsäure, 16,7 mg 2-Methyl -5- äthoxymethyl - 6- aminopyrimidin und i ccm Eisessig auf ioo°. Nach zweistündigem Erhitzen ist die Reaktion beendet. Man kühlt ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so den ß-Naphthal;insulfonsäureester ohne weiteres in kristallinischer Form. Das Entstehen .der genannten Ester wurde in jedem Fall durch Überführen in die entsprechenden quaternären Vitamin-B1,-Salze nachgewiesen, die man leicht durch Zusammenschmelzen mit 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol gewinnt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinabkömmlingen, .dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (R' und R" ,stellen Alkyl- oder Aralkylreste, M ein Alkalimetall dar) mit einem Amidin einer niedrigen al.iphatischen Carbonsäure zu einem Pyrimidinabkömmling kondensiert wird, dessen OH-Gruppe dann nach an sich üblichen Verfahren in die Aminogruppe umgewan- Belt wird, und daß man in den so erhaltenen Verbindungen der Formel (R ist ein niedriger aliphatischer , Kohlenwasserstoffrest) die Gruppe C H2 - O R' in die Gruppe - C HE - X (X entspricht formelmäßig dem einwertigen Rest einer Säure), z. B. durch Behandlung mit starker Säure, vor- zugsweise Halogenwasserstoffsäure, umwandelt. Zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren keine Druckschriften in Betracht gezogen worden.