CH555352A - Verfahren zur herstellung von (((omega)-1)-oxoalkyl)-dimethylxanthinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (((omega)-1)-oxoalkyl)-dimethylxanthinen.

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CH555352A
CH555352A CH1148769A CH1148769A CH555352A CH 555352 A CH555352 A CH 555352A CH 1148769 A CH1148769 A CH 1148769A CH 1148769 A CH1148769 A CH 1148769A CH 555352 A CH555352 A CH 555352A
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Description


  
 



   Es ist bereits bekannt, das 7-Acetonyl-1,3- bzw. das   1-Acetonyl-3,7-dirnethylsanthin    durch Umsetzung des 1,3bzw. des   3,7-DimethyLxanthins    mit Halogenaceton in Gegenwart von   Alkaiiaydroxyd    herzustellen. Auch das 7-(3'-Oxobutyl)-1,3-dimethylxanthin, das aus 1,3-Dimethylxanthin und   Methyl-,8-diäthylaminoäthylketon    erhalten wird, ist bereits beschrieben. Die Carbonylgruppe ist in diesen bekannten Verbindungen über ein bzw. zwei Kohlenstoffatome mit dem Xanthingerüst verbunden.



   Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber ein Verfahren zur Herstellung von   [(co-1)-Oxoalkyl]-dimethylxanthinen    der Formel
EMI1.1     
 worin X, falls die -X-CO-CHs-Gruppe in 7-Stellung sitzt, eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder X, falls die   -X-CO-CH3-Gruppe    in 1-Stellung sitzt, eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ketogruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Xanthingerüst entfernt ist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich in einfacher Weise durchführen, indem bei erhöhter Temperatur eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in der Y, falls die -Y-Hal-Gruppe in 7-Stellung   isteine    Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn die -Y-Hal-Gruppe in 1-Stellung ist, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und   Hat color      oderBrom    ist, mit einem   Alkaliacetessigester    umgesetzt und das Reaktionsprodukt darauf einer Ketospaltung durch Hydrolyse unterworfen wird.



   Zweckmässig wird als Alkaliacetessigester der Natriumacetessigester verwendet. Vorteilhaft wird der Acetessigester mit solchen Verbindungen gemäss Formel II umgesetzt, in denen Y in 7-Stellung sitzt und unverzweigt ist. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden solche Produkte gemäss Formel I hergestellt, in denen der Rest X, falls er in 7-Stellung sitzt, 2 bis 5 Kohlenstoffatome und, falls er in 1-Stellung sitzt, 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und Hal die obige Bedeutung hat. Man erhält also Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom mindestens 3 C-Atome stehen.



   Die genannte Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von   50-1500    C vorzugsweise von   60-1200    C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt werden. Die einzelnen Komponenten können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden. Die Ketospaltung kann in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse durchgeführt werden.



   Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner   Sithylenglykolmonomethyl-    oder -äthyläther.



   Soweit man nach der vorgenannten Verfahrensweise die Oxohexylverbindung herstellt, kann man das für die Reaktion benötigte   (co-1)-Oxohexylhalogenid    durch Kondensation des 1,3-Dihalogenpropans, insbesondere des 1,3-Dibrompropans mit einem Mol Acetessigester und zwei Mol metallischem Natrium in Gegenwart von absolutem Alkohol erhalten.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie haben die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theophyllin- bzw.



  Theobromin-Derivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Aufgrund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse sind die Substanzen in der therapeutischen Anwendung universell verwendbar. So ist es möglich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Produkte als die Löslichkeit verbessernde Substanzen zur   Herstellung    von solchen wässrigen Lösungen von wenig in Wasser löslichen Substanzen verwendet werden können, in denen diese wenig löslichen Substanzen in einer höheren Konzentration enthalten sind als der normalen Sättigungskonzentration entspricht. Hierbei ist es zweckmässig, wenn die Xanthinverbindungen in mindestens   40/obiger    Lösung eingesetzt werden.

  Die erfindungsgemäss hergestellten Xanthinverbindungen können beispielsweise zusammen mit mindestens einer der Substanzen Pentaerythrittetranikotinat, Rutin, Reserpin, Khellin, Theobromin, Glyzerintrinikotinat, 5-Phenyl-5-(3'-oxobutyl)-barbitursäure,   1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin,    Ergotamin-tartrat,   O-    Phenylacetyl-N-acetylcorynanthin, Theophyllin, Yohimbin, Coffein bzw. - soweit sie existieren - einem Salz dieser Stoffe gelöst werden.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 1,4 g Natrium in 75   ml    absolutem Äthanol wird nach Zusatz von 7,8 g Acetessigester und 18,0 g 7-(3'-Brompropyl)-1,3-dimethylxanthin 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abtrennen des Natriumbromids und anschliessendem Abdestillieren des Alkohols wird der erhaltene   Rückstand    mit 72 ml   50/obiger    Natronlauge während 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 7,2 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter Rückfluss gekocht. Nach beendeter Decarboxylierung wird die Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über   IÜeselgel    mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9:1) chromatographiert.



  Nach   Umkristallisation    der Hauptfraktion aus Isopropanol wird   7-(5'-Oxohexyl)-1,3-dimethylxanthm    vom Schmelzpunkt   75-760    C in etwa   600/obiger    Ausbeute erhalten.



   Beispiel 2
Nach der Methode des Beispiels 1 werden 1,2 g Natrium, gelöst in 90   ml    absolutem   Äthanol,    6,7 g Acetessigester, 16,0 g   7-(4'-Brombutyl)-1,3-dimethylxanthin,    64 ml   50/obige    Natronlauge und 6,4 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure umgesetzt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9:1) chromatographiert. Nach Umkristalli  sation der Hauptfraktion aus Isopropanol wird 7-(6'-Oxoheptyl)-1,3-dilethylxanthin vom Schmelpunkt 690 C in etwa   600/obiger    Ausbeute erhalten.



   Beispiel 3
0,28 g Natrium, gelöst in 30 ml absolutem Äthanol, 1,6 g Acetessigester, 3,9 g   7-(5'-Brompentyl)-1,3-dimenthylxanthin,    16 ml 50 oige Natronlauge und 1,6 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure werden nach dem Verfahren des Beispiels 2 umgesetzt. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das   7-(7'-Oxooktyl)-1,3-dimethylxanthin    in etwa   600/obiger    Ausbeute erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 850 C schmilzt.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1,0 g Natrium in 75 ml absolutem Äthanol wird nach Zusatz von 5,4 g Acetessigester und 13,0 g 1-(4'-Brombutyl)-3,7-dimethylxanthin 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abtrennen des Natriumbromids und anschliessendem Abdestillieren des Alkohols wird der erhaltene Rückstand mit 52 ml   50/obiger    Natronlauge während 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 5 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter Rüclcfluss gekocht. Nach beendeter Decarboxylierung wird die Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird ein Rückstand erhalten, aus dem man nach einer Umkristallisation aus Isopropanol das   1-(6'-OxoheptyD-3,7-dimethylxantha    in etwa 600/oiger Ausbeute gewinnt.

  Die Substanz schmilzt nach einer weiteren Umkristallisation aus Wasser bei 1191200 C.



   Beispiel 5
A) Nach der Methode des Beispiels 4 werden 1,4 g Natrium, gelöst in 75 ml absolutem Äthanol,   7,8 g    Acetessigester, 18,0 g 1-(3'-Brompropyl)-3,7-dimethylxanthin, 72 ml   50,    Oige Natronlauge und 7,2 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure umgesetzt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9:1) chromatographiert. Nach Umkristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol wird 1-(5' Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 1021030 C in etwa 700/oiger Ausbeute erhalten.



   B) Geht man von 1,2 g Natrium, gelöst in 100 ml absolutem Äthanol, 6,5 g Acetessigester, 14,4 g   1-(2'-Bromäthy.1)-3,7-di-    methylxanthin, 60 ml 50/oiger Natronlauge und 7 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure aus und arbeitet sonst in gleicher Weise, so erhält man analog das 1-(4'-Oxopentyl)-3,7dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 1110 C.



   Die Eigenschaften einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen, und zwar des   7- (6'-Oxoheptyl) - 1,3-dimethyl-    xanthins (I) (Beispiel 2), des   7-(5'-Oxohexyl)-1,3-dimethyl-    xanthins (II) (Beispiel 1), des   7-(4'-Oxopentyl)-1,3-dimethyl-    xanthins (III) des   7-(2'-Methyl-3'-oxobutyl) -1,3-dimethlxan-    thins   (in),    des 7-(2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-1,3-dimethylxanthins (V) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen ihres Grundkörpers 1,3-Dimethylxanthin (Theophyllin) (VI), des im Handel befindlichen   7- (ss,v-Dihydroxypropyl) -1,3 -dimethyl-    xanthins (VII), des bekannten   7-Acetonyl-1,3-dimethylxanthins    (VIII) und   7-(3'-Oxobutyl)-1,3-dimethylxanthins    (IX) verglichen,

   ferner die des 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthins (X) (Beispiel 5 A), des 1-(4'-Oxopentyl)-3,7-dimethylxanthins   (XI)    (Beispiel 5 B), des 1-(3'-Oxobutyl-3,7-dimethylxanthins (XII), des   1-(2'-Methyl-3'-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthins      (MII)    und des   1-(2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthins    (XIV) mit denen ihres Grundkörpers 3,7-Dimethylxanthin (Theobromin) (XV), des im Handel befindlichen   1-(2'-Hydroxypropyl)-3,7-      dimethylzanthins    (XVI) und des bekannten, aber pharmakologisch bis jetzt nicht untersuchten l-Acetonyl-3,7-dimethylxanthins (XVII) verglichen.



   Löslichkeit Löslichkeit Gefäss- LD50 mg/kg g Substanz/100 ml g Substanz/100 g wirkung* an der Maus
Wasser Benzol   (peros)     (Raum- (Raum temperatur) temperatur) I ca. 400 170 56 750-1000 II ca. 400 94 100 750-1000 III   ca. 400    9 84 750-1000 IV 1,2 4,4 85 1000-1200 V 5,9 27 98 1000-1100 VI 0,5 0,03 58 327 VII 18 0,05 4 1954 VIII 3 1 48 750-1000   IX    6 1 29 500- 750 X 95 11 93 1385 XI 38 7 53  >  1400 XII 16 2 45 ca. 1500 XIII 120 45 95 500- 750 XIV 8  > 170 75 500- 750 XV 0,03 0,009 26 1500 XVI 92 0,3 11 1066 XVII 3,6 1 48 905    Die    Gefässwirkung wurde nach Krawkow-Pissemski am isolierten Kaninchenohr mit einer Lösung von 0,1 mg Substanz/ml Ringer-Lösung bestimmt. 

  Zur Gefässtonisierung wurde der Nährlösung   l-(m-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol-hydro-    chlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.



   Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 1,3- bzw. 3,7-Dimethylxanthins bei guterLipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigen.  



   Eine weitere pharmazeutische Verwendungsmöglichkeit der gut, z. B. zu mindestens 4    /o    in Wasser löslichen erfindungsgemäss erhaltenen Oxoalkyldimethylxanthin-Derivate besteht überraschenderweise darin, dass diese die Wasserlöslichkeit von anderen therapeutisch nützlichen Substanzen erheblich erhöhen. Bekanntlich können zahlreiche therapeutisch wirksame Substanzen am Menschen und am Tier nicht parenteral, also durch Injektionen, zugeführt werden, obwohl eine solche parenterale Anwendung gegenüber einer peroralen oder rektalen therapeutische Vorzüge hätte, weil damit wässrige Lösungen einer Konzentration, wie sie für Injektionen benötigt werden, wegen der geringen Löslichkeit solcher Substanzen in Wasser nicht hergestellt werden können. Es ist schon versucht worden, solche Substanzen durch geeignete Lösungsvermittler in Lösung zu bringen.

  So hat man modifizierte Polyoxyäthylene, sogenannte Tweene, verwendet. Diese sind aber pharmakologisch nicht indifferent und verursachen somit unerwünschte Nebenwirkungen. Es ist beispielsweise bekannt, das therapeutischviel verwendete Theophyllin, das in Form der Base, aber auch in Form bestimmter mässig wasserlöslicher Additionsverbindungen wegen zu geringer Wasserlöslichkeit für Injektionszwecke nicht geeignet ist, unter Verwendung von Aethylendiamin, das hier als Lösungsvermittler fungiert, in wässrige Lösungen zubringen, die für Injektionszwecke geeignet sind und vielfach angewandt werden.



   Es ist daher ein erheblicher Fortschritt, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen beträchtliche löslichkeitsvermittelnde Eigenschaften für zahlreiche therapeutisch nützliche Substanzen aufweisen. So gelingt es z.B. von Khellin, von dem bei Zimmertemperatur nur 20 mg in 100 ml Wasser löslich sind, in   100/obiger    wässriger Lösung von 1-Oxohexyl-3,7-dimethylxanthin   1,4 ,    Oige wässrige Lösungen herzustellen. Auch die Löslichkeit von Coffein lässt sich durch Zusatz von 1-Oxohexyl-3,7-dimethylxanthin um mehr als das Zehnfache steigerne Diese löslichkeitsvermittelnde Wirkung beschränkt sich nicht nur auf die gesamten Substanzen, sondern gilt überraschenderweise auch für   Alkaloide    wie Yohimbin,   Corynanthin    und ihre Derivate, und andere Substanzen wie Nikotinsäureester.

  Entsprechende Angaben sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.



   Löslichkeit verschiedener therapeutisch wirksamer Substanzen in Wasser und wässrigen Lösungen der vorgenannten Verbin dungen I, II, X und XII
Substanz Löslichkeit Lösung Lösung Lösung Lösung Lösung    g Substanz/100      ml      von 1    von II von X von X von XII
Wasser bei   (100/oil)    (100/oig) (100/oig)   (30o/oig)      (100,    oig)
Raumtemperatur Pentaerythrittetranikotinat unlöslich 0,1 1,0 Rutin 0,01 0,6 Reserpinhydrochlorid 0,01 0,3 Khellin 0,02 1,3 1,3 1,4 4,5 1,4 Theobromin 0,03 0,2 Glycerintrinikotinat 0,03 1,0 1,0 1,0 6,6 1,0 5-Phenyl-5-(3'-oxobutyl)-barbitursäure.

   0,04 1,3   1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin    0,08 0,3 0,3 0,7 Ergotamin-tartrat 0,1  > 2,5  > 5   O-Phenacetyl-N-acetyl-corynanthin-    hydrochlorid 0,1 1,9 1,7 8,0 Theophyllin 0,5 1,6 1,8 2,1 4,0 2,4   Yohimbin-hydrochlorid    0,8 2,5 2,5 4,0 Coffein 1,5 8,0 8,0 15,6
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von   [(w-1)-Oxoalkyl]-diinethyl-    xanthinen der Formel
EMI3.1     
 worin X, falls die   -X-CO-CH3-Gruppe    in 7-Stellung sitzt, eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder X, falls die -X-CO-CH3-Gruppe in 1-Stellung sitzt, eine   Alkylengrup-    pe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ketogruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Xanthingerüst entfernt ist, dadurch gekennzeichnet, 

   dass bei erhöhter Temperatur die Verbindung
EMI3.2     
 in der Y, falls die -Y-Hal-Gruppe in 7-Stellung ist,   eineAlky-    lengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn die -Y Hal-Gruppe in 1-Stellung ist, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hal Chlor oder Brom ist, mit einem   Alkaliacetessigester    umgesetzt und das Reaktionsprodukt darauf einer Hydrolyse und Ketospaltung unterworfen wird. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Eine weitere pharmazeutische Verwendungsmöglichkeit der gut, z. B. zu mindestens 4 /o in Wasser löslichen erfindungsgemäss erhaltenen Oxoalkyldimethylxanthin-Derivate besteht überraschenderweise darin, dass diese die Wasserlöslichkeit von anderen therapeutisch nützlichen Substanzen erheblich erhöhen. Bekanntlich können zahlreiche therapeutisch wirksame Substanzen am Menschen und am Tier nicht parenteral, also durch Injektionen, zugeführt werden, obwohl eine solche parenterale Anwendung gegenüber einer peroralen oder rektalen therapeutische Vorzüge hätte, weil damit wässrige Lösungen einer Konzentration, wie sie für Injektionen benötigt werden, wegen der geringen Löslichkeit solcher Substanzen in Wasser nicht hergestellt werden können. Es ist schon versucht worden, solche Substanzen durch geeignete Lösungsvermittler in Lösung zu bringen.
    So hat man modifizierte Polyoxyäthylene, sogenannte Tweene, verwendet. Diese sind aber pharmakologisch nicht indifferent und verursachen somit unerwünschte Nebenwirkungen. Es ist beispielsweise bekannt, das therapeutischviel verwendete Theophyllin, das in Form der Base, aber auch in Form bestimmter mässig wasserlöslicher Additionsverbindungen wegen zu geringer Wasserlöslichkeit für Injektionszwecke nicht geeignet ist, unter Verwendung von Aethylendiamin, das hier als Lösungsvermittler fungiert, in wässrige Lösungen zubringen, die für Injektionszwecke geeignet sind und vielfach angewandt werden.
    Es ist daher ein erheblicher Fortschritt, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen beträchtliche löslichkeitsvermittelnde Eigenschaften für zahlreiche therapeutisch nützliche Substanzen aufweisen. So gelingt es z.B. von Khellin, von dem bei Zimmertemperatur nur 20 mg in 100 ml Wasser löslich sind, in 100/obiger wässriger Lösung von 1-Oxohexyl-3,7-dimethylxanthin 1,4 , Oige wässrige Lösungen herzustellen. Auch die Löslichkeit von Coffein lässt sich durch Zusatz von 1-Oxohexyl-3,7-dimethylxanthin um mehr als das Zehnfache steigerne Diese löslichkeitsvermittelnde Wirkung beschränkt sich nicht nur auf die gesamten Substanzen, sondern gilt überraschenderweise auch für Alkaloide wie Yohimbin, Corynanthin und ihre Derivate, und andere Substanzen wie Nikotinsäureester.
    Entsprechende Angaben sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
    Löslichkeit verschiedener therapeutisch wirksamer Substanzen in Wasser und wässrigen Lösungen der vorgenannten Verbin dungen I, II, X und XII Substanz Löslichkeit Lösung Lösung Lösung Lösung Lösung g Substanz/100 ml von 1 von II von X von X von XII Wasser bei (100/oil) (100/oig) (100/oig) (30o/oig) (100, oig) Raumtemperatur Pentaerythrittetranikotinat unlöslich 0,1 1,0 Rutin 0,01 0,6 Reserpinhydrochlorid 0,01 0,3 Khellin 0,02 1,3 1,3 1,4 4,5 1,4 Theobromin 0,03 0,2 Glycerintrinikotinat 0,03 1,0 1,0 1,0 6,6 1,0 5-Phenyl-5-(3'-oxobutyl)-barbitursäure.
    0,04 1,3 1-Hexyl-3,7-dimethylxanthin 0,08 0,3 0,3 0,7 Ergotamin-tartrat 0,1 > 2,5 > 5 O-Phenacetyl-N-acetyl-corynanthin- hydrochlorid 0,1 1,9 1,7 8,0 Theophyllin 0,5 1,6 1,8 2,1 4,0 2,4 Yohimbin-hydrochlorid 0,8 2,5 2,5 4,0 Coffein 1,5 8,0 8,0 15,6 PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von [(w-1)-Oxoalkyl]-diinethyl- xanthinen der Formel EMI3.1 worin X, falls die -X-CO-CH3-Gruppe in 7-Stellung sitzt, eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder X, falls die -X-CO-CH3-Gruppe in 1-Stellung sitzt, eine Alkylengrup- pe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ketogruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Xanthingerüst entfernt ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass bei erhöhter Temperatur die Verbindung EMI3.2 in der Y, falls die -Y-Hal-Gruppe in 7-Stellung ist, eineAlky- lengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn die -Y Hal-Gruppe in 1-Stellung ist, eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hal Chlor oder Brom ist, mit einem Alkaliacetessigester umgesetzt und das Reaktionsprodukt darauf einer Hydrolyse und Ketospaltung unterworfen wird.
    UNTERANSPRÜCHE
    1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkaliacetessigester der Natriumacetessigester ist.
    2. Verfahren nach Patenanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Y in 7-Stellung sitzt und unverzweigt ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest X eine Äthylengruppe darstellt, die an dem der Carbonylgruppe benachbarten C-Atom durch eine Alkylseitengruppe substiert ist.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, oder einem oder mehreren der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500 C durchgeführt wird.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von Xanthinverbindungen, die nach dem Verfahren des PatentanspruchsI erhalten worden sind, als die Löslichkeit verbessernde Substanzen zur Herstellung von solchen wässrigen Lösungen von wenig inWasserlöslichen Substanzen, mit Ausnahme von Arzneimitteln, in denen diese in einer höheren Konzentration enthalten sind als der normalen Sättigungskonzentration entspricht.
    UNTERANSPRÜCHE 5. Verwendung nachPatentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die Xanthinverbindunngen in mindestens 40/auger wässriger Lösung eingesetzt werden.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330742C2 (de) 1973-06-16 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2366501C2 (de) * 1973-06-16 1983-11-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2507555A1 (de) * 1975-02-21 1976-09-02 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
JPS5275920U (de) * 1975-12-05 1977-06-07
US4156736A (en) * 1976-05-28 1979-05-29 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use
BE863935A (fr) * 1977-02-26 1978-08-14 Basf Ag Utilisation de l'ether 1,2-propylene-glycol-1-n-propylique comme solvant pour preparations pharmaceutiques
US4636507A (en) * 1984-04-30 1987-01-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Host defense mechanism enhancement
DE3604149A1 (de) * 1986-02-10 1987-08-13 Rentschler Arzneimittel Arzneimittelkombination
CA2030112A1 (en) * 1989-11-24 1991-05-25 Yasuo Ito Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
US5580873A (en) * 1992-03-04 1996-12-03 Cell Therapeutics, Inc. Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds to treat proliferative vascular diseases
US5648357A (en) * 1992-03-04 1997-07-15 Cell Therapeutics, Inc. Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds
ATE230990T1 (de) * 1992-03-04 2003-02-15 Cell Therapeutics Inc Enantiomere hydroxylierte xanthinverbindungen
US5288721A (en) * 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
US6693105B1 (en) 1992-11-16 2004-02-17 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US5804584A (en) * 1992-11-16 1998-09-08 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds containing a monocyclic five- to six- membered ring structure having one to two nitrogen atoms
US5795897A (en) * 1992-11-18 1998-08-18 Cell Therapeutics, Inc. Oxohexyl methylxanthine compounds
US5866576A (en) * 1992-12-16 1999-02-02 Cell Therapeutics, Inc. Epoxide-containing compounds
AU6087894A (en) * 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
AU6092794A (en) * 1993-01-19 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Oxime-substituted therapeutic compounds
US5641783A (en) * 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
US5837703A (en) * 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
US5532003A (en) * 1994-01-18 1996-07-02 Alza Corporation Pentoxifylline therapy
EP0746557A4 (de) * 1994-02-18 1997-05-02 Cell Therapeutics Inc Intrazellulärer signalübermittler
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US20030207901A1 (en) * 1999-07-27 2003-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CN102781927B (zh) * 2010-03-02 2016-02-03 Spc生命科学私人有限公司 甲基-甲基-3, 4-二氢-2h-吡喃-5-羧酸酯的制备工艺
ES2395801B1 (es) 2011-06-23 2014-06-06 María Carmen PARDINA PALLEJÀ "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad"
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN119060040A (zh) 2019-01-18 2024-12-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
WO2024161377A1 (en) 2023-02-04 2024-08-08 Lavender Laboratories Private Limited Process for the preparation of halo alkyl ketone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2776300A (en) * 1951-08-31 1957-01-01 Searle & Co Basic esters of substituted 3, 4-dihydro-1, 2-pyran-5-carboxylic acids and salts thereof
GB759981A (en) * 1953-09-09 1956-10-24 Roche Products Ltd Process for the manufacture of xanthine derivatives
US3029239A (en) * 1954-04-17 1962-04-10 Chemiewerk Homburg Zweignieder Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
US2815379A (en) * 1954-09-13 1957-12-03 Hoffmann La Roche Alicyclic ketone and intermediates for the preparation thereof
AT216011B (de) * 1958-08-16 1961-07-10 Chemiewerk Homburg Verfahren zur Herstellung von neuen Oxygruppen tragenden 1-bzw. 7-Aminoalkylxanthinderivaten
US3030363A (en) * 1959-06-10 1962-04-17 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of xanthine
US3122587A (en) * 1959-11-13 1964-02-25 Union Carbide Corp Process of producing 6-halo-2, 5-dimethylhexanone-3

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Publication number Publication date
US3422107A (en) 1969-01-14
IT1054101B (it) 1981-11-10
FR4791M (de) 1967-01-30
BE668977A (de) 1966-02-28
GB1079267A (en) 1967-08-16
CH540275A (de) 1973-08-15
NL6511581A (de) 1966-03-07

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