DE1235320B - Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-3, 7-dimethylxanthinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-3, 7-dimethylxanthinen

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DE1235320B DEC33812A DEC0033812A DE1235320B DE 1235320 B DE1235320 B DE 1235320B DE C33812 A DEC33812 A DE C33812A DE C0033812 A DEC0033812 A DE C0033812A DE 1235320 B DE1235320 B DE 1235320B
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oxoalkyl
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Dr Mario Reiser
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Hoechst AG Werk Kalle Albert
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Chemische Werke Albert
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1 -(Oxoalkyl»3,7-dimethylxanthinen Es ist bereits bekannt, das 1-Acetonyl-3,7-dimethylxanthin durch Umsetzung des 3,7-Dimethylxanthins mit Halogenaceton in Gegenwart von Alkali herzustellen. Die Carbonylgruppe in der Seitenkette ist in diesem Fall über nur ein Kohlenstoffatom mit dem Xanthingerüst verbunden.
  • Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-3,7-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Ketogruppierung 2 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome vom Xanthingerüst entfernt ist. Der Rest A ist vorzugsweise unverzweigt, kann gegebenenfalls aber eine Seitenkette, vor allem an dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom, enthalten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in technisch einfacher Weise ausführen, indem man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur a) Theobromin in alkalischem Medium mit a,/9-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-oder Athylgruppe ist, oder b) Alkalimetallsalze des Theobromins, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel in der A die obige Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor, ist, umsetzt oder c) 1- (w - Halogenalkyl) -3,7- dimethylxanthine der allgemeinen Formel in der X eine - vorzugsweise geradkettige -Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Hal die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft oder d) Theobromin in wäßrig-organischer Lösung mit p°-Dialkylaminoäthyl-methylketonen, in denen die Alkylgruppen je 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt.
  • Die Arbeitsweise c) führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
  • Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise im allgemeinen bei einer Temperavon 50 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 1200C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt, Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise b) kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen.
  • Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch.
  • Bei der Umsetzung des unverzweigten Ketons nach der Arbeitsweise a) kann man mit besonderem Vorteil in organischen Aminen, wie Pyridin, arbeiten, da sich dann die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht.
  • Sonst arbeitet man bei der Arbeitsweise a) mit Vorteil mit starken Alkalien in wäßrig-organischer Lösung. Die Ketonspaltung bei der Arbeitsweise c) wird in üblicher Weise durchgeführt.
  • Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie haben die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theobrominderivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Auf Grund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse sind die Substanzen in der therapeutischen Anwendung universell verwendbar.
  • Die Eigenschaften einiger erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen, und zwar des 1-(5'-Oxohexyt)-3,7-dimethylxanthins (I) (Beispiele 3 und 6), des 1 - (4' - Oxopentyl) - 3,7 - dimethylxanthins (II) (Beispiel 7), des 1-(3'-Oxobutyl)-3,7-dimethylxanthins (III) (Beispiele 1 und 4), des 1-(2'-Methyl 3' - oxobutyl) - 3,7 - dimethylxanthins (IV) (Beispiel 2) und des 1 - (2' - Äthyl - 3' oxobutyl) -3,7 - dimethylxanthins (V) (Beispiel 8) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen des Grundkörpers 3,7-Dimethylxanthin (Theobromin) (VI), des im Handel befindlichen 1 - (2' - Hydroxypropyl) - 3,7 - dimethylxanthins (VII) und des bekannten, aber pharmakologisch bis jetzt nicht untersuchten 1-Acetonyl-3,7-dimethylxanthins (VIII) verglichen.
    Löslichkeit Löslichkeit
    Gramm Substanz je Gramm Substanz je Gefäßwirkung DLrxl mgikg
    100 ml Wasser 100 g Benzol bezogen auf an der Maus
    (Raumtemperatur) (Raumtemperatur) 1 = 100'Ä) (per os)
    I 95 11 100 1385
    II 38 7 57 > 1400
    III 16 2 48 etwa 1500
    IV 120 45 101 500 bis 750
    V 8 170 80 500 bis 750
    VI 0,03 0,009 28 1500
    VII 92 . 0,3 12 1066
    VIII 3,6 1 52 j - . 905
    Die Gefäßwirkung wurde nach K r a w k 0 w -P i s s e m s k i am isolierten Kanichenohr mit einer Lösung von 0,1 mg Substanz je Milliliter Ringer-Lösung bestimmt. Zur Gefäßtonisierung wurde der Nährlösung 1 -(m- Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanolhydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.
  • Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 3,7-Dimethylxanthins (Theobromins) bei guter Lipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigen.
  • Beispiel 1 1,8 g Theobromin, 0,8 g Methylvinylketon und 15 ml wasserfreies Pyridin werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1-(3'-Oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 144 bis 146"C in etwa 700/0aber Ausbeute.
  • Beispiel 2 1,8 g Theobromin, 5,0 g 2-Methylbutenon, 1,0 ml n-Natronlauge und 50ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (1 : 1) werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird anschließend mit 1,0 ml n-Salzsäure neutralisiert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der farblose, sirupöse Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (9 : 1) chromatographiert. Man. erhält als reine Hauptfraktion in etwa 750/oiger Ausbeute das 1-(2'-Methyl-3'-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin in Form eines farblosen Sirups. Die Verbindung bildet ein 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom Schmelzpunkt 303 bis 205 C.
  • Beispiel 3 Die Lösung von 35,4g 1-Bromhexanon-(5) in 200 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter heftigem Rühren allmählich mit 39,7 g Theobrominnatrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird nicht umgesetztes Theobromin abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol in etwa 250/oiger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Theobromin) erhalten wird und bei 102 bis 103 C schmilzt.
  • Beispiel 4 10,7 g Methyl-p-chloräthylketon, gelöst in 150 ml Athanol, und 20,2 g Theobrominnatrium, gelöst in 100 ml Wasser, werden nach dem Verfahren des Beispiels 3 umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird 1-(3'-Oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 144 bis 146"C in etwa 7oloiger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 5 Eine Lösung aus 1,0 g Natrium in 75 ml absolutem Äthanol wird nach Zusatz von 5,4 g Acetessigester und 13,0 g l-(LF'-Brombutyl) -3,7-dimethylxanthin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen des Natriumbromids und anschließendem Abdestillieren des Alkohols wird der erhaltene Rückstand mit 52 ml 50loiger Natronlauge während 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 5 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Decarboxylierung wird die Lösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird ein Rückstand erhalten, aus dem man nach einer Umkristallisation aus Isopropanol das 1-(6'-Oxoheptyl)-3,7-dimethylxanthin in etwa 600/oiger Ausbeute gewinnt. Die Substanz schmilzt nach einer weiteren Umkristallisation aus Wasser bei 119 bis 120°C.
  • Beispiel 6 Nach der Methode des Beispiels 5 werden 1,4 g Natrium, gelöst in 75 ml absolutem Athanol, 7,8 g Acetessigester, 18,0 g 1-(3'-Brompropyl)-3,7-dimethylxanthin, 72 ml 5°/(,ige Natronlauge und 7,2 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure, umgesetzt. Der Rückstand der Chloroformlösung wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Athanol (9 :1) chromatographiert. Nach Umkristallisation der Hauptfraktion aus Isopropanol wird 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 102 bis 103°C in etwa 70"/obiger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 7 Geht man von 1,2 g Natrium, gelöst in 100 mol absolutem Äthanol, 6,5 g Acetessigester, 14,4 g 1 - (2' - Bromäthyl) - 3,7 - dimethylxanthin, 60 ml 5tjl0iger Natronlauge und 7 ml halbkonzentrierte Schwefelsäure aus und arbeitet sonst in gleicher Weise wie im Beispiel 6, so erhält man analog das 1-(4'-Oxopentyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 111 C.
  • Beispiel 8 25,0 g Theobromin, 27,0 g 2-Athylbutenon, 14,0 ml n-Natronlauge und 150 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (1 : 1) werden 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird anschließend neutralisiert und das nicht umgesetzte Theobromin abfiltriert. Nach Entfernen des Alkohols im Vakuum wird die zurückbleibende wäßrige Lösung alkalisch gemacht, einmal mit wenig Petroläther und dann mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Rückstand der Chloroformlösung, der als farbloser Sirup in einer Ausbeute von etwa 700/0 (bezogen auf umgesetztes Theobromin) anfällt, entspricht dem 1- (2'-Äthyl - 3' - oxobutyl) - 3,7-dimethylxanthin, das ein 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom Schmelzpunkt 200 bis 205"C bildet.
  • Beispiel 9 15,6 g Theobromin, 100 ml Wasser und 10,0 g ,B-Dimethylaminoäthylmethylketon werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 100/obiger Salzsäure schwach angesäuert und vom nicht umgesetzten Theobromin abfiltriert. Das Filtrat wird dann alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der Chloroformlösung aus Isopropanol wird 1-(3'-Oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 143 bis 144C in etwa 400/oiger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Theobromin) erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-3,7-dimethylxanthinen der allgemeinen Formel in der A eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Ketogruppierung 2 bis 5 Kohlenstoffatome vom Xanthingerüst entfernt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur a) Theobromin in alkalischem Medium mit a,g-ungesätügten Methylketonen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, oder b) Alkalimetallsalze des Theobromins mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel in der A die obige Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom ist, umsetzt oder c) 1 - (cs - Halogenalkyl) - 3,7- dimethylxanthine der allgemeinen Formel in der X eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Hal die obige Bedeutung hat, mit Alkali-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft oder d) Theobromin mitß-Dialkylaminoäthyl-methylketonen, in denen die Alkylgruppen je 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 949 470; »Comptes rendus«, Bd. 240, 1955, 5. 2079 und 2080; »Bulletin de la Societe chimique de France«, 1956, S. 888 bis 892, und 1959, S. 2079 und 2080.
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