DE1249263B - Verfah ren zur Herstellung vor substituierten 1,3 Dioxocyclopentanderivaten - Google Patents

Description

^BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

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Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:

C 07 c

7C

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R 37765 IV b/12 ο
23. April 1964
7. September 1967

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'Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues ¹VeT- L*-*-HC/ ⁶

fahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Dioxo- 1\3-Dioxocyclopentanderivaten

cyclopentanderivaten, insbesondere von 1,3-Dioxo-

2-alkylcyclopentanen der allgemeinen Formel (I)

HC

O=C

C=O

,CH₂

CH,

worin R einen niederen Alkylrest darstellt.

Man weiß, daß nach lePeletier, deRosano (Ann. Chim., Bd. 19 [9], 1923, S. 327) und S. Esk ο 1 a (Ann. Acad. Sei. Fennicae, 1946, A II, S. 1 bis 27 [referiert in Chem. Abstracts, 1947, Spalte 949)] die Möglichkeit besteht, ein Cyclopentangerüst, ausgehend von gewissen substituierten Derivaten der 5-Methyllävulinsäureester, zu erhalten, insbesondere, wenn die Substitution die Enolisierung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 begünstigt, wie dies beispielsweise beim 2,5-Diphenyllävulinsäuremethylester und selbstverständlich beim 3,3,5-Trimethyllävulinsäuremethylester der Fall ist.

Nach E s k ο 1 a (la. cit.) verläuft die Cyclisierung zum cyclischen /2-Dicetoderivat um so besser, je zahlreichere oder größere Substituenten der als Ausgangsmaterial verwendete y-Ketoester in den Stellungen cc, β und δ aufweist, insbesondere, wenn sich in <5-Stellung sehr stark polarisierende Substituenten befinden.

Nun wurde jedoch unerwarteterweise gefunden, daß die Alkylester der Lävulinsäure, die in ^-Stellung nur einen niederen Alkylrest aufweisen und die sonst nicht substituiert sind, ebenfalls unter gewissen Bedingungen die gewünschte Cyclisierung ergeben können.

Das eifindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3 - Dioxocyclopentanderivaten durch Cyclisierung von in 5-Stellung substituierten niedermolekularen Lävulinsäurealkylestern in Gegenwart von Alkalialkoholaten ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man solche niedermolekularen Alkylester von Lävulinsäure als Ausgangsmaterial verwendet, die in 5-Stellung nur einen niedermolekularen Alkvlrest tragen, und die Cyclisierung in einem protonenfreien Lösungsmittel in Gegenwart tertiärer Alkalialkoholate durchführt.

Als Cyclisierungsmittel kann man vorteilhafterweise tertiäres Natrium- oder Kaliumbutylat oder -amylat verwenden.

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
(I) Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Robert Bucourt,
Clichy-sur-Bois, Seine-et-Oise;
Andre Pierdet, Noisy le Sec, Seine;
Germain Costerousse, Montrouge, Seine;
Dr. Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise;
Julien Warnant, Neuilly-sur-Seine, Seine;
Dr. Bernard Goffinet, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 26. April 1963 (932 866),

vom 17. Februar 1964 (964 020)

AIs protonenfreie Lösungsmittel eignen sich besonders gut zur Durchführung der Reaktion die Benzolkohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, oder die Sauerstoffäther, wie Isopropyläther. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen dienen als Ausgangsmaterial für die Herstellung von

Steroiden, welche beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest in Stellung 13 aufweisen, wie 19-Nortestosteron, 13-Äthyl-18-noröstradiol, - Propyl - 18 - noröstradiol oder 13 - Propyl-18,19-bis-nortestosteron sowie deren in 17-Stellung substituierte Derivate.

Im Fall der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit R = CH₃ können die als Ausgangsmaterial verwendeten Ester der 5-Methyllävulinsäure mit niederen Alkoholen leicht erhalten werden, beispielsweise durch Kondensation des Säurechlorids des Bernsteinsäureäthylesters mit Zinkäthyljodid (A. Müller und E. Feld, Monatshefte

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für Chemie, Bd. 58, 1931, S. 24) oder durch Decarboxylierung von Propionylbernsteinsäureäthylester (E. Friedmann, J. für Praktische Chemie, Bd. 146, 1936, S. 159) und anschließende Veresterung der erhaltenen freien Säure.

Die anderen niederen Alkylester der 5-R-Lävulinsäure, die ebenfalls Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind, werden hergestellt, indem man einen Aldehyd mit Äthylmaleat kondensiert, das erhaltene Kondensationsprodukt mit einer starken Mineralsäure hydrolysiert, anschließend decarboxyliert und die erhaltene 5-R-Lävulinsäure mit einem niederen Alkanol verestert.

So kondensiert man beispielsweise zur Herstellung von 5-Äthyllävulinsäurebutylester Butyraldehyd mit Äthylmaleat, erhält Butyrylbernsteinsäureäthylester, der nach Hydrolyse mit Salzsäure und nach Decarboxylieren zur 5-Äthyllävulinsäure führt, welche man mit Butanol verestert, was 5-Äthyllävulinsäurebutylester ergibt, der als Ausgangsmaterial zur Herstellung von l,3-Dioxo-2-äthylcyclopentan dient.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan (I; R = CH₃)

25

Man gibt 80 ecm Xylol zu 25 ecm einer Lösung von 0,92 η-tertiärem Kaliumbutylat in tertiärem Butanol, erhitzt zum Rückfluß und destilliert langsam 30 ecm ab. Man gibt tropfenweise im Verlauf einer halben Stunde 1,58 g wasserfreien 5-Methyllävulinsäureäthylester zu und setzt die Destillation unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei etwa 140° C fort.

Man destilliert so etwa 20 ecm Xylollösung, die im Maß des Abdestillierens durch eine gleiche Menge Xylol ersetzt wird, ab.

Man kühlt dann bei O⁰C und versetzt mit Wasser, dekantiert die wäßrige Phase und extrahiert die Xylolphase mit Wasser.

Man vereinigt die wäßrigen Fraktionen, säuert bis zum pH-Wert 2 mit verdünnter Salzsäure an, engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, den man durch 20 Minuten langes Erhitzen auf etwa 200° C im Vakuum (lmm Hg) sublimiert. Man erhält 870 mg 1,3-Dioxo-2-methylcyclopentan (I; R = CH₃), das mit dem auf andere Weise erhaltenen Produkt identisch ist (weiße nadeiförmige Kristalle, F. = 214° C).

Beispiel 2
!,S-Dioxo^-äthylcyclopentan (I; R = C₂H₅)

50

In 1000 ecm Toluol löst man unter Sieden 314 g tertiäres Natriumbutylat, wobei man andauernd destilliert, um das tertiäre Butanol zu entfernen. Das Niveau hält man durch Zugabe von Toluol konstant.

Man gibt in 40 Minuten 200 g 5-Äthyllävulinsäurebutylester zu. Nach beendeter Zugabe setzt man die Destillation fort, bis die Temperatur der Dämpfe 108⁰C erreicht. Dann gibt man langsam 700 ecm Wasser zu, wobei man das Toluol durch azeotrope Destillation entfernt.

Man kühlt die wäßrige Lösung, leitet sie über Aktivkohle, saugt ab, wäscht, säuert bis zum pH-Wert 2 durch Zugabe von 250 ecm Salzsäure an und läßt die Lösung über Nacht unter Rühren bei etwa 1O⁰C stehen.

Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn dann durch Anteigen mit eisgekühltem Wasser und trocknet ihn. Man kristallisiert das gewonnene Produkt aus Methyläthylketon um und erhält 79,5 g 1,3-Dioxo-2-äthylcyclopentan (I; R = C₂H₅) vom F. = 175⁰C.

Das Produkt erhält man in Form von Plättchen, die in Äther und Benzol unlöslich, in Wasser wenig löslich und in Alkohol und Aceton löslich sind.

Analyse: C₇H₁₀O₂ = 126,15.

Berechnet ... C 66,64%, H 7,99%;
gefunden ... C 66,7%, H 8,1%.

Beispiel 3
l,3-Dioxo-2-propylcyclopentan (I; R = C₃H₇)

In 400 ecm Toluol löst man unter Sieden 111 g tertiäres Natriumbutylat. Man destilliert zur Entfernung des tertiären Butanols, wobei man durch Zugabe von Toluol auf konstantem Niveau hält. Dann gibt man in einer halben Stunde 78 g 5-n-Propyllävulinsäurebutylester zu. Nach beendeter Zugabe setzt man die Destillation fort, bis die Temperatur der Dämpfe 108⁰C erreicht. Dann versetzt man das Gemisch langsam mit 260 ecm Wasser, wobei man das Toluol durch azeotrope Destillation entfernt.

Man kühlt die Mischung unter Rühren 10 Minuten, leitet sie über Kohle, saugt sie ab, wäscht sie mit Wasser, säuert sie bis zum pH-Wert 2 durch Zugabe von 98 ecm Salzsäure an und läßt sie 1 Stunde unter Rühren bei etwa O⁰C stehen.

Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält ein Produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton 32 g l,3-Dioxo-2-n-propylcyclopentan (I; R = C₃H₇) vom F. = 180°C ergibt.

Das Produkt besteht aus farblosen Plättchen, die in Wasser und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich sind.

Analyse: C₈H₁₂O₂ = 140,18.

Berechnet ... C 68,54%, H 8,63%;
gefunden ...C 68,6%, H 8,6%.

Beispiel 4

l,3-Dioxo-2-isopropylcyclopentan
[I; R = -CH(CH₈)J

Man läßt unter den schon beschriebenen Arbeitsbedingungen 105 g Isopropyllävulinsäurebutylester mit tertiärem Natriumbutylat in Toluol reagieren und erhält 20 g Rohprodukt, aus dem man durch Umkristallisieren 15,6 g l,3-Dioxo-2-isopropylcyclopentan vom F. = 214° C gewinnt.

Analyse: C₈H₁₂O₂ = 140,18.

Berechnet ... C 68,54%, H 8,63%;
gefunden ... C 68,6%, H 8,6%.

Das Produkt ist farblos und in Wasser und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln wenig löslich.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Dioxocyclopentanderivaten durch Cyclisierung von in 5-Stellung substituierten niedermolekularen Lävulinsäurealkylestern in Gegenwart von Alkalialkoholaten, dadurch gekennzeichnet, daß man solche niedermolekularen Alkylester von Lävulinsäure als Ausgangsmaterial verwendet,

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die in 5-Stellung nur einen niedermolekularen 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-Alkylrest tragen, und die Cyclisierung in einem zeichnet, daß man als protonenfreies Lösungsprotonenfreien Lösungsmittel in Gegenwart ter- mittel einen benzolischen Kohlenwasserstoff, wie tiärer Alkalialkoholate durchführt. Toluol oder Xylol, verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 5

zeichnet, daß man als tertiäres Alkalialkoholat In Betracht gezogene Druckschriften:

tertiäres Natrium- oder Kaliumbutylat oder -amy- Chemical Abstracts, 1947, Spalte 949;

lat verwendet. Ann. Chim., Bd. 19 (9), 1923, S. 327.

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