DE2330742A1 - Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine - Google Patents

Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine

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Description

CHBMISCHB WEMOj ALBERT AKTIENGESELLSCHAFT, Wiesbaden, Albert»tr«Bc 10-14 Patentanmeldung
Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung von dafür geeigneten Wirkstoffen und diese Oxoalkyl-dialkyl-*anthinc .
Die Herstellung von l-(Oxoalkyl)-3,7-dimethyl-xanthinen und von 7-(Oxoalkyl)-t,3-dimethyl-xanthiaen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen sowohl eine gute Wasser- wie Lipoidlöslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung »ei geringer Toxizitit.
Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer eine hydrophilisierende Gruppe mit vorzugsweise i bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise OH und COOH aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylrest soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome ία jeweiligen Alkylrest liegen, and der die hydrophilisierende Gruppe tragende Alkylrest soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, da· der hydrophillliierende Rest Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit sauerstoffhaltigen hydrophilisierenden Resten mit jeweils zwei oder drei Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierende Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkylreste Methylreste sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophylline offenbart.
Bs sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylreste in I-, 3- und 7-Stel lung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Mono-Hydroxyalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die anderen Alkylreste darstellen. Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-I,3-dilthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt.
+) (wobei Verbindungen mit einer - 2 -
Hydroxygruppe an dem dem Ringstickstoff atom benachbarten C-Atom instabil sind)
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Es sind weiter Arzneimittelaischungen bekannt, die ali Wirkstoff z.B. Xanthine enthalten, die in i- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest alt 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der anderen aovie in der 3-Stellung einen Alkylrest alt 1 oder 2 C-Atomen enthalten, Jedoch sied dort weder spesielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxo- ' gruppe offenbart. -
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Arzneimittel, da· durch einen Gehalt an Oxoalkyl-dialkyl-xanthinen der allgemeinen Formel (I) gekennzeichnet ist. In dieser Formel ist einer der Reste R. oder R. ein - vorzugsweise unverzweigter - Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthllt. Die beiden anderen Reste sind geradkettige oder verzweigt· Alkylrest· mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei jedoch mindesten* ein Alkylrest mehr als I, vorzugsweise mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalt und wobei mindestens einer der Reste R., R2 und R. mindestens S Kohlenstoffatom hat. Gegenstand der Erfindung sind auch diese Oxoalkyldialkylxanthine und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren läfit sich in technisch einfacher Weis« ausführen, indem man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
a) !,3- oder 3,7-Dialkylxanthine in alkalischen Medium mit α,β-ungesSttigten Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit I bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alky)*ngruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor iit, umsetzt ..ο4·γ__^.\..μμ ,.,.„
c) Alkalieetallsalze der l-Oxoalkyl-3-alkyl-xanthine oder 3-Alkyl-7-oxoalkylxaathine in, vorzugsweise vltrig-orgaaisefter,LSsumg «it ge- radkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkylsulfaten umsetzt oder
d) 7-(o)-Halogenalkyl)-l,3- bzw. I- (Ö-Halogenalkyl)-3 , 7-dUlky lxanthine der allgemeinen Formel (IV) bzw. (V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder ·
409882/1109 BAD 0R|G|NAL "'"
e) Homologe dee Theobrotrias, in denen wenigstens eine Methylgruppe durch eine Alkylgruppe mit mindestens 2, vorzugsweise »it mindestens 3 C-Atomen ersetzt ist, in wäßrig-organischer Lösung mit ß-Dialkylaminoäthyl-methylketonen, in denen die Alkylgruppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt.
Die Arbeitsweise d) führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 1200C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, 'aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einseinen Ausgangsstoffe können in stöchijmetrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht-stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise b) und c) kann man die Alkalimetallealze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. Bei der Umsetzung des unverzweigten Ketone nach der Arbeitsweise a) kann man mit besonderem Vorteil in organischen Aminen wie Pyridin, arbeiten, da sich dann die Aufarbeitung wesentlich vereinfacht. Sonst arbeitet man bei der Arbeitsweise a) mit Vorteil mit starken Alkalien in wäßrig-organischer Lösung, Die Ketonspaltung bei der Arbeitsweise d) wird in üblicher Weise durchgeführt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.
Als spezielle erfindungsgemäße Stoffe seien z.B. genannt das 1-Propyl-3-aethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Butyl-3-»ethyl-7~ (5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Ieobutyl-3-methy1-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Hexyl-3-«ethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-Decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-Spinet hyl-?-butylxant hin , das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-i«ohutylxanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-hexylxanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-decylxanthin, das 1-{5-Oxohexyl)-3~mutyl-7-propyl-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-»ethyl-7-Sthylxanthin, das 1-Xthyl-3-»«thyl-7~ i5-oxohexyl)-xanthin sowie entsprechende Oxoheptyl- und (2-Methyl-3-oxobutyl)-Verbindungen wie 1-(2-Methyl-3-oxobutyl)-3-»ethyl-7" propylxanthin bzw. dessen Homologen, die analogen 7-(2-Hethyl-3-oxo-
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butyl)-verbindungen sovie die analogen Oxobutylverbindungen soveit diese einen anderen Rest mit mindestens 5 C-Atomen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeichnen sich durch eine gefMßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Manche sind in Lipoiden löslich. Gegenüber den Oxoalkyl-dimethyl-xanthinen (Oxoalkyltheophylline und Oxoalkyltheobromine) besitzen sie zusätzliche pharmakologisch interessante Eigenschaften, z.B. eine verbesserte fibrinolytische VJrkung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral und rektal verabreicht werden, z.B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäSen Xanthinderivate sind im Wasser so gut löslich, daß sie auch parenteral verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmackestoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke,Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, HydroxyMthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.
Beispiele
I. 437.2 g 3-Methyl-7-propylxanthin, in einem Gemisch aus 240 g Methanol und 32! g Wasser suspendiert, werden bei erhöhter Temperatur mit 160 g SO Ziger Natronlauge in Lösung gebracht, anschließend bei Siedetemperatur mit 358 g l-Bromhexanon-(5) versetzt und 4 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin abgetrennt und der Alkohol abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird mit Natronlauge auf pH 11 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Au· dem Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus 5,2 1 Diieopropylather l-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin voe Schmelzpunkt 69 - 70°C in etwa 90 Ziger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin erhalten. Die Löslichkeit in Wasser bei 25 C betrfigt etwa 3,2 Z . Die Löslichkeit in Xthanol und Dimethylsulfoxyd betrlgt über 10Zt
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2. In analoger Waise vis in Beispiel 1 erhält man aus 131 g 3-Methyl-T-n-hexylxanThin, ϊύΟ g Wasser, βθ g Methanol, 20 g Hatriuahydroxyd und 89,5 g 1-Bromhexanon-{5) 126 g eines farblosen Öles, das umkristallisiert wird, indem es in 60 ml Methanol gelöst und aus der Methanollösung mit 1500 ml Diisopropyläther ausgefällt wird. Man erhält 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-hexylxanthin vom Schmelzpunkt 50 -52°C in 90 iiger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl~7-n-hexylxanthin). Das Produkt ist in Wasser wenig löslich. Die Löslichkeit in Äthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid liegt über 10 %.
3. Geht nan von 92,1 g 3-M«thyl-7-i«obutylxanthin, 80 g Wasser, 48 g Methanol, 16 g Natriumhydroxyd und 71,5 g I-Bromhexanon-(5) au·, so erhält nan nach der Methode des Beispiels 1 86 g eines Rohprodukt·, das nach Vakuumdestillation (196-200° C/0,2 mm) und Umkris tall isation aus DiisopropylMther 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-isobuty1-xanthin vom Schmelzpunkt 75-76°C in 90 %iger Ausbeute liefert. Die Löslichkeit in Xthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10 Z.
4. Eine Suspension von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexy1)-xanthin in einem Gemisch von 120 g Wasser und 72 g Methanol wird bei etwa 60° C mit 18 g Natriumhydroxyd in Lösung gebracht und mit 55,5 g n-Propylbromid versetzt. Nach 24-stiindigem Kochen am RückfluS wird das Reaktion·- gemisch mit I ml konz. Schwefelsäure versetzt und abgekühlt. Das nicht umgesetzte 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin wird abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4 ml 50 Ziger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol das l-n-Propyl-S-methyl-?-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelppunkt 76-78°C in 85 Ziger Ausbeute erhalten. Die Löslichkeit in Xthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10 Z.
5. In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20,4 g 3-Methyl-7-Mthylxanthin, 24 g Wasser, 24 g Methanol, 8 g 50 Ziger Natronlauge und 17,9 g 1-Bromhexanon-(5) ein Rohprodukt, da* nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 1O2-1O3°C in fast quantitativer Ausbeute liefert. Die Löslichkeit in Wasser bei 250C beträgt etwa 2 Z. Die Löslichkeit in Xthanol und Dimethylsulfoxyd liegt zwischen 1 und 10 Z, die in Propylenglykol zwischen 0,1 und 1 Z.
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6. In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 117 g 3-Methyl-T-n-butyl-xanthin, 1UO g Wasser, 85 g Methanol, 20 g Natriumhydroxyd und 95 g 1-Bromhexanon-(5) 110 g eines gelben Öles, das zuerst einer Vakuumdestillation (219°C/O,5 mm) untervorfen und dann mit 700 ml Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht wird. Das hierbei in 60 iiger Ausbeute erhaltene 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl-xanthin schmilzt bei 79 - 80° C.
7. Ein Gemisch von 79,2 g 3-Methyl~7-(5~oxohexyl)-xanthint
75 g Wasser, 75 g Methanol, 13 g Natriumhydroxyd und 7**»^ g n-flexylbromid wird nach U-tägigem Sieden am Rückfluß in analoger Weiee wie im Beispiel 4 aufgearbeitet, wobei 82,9 g eines Rohproduktes erhalten werden, das nach Vakuumdestillation (230 - 232° C/0,3 mm) 1-n-Hexyl-3-methyl~7-(5~oxohexyl)-xanthin in 90 £iger Ausbeute liefert. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Diisopropyläther schmilzt die Substanz bei 35 - 38° C.
8. Ein Gemisch von 106 g 3-Methyl-7-(5~oxohexyl)-xanthin, 100 g Wasser, 1oo g Methanol, 2k g Natriumhydroxyd und 82 g Isobutylbromid wird nach 85-stündigem Kochen mit 5 ml konz. Schwefelsäure angesäuert, noch weitere 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht und von nicht umgesetztem 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (5δ,8 g) abfiltriert. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 4 werden 57»7 g eines farblosen Rücketandes erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus 1200 ml Diisopropyläther das 1-Isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 96 - 97° C in 95 ^iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin) liefert.
9. 80,3 g 3-Methyl-7-n-decyl-xanthin, IUO g Wasser, 90 g Methanol, 10 g Natriumhydroxyd und kh,6 g 1-Bromhexanon-(5) werden U Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Ansäuern mit 2 al konz. Schwefelsäure vird heiß von nicht umgesetztem 3-Methyl-7~n-decylxanthin abfiltriert und das Filtrat wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 66,1 g eines kristallinen Rohproduktes erhalten werden, dae aus 500 ml Diisopropyläther umkristallisiert wird. Das in 85 £iger Ausbeute erhaltene 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin schmilzt bei 6U-66° C.
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Claims (5)

1. Arzneimittel, insbesondere solche mit gefäßerweiternder Wirkung, . mit einem Gehalt an Xanthinderivaten der Formel I, in der einer der Reste Rj und R3 ein O*oalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R und R. ein - vorzugsweise unverzweigter Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist» der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthält, und die beiden anderen Reste geradkettig'oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, von denen mindestens ein Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält und daß mindestens einer der Reste R., R, und R- mindestens 5 Kohlenstoffatome hat.
Verfahren zur Herstellung von Oxoalkyl-dialkylxanthinen der allgemeinen Formel (1), in der R., R- und R- die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter'Temperatur
a) 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine in alkalischem Medium mit a,ß-ungesättigtem Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine, vorzugsweise in wlßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, umsetzt oder
c) Alkaitmetallealze, der l-Oxoalkyl-3-alky1-xanthia« oder 3-Alkyl-7-oxoalkyl-xenthine In, vorzugsweise wIBrig-organiseher, Lösung mit geradkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkyl· sulfaten umsetzt oder
d) 7-(üi-Halogenalkyl)-l ,3- bzw. l-(ü)-Halogenalkyl)-3,7-dialkylxanthine der allgemeinen Formel (IV bzw. V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Aceteesigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder
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— ο —
e) Homologe des Theobromins, in denen wenigstens eine Methylgruppe durch eine Alkylgruppe mit mindestens
2 C-Atomen ersetzt ist, in wäßrig-organischer Lösung mit ß-Dialkylaminoäthyl-methyl-ketonen, in denen die Alkylgxtppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R und ■ R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
U. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Oxoalkylrest unverzweigt ist und 5 bis 8 Kohlenstoffatome hat.
5. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis U, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 1 Alkylrest mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält.
15-6-1973
Dr.Klr/Pie
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